文摘
尽管使用吸入激素(ICS)是因哮喘而住院治疗的风险降低,ICS的影响在危及生命的哮喘恶化的风险尚不明朗。ICS的影响以及吸入β受体激动剂(IBA)调剂在重症监护室承认对哮喘的风险,危及生命的恶化,代孕是评估。
使用计算机化的国际疾病分类(ICD) 9放电诊断,一群2344成人北加州健康维护组织的成员对哮喘住院期时颁发新加坡莱佛士学院集团与确认。电脑药店数据被用来确定哮喘药物分发在3 - 6 -,每隔12个月前索引住院治疗哮喘。
不到前住院期间,少数受试者没有IBA单位分发(34%),有14%接受低水平(一个单位),20%的中等水平(2 - 3单元),和32%的高水平(≥4单位)治疗。相当大一部分没有收到ICS单位(55%),而13%的人低,16%中,15%的高水平的治疗。在多元逻辑回归分析,高水平IBA使用与风险更大的重症监护室(ICU)入学后哮喘控制哮喘严重程度。之间没有关系,但是,IBA使用和入住ICU低或中等水平。相反,中等和高水平ICS使用与降低ICU住院的风险有关。分析六个月和一年期药物分发数据,观察类似风险模式。
吸入皮质类固醇分配与风险降低重症监护室的成年人承认为哮喘住院,而相反的申请高剂量β受体激动剂使用。这表明,ICS处方患有严重哮喘可以减少危及生命的恶化的风险。
由国家研究服务奖F32 HL0054和K23 HL04201和K04 HL03225,国家心脏,肺和血液研究所,国立卫生研究院。
尽管可用性的有效药物,哮喘死亡率继续增加在美国和其他工业化国家1。尽管吸入激素(ICS)使用似乎减少对哮喘住院治疗2,3对危及生命的哮喘恶化的影响不太明确。在以人群为基础的研究中,调查人员表明之间的关联ICS配药和减少死亡或濒死从哮喘的风险4。然而,其它的研究并没有显示出减少与哮喘有关的呼吸衰竭5重症监护室住院6,7,或者死亡8- - - - - -11ICS用户之一。因为临床医生更频繁地开ICS成年人患有严重哮喘3,4,12,13对哮喘严重程度调整不足,可以解释缺乏观察受益。
根据一些调查人员,过量吸入β受体激动剂(IBA)使用可以解释哮喘死亡率上升8- - - - - -11,14。支持这个论点,观察研究发现一个强大的大IBA使用和死亡率之间的联系8- - - - - -11,14- - - - - -16。非诺特罗,高剂量IBA没有在美国,和沙丁胺醇与更大的哮喘死亡率相关15- - - - - -17。ICS,优惠处方IBA的人患有严重哮喘可以衬底这个协会15- - - - - -19。此外,多余的IBA使用可能产生毒性作用,直接导致死亡8- - - - - -11,14。
回顾性队列研究的成人健康维护组织(HMO)成员为哮喘住院,ICS的影响和IBA配药重症监护室住院的风险,危及生命的哮喘恶化的代理,进行了研究20.,21。使用多变量分析,潜在的混杂效应控制哮喘的严重程度。
方法
概述
使用电脑的利用率数据,所有成年的成员关闭面板HMO哮喘住院超过期时颁发新加坡莱佛士学院集团与被识别。对于每个主题,哮喘药物分发在三个月期间,每隔六个月,十二个月前索引回顾性确定住院治疗。基于这些数据,ICS的影响和吸入β受体激动剂(IBA)上使用的风险重症监护室(ICU)承认和气管插管在住院期间进行了研究。
研究对象
Kaiser Permanente (KP)的成员,美国最大的非营利组织进行了研究。在加州北部、美国、KP primary-to-tertiary保健提供了全谱∼270万成员通过17医院医疗中心和14医疗办公楼。在加州北部,KP的共享区域人口的20 - 35%范围。加入KP的人口学特征类似于整个加州北部人口22。210万年成人KP成员(≥18岁),估计有101110(4.9%)人有哮喘23。
在这个回顾性队列研究中,先前描述的方法用来确认成人哮喘住院23,24。所有成人KP成员(≥18岁)在任何住院加州北部KP医院1996 - 1998年之间的认同主要第九国际疾病分类(ICD-9)放电为哮喘诊断代码(代码493.00 - -493.99)。KP成员因二次ICD-9住院出院诊断哮喘和主要代码ICD-9代码急性哮喘相关的呼吸道疾病(肺炎、流感和肺炎、急性上呼吸道感染、急性支气管炎、细支气管炎,肺崩溃,呼吸衰竭、肺功能不全,气胸,和病毒感染)也包括在内。前一个KP-based研究表明,出院诊断为确定哮喘病例可接受的有效性25。
使用计算机化放电诊断,2694成人哮喘住院期时颁发新加坡莱佛士学院集团与确认。二百和50人(9.3%)没有电脑药房KP药店覆盖被排除在外,因为没有可用的数据。也排除了100例(3.7%)与任何二级ICD-9出院诊断为慢性阻塞性肺疾病(代码490,491.0 - -491.9,492.0 - -492.9)。因此,最后一群由2344名成年人哮喘住院(87%的最初确定)。
预测变量
人口统计数据,包括年龄、性别、种族、KP获得计算机数据库。使用电脑药店数据、药物分发在三个月期间,前六个月,十二个月的时间指数为回顾性确定哮喘住院治疗。这些药物包括IBA、吸入激素(ICS),吸入非甾体类抗炎药物(如。色甘酸硫酸盐),吸入抗胆碱能制剂(如。ipratroprium溴化),methylxanthines、口服皮质类固醇和口服β受体激动剂。对药物由metered-dose吸入器(MDI),每个MDI被定义为一个单位。其他药物,包括解决方案用于家庭喷雾器设备,每个处方配发被定义为一个单元(∼月供应)。
以前的调查人员发现“u形”关系IBA和ICS分配率和因哮喘而住院治疗的风险2。为了解决这个潜在的非线性预测与结果之间的关系,四类IBA单位分发前三个月期间住院定义:没有,低水平(一个单位),中等(2 - 3个单位),和高水平(≥4单位)。以前的以人群为基础的研究显示出显著增加哮喘死亡率人接收> 1.4 MDI罐·月−116。符合这一发现,最高分配类别被定义来反映这个阈值的风险增加(1.3∼MDI单位·月−1)。平行药物调剂类别,每隔六到十二个月前住院也定义。
同样,四类ICS单位分发前三个月期间住院定义:没有,低水平(一个单位),中等(2 - 3个单位),和高水平(≥4单位)。最低类别对应大约最小临床有效ICS剂量(0.5∼罐·月−1)3,26。此外,这个剂量已经与住院治疗的风险降低有关2。高分配范畴,∼≥1000天μg·−1以上,对应于高剂量ICS治疗临床建议26。此外,这种切割点类似于ICS水平与降低死亡的风险或萨斯喀彻温省的近乎毁灭性的哮喘,哮喘流行病学项目4。自不同的相对有效性ICS准备没有被明确定义的,这项研究没有调整相对ICS准备效力27。与IBA配药,并行类药物调剂前,每隔六到十二个月期间住院也定义。
三类口服皮质类固醇调剂前三个月期间住院划定:没有,1处方,≥2处方。反映长期口服皮质类固醇需求、病人3或更多口服皮质类固醇处方在过去的12个月里被定义为“类固醇依赖”。使用一个类似的定义,先前的研究已经发现了一个关联类固醇依赖性更大的哮喘严重程度和与哮喘有关的卫生保健的利用率12,13,28,29日。
探索性分析并没有发现“u型”或其他哮喘药物的使用和结果之间的非线性关系。因此,这些哮喘药物(口服β受体激动剂、吸入非甾体类抗炎药物吸入抗胆碱能药物,和methylxanthines)被视为两个指标变量在区间(任何分发与没有一个)。因为没有明显的β受体激动剂解决方案的单位数量之间的关系和结果,喷雾药物也被视为两个预测变量(任何喷雾的药物与没有一个)。
哮喘严重程度
哮喘严重程度可以混淆药物使用和健康结果之间的关系4,16,17。简单的说,严重哮喘患者更有可能接受积极的药理治疗ICS和IBA。研究这些药物的影响对哮喘、入住ICU的风险必须考虑固有的疾病严重程度。
在目前的研究中,哮喘严重程度为研究设计和分析控制。所有受试者在当前研究哮喘住院,表明哮喘水平相当的严重。哮喘药物的使用也控制了,包括吸入药物和口服糖皮质激素。先前的调查人员已经成功地执行类似的严重程度调整使用哮喘住院治疗和药物的使用2- - - - - -4,8- - - - - -11,15- - - - - -17。
结果变量
主要的研究结果是成年人入住ICU住院哮喘。使用电脑住院数据,所有受试者承认一个重症监护病房(ICU)在指数确定哮喘住院治疗。总长度和ICU停留也确定。作为辅助措施,结果ICD-9程序代码被确定为气管插管和机械通气从电脑出院数据(ICD-9程序代码分别为960.4和-967.99,967.00)。
统计分析
主要分析探讨了IBA和ICS调剂前三个月的时间间隔期间住院和入住ICU的后续风险,为哮喘气管插管。作者选择了三个月的类别先天的住院之前最好反映哮喘状态。捕捉长期药物使用、IBA和ICS配药的影响之前,每隔六到十二个月的住院治疗进行分析。
数据分析与SAS 6.12 (SAS研究所卡里,数控,美国)。双变量分析为分类变量,使用卡方测试连续正态分布变量的界,Wilcoxon rank-sum测试连续非正态分布的变量。多元逻辑回归分析来研究协会ICS和IBA配药和入住ICU住院中受试者的风险,在控制了人口统计学特征和其他哮喘药物的使用。同样,多元逻辑回归分析被用来检查之间的关系ICS和IBA配药和气管插管。如上所述,作者以哮喘严重程度为控制包括口服皮质类固醇和其他哮喘药物的多变量模型。因为所有哮喘患者住院,他们都是严重哮喘。此外,分析控制了年龄,性别和种族在所有模型。逻辑回归模型拟合优度检验使用Hosmer-Lemeshow测试30.。在所有情况下,模型是足够的(p > 0.50)。
正如前面所讨论的那样,IBA使用相关哮喘死亡率的风险更高8- - - - - -11,14- - - - - -16。因果机制可能反映了β受体激动剂毒性或严重哮喘控制不佳。相关的假说,IBA使用将入住ICU的哮喘进一步测试分层对象基于他们是否收到任何ICS治疗在前三个月(即。ICS“用户”和“使用者”)。如果迁徙水鸟带来毒性,那么我们应该观察更大的IBA使用之间的相关性和入住ICU ICS用户和使用者。或者,如果这只观察协会在ICS使用者,然后更大的IBA使用可能表明严重的哮喘控制不佳而不是发挥毒性作用。在这些分层分析,多个逻辑回归是用来控制其他哮喘严重程度和人口特征的标志。评估我们的关系在每个层、逻辑回归分析是重复使用增量(嵌套)编码IBA使用31日。在这种方式中,每个级别的IBA调剂可以相比之前类别(如。高水平与中等水平)。
结果
人口特征和死亡率
在研究时颁发新加坡莱佛士学院集团与期间,2344名成人KP是哮喘住院。这些成人住院,309人(13.2%,95%置信区间11.8 - -14.6% (CI))承认一个重症监护病房(ICU)。如表1所示⇓,没有统计年龄或性别差异科目承认ICU与一般医疗病房住院。相比之下,承认ICU的受试者更有可能非白人。成年人承认的ICU哮喘也有不那么有利健康,以更大的住院时间和住院死亡率(表1所示⇓)。
吸入β受体激动剂和重症监护室承认对哮喘的风险
IBA分发有关入住ICU对哮喘的风险增加在所有科目住院期时颁发新加坡莱佛士学院集团与哮喘。将近三分之二的受试者接受IBA单位在三个月前为哮喘住院治疗。如表2所示,336例接受低水平(14%),462例接受中等水平(20%),752例接受高水平(32%)IBA疗法。相比没有IBA配药,高水平IBA疗法与入住ICU的风险增加有关控制系统性皮质类固醇使用后,其他哮喘药物,和人口特征(优势比1.4(或))。95%可信区间,不排除“没有协会”(1.0 - -2.0)。
同样,IBA分配与风险增加有关成年人气管插管,机械通气对哮喘住院。配制的IBA单位相比,中等IBA使用插管的风险更大在控制了其他哮喘药物的使用和人口特征(或1.6,95% CI 1.0 - -2.7)(表2⇓)。高水平IBA调剂更强烈与插管相关哮喘恶化(或1.9,95%可信区间1.2 - -3.1)。
氟替卡松加沙美特罗MDI调剂是罕见的在研究对象中,有5.3%的接受一个或多个单位前三个月期间住院治疗。在多变量分析中,治疗这些长效迁徙水鸟单独或连同短效迁徙水鸟没有观察到的结果有较大的影响。此外,家庭喷雾器设备调剂β受体激动剂解决方案并不是统计与入住ICU的风险(或1.1,95% CI 0.8 - -1.5)或气管插管(-1.6或1.0,95% CI 0.7)在控制了协变量。
在6 - 12个月间隔前住院治疗,大多数受试者收到IBA单位(分别为73%和80%)。IBA调剂在6 - 12个月的时间间隔与ICU住院和气管插管术的风险增加(图1所示⇓)。6个月IBA配药,入住ICU的风险和插管是类似的三个月时间间隔。12个月的间隔期间,IBA配药和不良结果之间的关系是强。
吸入βagonsists和重症监护室(ICU)入学的风险,为哮喘气管插管。图描绘了入住ICU的风险(•)和气管插管(○)与吸入β受体激动剂(IBA)分配在三个月期间,每隔6个月,12个月前住院治疗。对于每个分配区间,风险低(L)、中(M)和高水平(H) IBA配药。优势比和95%可信区间(CI)来自多元逻辑回归分析,调整了吸入型皮质类固醇激素,口服皮质类固醇,methylxanthines,口服β受体激动剂、溴化ipratropium,吸入非甾体类抗炎药物,鼻药物,喷雾β受体激动剂,年龄、性别和种族。
吸入糖皮质激素和重症监护病房住院的风险
ICS调剂与入住ICU的风险降低有关成人KP成员之间对哮喘住院。不到一半的受试者ICS单位前三个月期间住院治疗,305例接受低水平(13%),383例接受中等(16%)和358例接受高水平(15%)ICS治疗(表2所示⇑)。成人哮喘住院接受ICS的风险降低ICU承认,在控制了其他哮喘药物使用协变量和人口。虽然置信区间不排除“没有协会”在中低水平类别,高水平组显著减少ICU住院风险(或0.7,95%可信区间0.4 - -0.96)。插管的风险也降低了,但95%可信区间不排除“没有关系”。此外,ICS调剂在6 - 12个月间隔前住院与类似的风险减少ICU住院和插管(图。2⇓)。
吸入糖皮质激素和重症监护室(ICU)入学的风险,为哮喘气管插管。图中描述了冰冷的入院的风险(•)和气管插管(○)与吸入激素(ICS)分配在三个月期间,每隔6个月,12个月前住院治疗。对于每个分配区间,风险低(L)、中(M)和高水平(H) ICS配药。优势比和95%可信区间(CI)来自多元逻辑回归分析,调整了吸入β受体激动剂,口服皮质类固醇,methylxanthines,口服β受体激动剂、溴化ipratropium,吸入非甾体类抗炎药物,鼻药物,喷雾β受体激动剂,年龄、性别和种族。
ICS相比,口服皮质类固醇依赖患者入住ICU的风险更高(或1.4,95% CI 1.0 - -2.0)(表2⇑)。然而,患者只有一个口服皮质类固醇处方在前三个月表现降低ICU住院的风险(或0.6,95%可信区间0.4 - -0.9)。没有高水平之间统计关系口服皮质类固醇调剂过去不到和ICU住院或插管。
β受体激动剂的风险分层分析:用户和使用者之间的吸入型皮质类固醇激素
检查是否IBA配药和入住ICU的风险之间的关系(或插管)反映有毒或不受控制的哮喘药物影响,分析分层ICS使用在不到三前住院治疗。ICS用户中,没有明显的二元关联IBA使用和ICU住院或插管(p > 0.2)。调整后全身糖皮质激素,其他哮喘药物,和人口特征,仍然没有统计协会之间IBA配药和不良结果(表3⇓)。
ICS使用者之一,然而,一个强大的协会之间的观察IBA配药和不良结果。在双变量分析,高水平IBA用户几乎是两倍接受ICU相比,使用者(20%的承认与12%,p < 0.001)。使用者相比,高水平IBA用户有一个近似两倍大的风险哮喘(12%的插管与5%,p < 0.0001)。在控制了其他哮喘药物的使用和人口,高水平IBA使用入住ICU的风险更大(或1.6,95% CI 1.02 - -2.4)(表3⇑)。同样,中等和高水平IBA使用都与气管插管术的风险更大(或2.2,95%可信区间1.1 - -4.1或2.6,95%可信区间1.4 - -4.7,分别)。当分层分析使用6个月和12个月药物调剂间隔,观察相同模式的风险(未公开的数据)。
地层的ICS使用者,非我们观察趋势之间IBA使用和协变量调整后入住ICU的风险。相比,低水平IBA配药,中等IBA使用入住ICU的风险更大(或2.2,95% CI 1.1 - -4.4)和插管(或4.7,95%可信区间1.5 - -14.5)。相对于中等IBA配药,高水平IBA使用与进一步增量风险无关ICU招生(或1.1,95% CI 0.7 - -1.9)或插管(或1.2,95%可信区间0.6 - -2.3)。在ICS用户层,没有明确我们的趋势。
年轻的病人住院哮喘
虽然concommittant患者出院诊断慢性阻塞性肺疾病(COPD)被排除在外,一些哮喘误分类的可能性依然存在。出于这个原因,之间的联系三个月IBA和ICS配药和入住ICU < 50岁(n = 901),一群不太可能有慢性阻塞性肺病,重新分析。和之前一样,入住ICU的风险(或1.5,95% CI 0.9 - -2.6)和气管插管(或3.5,95%可信区间1.6 - -8.1)在高水平升高IBA用户在控制了药物协变量和人口。同样,高水平ICS使用降低ICU住院的风险(或0.6,95% CI 0.3 - -1.3)和插管(或0.5,95%可信区间0.1 - -1.8)。在这些分析中,风险估计(ORs)获得类似于最初的逻辑回归模型(表2⇑)。然而,小的分析导致了广泛的置信区间。
讨论
重症监护室(ICU)承认表明严重哮喘恶化和预示着大量不良健康结果的风险,如再入院治疗和死亡(20、21 32岁,33)。在以人群为基础的研究中,近10%的ICU的患者哮喘死在接下来的两年20.。同样,很大一部分(15%)的121名患者出院后从ICU机械通气六年内死于哮喘21。此外,社会人口特征的成年人承认哮喘的ICU类似死于哮喘,表明两组表示相同的高危人群20.。
在成人组织成员之间哮喘住院,ICS和IBA配药严重哮喘恶化的风险显著相关要求入住ICU或气管插管。具体来说,中级到高级水平的配药ICS治疗与降低ICU住院的风险有关。并行模式中观察到的风险减少了气管插管的ICS的用户。相比之下,高水平IBA分配与风险增加有关入住ICU和气管插管的哮喘。重要的是,分层分析表明,这种过剩风险只观察患者不接受ICS治疗。总的来说,这些结果支持ICS治疗的有效性降低的风险严重,危及生命的哮喘恶化。
当前的研究强烈表明,ICS治疗是有效预防严重的哮喘恶化,导致入住ICU。以前的观察性研究显示之间的关联ICS使用和减少住院的风险2和再入院治疗哮喘3。ICS使用是否可以减少危及生命的哮喘恶化的风险已经不那么确定。萨斯喀彻温省哮喘流行病学项目调查人员发现ICS使用之间的关系和致命或几近死亡的风险降低哮喘,定义为hypercapnoea或nonelective插管4。从新西兰一系列病例对照研究,然而,没有发现降低死亡率ICS的用户8- - - - - -11。同样,流行病学研究也不能确定这种药物的有益影响ICU住院率6,7或呼吸衰竭5。在这些研究中,混杂的哮喘严重程度可以解释ICS的明显缺乏有效性。控制哮喘严重程度,本研究支持的有效性ICS在预防严重,危及生命的恶化。
流行病学研究已经证明了一个强大的协会使用高剂量IBA和死亡率之间,即使调整为其他哮喘严重程度的标志8- - - - - -11,15- - - - - -17。尽管这种关系特别指出非诺特罗、过度使用沙丁胺醇也一直与死亡率增加有关8- - - - - -11,15- - - - - -17。然而,这种关系的因果机制并不明确15,16,19,34。IBA过度使用可能产生毒性作用,导致死亡8- - - - - -11,14或者它可能是一个严重的标志,不受控制的哮喘15,16,19。在目前的研究中,IBA疗法与入住ICU的风险增加和气管插管只接受无最近ICS治疗。ICS-treated病人,moderate-to-high IBA配药似乎没有带来过多的风险。因此,高水平的关系IBA使用和不良结果可能反映严重,不受控制的哮喘,而不是直接与毒品有关的毒性。另外,IBA药物可能产生有害的影响,比如增加支气管高反应性14,减轻由ICS使用。无论哪种方式,患者使用moderate-to-high级别IBA和ICS需要积极治疗。
本研究有几个潜在的局限性。混杂的哮喘严重程度可能影响观察药物的使用和入住ICU之间的联系。例如,卫生保健提供者更有可能开出ICS治疗,尤其是高剂量ICS治疗,成人患有严重哮喘2,3,12。同样,成年人患有严重哮喘更容易接受高剂量IBA疗法比那些轻微的疾病15- - - - - -17。为了解决混杂,这项研究是调整全身皮质类固醇和其他哮喘药物的使用。此外,所有受试者住院,表明哮喘水平相当的严重性。最后,混淆了哮喘严重程度会减弱,不高估,ICS使用之间的相关性和ICU入学。支持这个论点,与集成电路相关联的风险减少使用更大的调整后哮喘严重程度(即。远离零值)。
电脑的使用药店数据可以提供精确确定的哮喘药物的使用。在研究间隔前住院治疗,哮喘药物的数量单位可能不等同于药物分配消费。失去分发药物可能导致过高的消费;回家之前收到的药物可能会导致低估存储的实际使用。这种错误可能导致测量精度下降,但不太可能引入系统性偏差。
虽然入选标准要求出院诊断哮喘,慢性阻塞性肺病的误分类作为哮喘可能会影响研究结果。先前的调查利用ICD-9出院诊断为哮喘定义人住院2,15,20.,23- - - - - -25。在西北Kaiser Permanente,奥斯本et al。25证明,出院诊断哮喘可接受的有效性,而哮喘诊断基于图审查。限制主要分析人< 50岁,一群不太可能与吸烟有关的慢性阻塞性肺病,没有明显影响的研究结论。
一个核心问题是成人KP成员哮喘相似的一般美国人患有哮喘。因为KP成员建立了卫生保健访问,研究结果可能不是广义人口不能获得卫生保健。此外,排除那些科目没有KP处方覆盖可能进一步降低了普遍性,虽然在一定程度上。即使这些限制,加州北部KP成员的人口和社会经济特征相似的区域人口22。也没有证据表明系统包含或排除KP系统健康的人35。同时,哮喘的患病率在加州北部KP成员类似于一般的美国人(4%与分别为5%)1。总的来说,KP成员患有哮喘可能是类似于普通人群的成年人患有哮喘。
在美国之外,IBA和ICS处方的模式可能有所不同。在考虑这些结果,卫生保健提供者可能希望比较通常的治疗中使用这些研究对象。KP成员之间的研究,最常用的IBA计量剂量沙丁胺醇吸入器,在17 g提供包含200计量吸入100μg罐。其他常见的IBA制备异丙喘宁(200吸入150毫克),用更少的病人接受氟替卡松加沙美特罗(120地吸入25μg)。最常用的ICS去炎松醋酸酯(240驱动100从spacer-mouthpieceμg交付),flunisolide(100 250地吸入μg)和倍氯米松(200地吸入42μg)。
在成人哮喘吸入皮质类固醇疗法似乎减少重症监护室住院的风险。吸入皮质类固醇治疗,似乎减弱哮喘恶化的严重程度,减少危及生命的事件的可能性。自研究样本接近普通人群,努力旨在吸入皮质类固醇处方患有严重哮喘可能降低哮喘的发病率和死亡率在美国和全世界。
- 收到了2000年4月14日。
- 接受2000年9月5日。
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