摘要
哮喘可以有效地治疗使用支气管扩张剂的治疗给予吸入。本研究的目的是描述氢溴酸非诺特罗(F)和溴化异丙托品(I)联合剂量(F/I)的剂量-反应关系通过目的:建立与F/I(100/40µg)标准销售剂量一样有效和安全的Respimat®软性喷雾吸入剂通过常规计量吸入器(MDI)。
在双盲(内装置)的交叉研究与平衡不完全区组设计,62例稳定支气管哮喘(平均用力呼气量一秒(FEV1.(63%预测)随机在5个研究中心接受8种可能的治疗中的5种:安慰剂、F/I 12.5/5、25/10、50/20、100/40或200/80µg通过Respimat®;F/I 50/20或100/40µg送货通过MDI。
肺功能结果基于每个方案数据集,包括47名患者。所有F/I剂量均使FEV增加更大1.比安慰剂。FEV的平均增加呈对数线性剂量响应1.可达6小时(AUC0 - 6 h)和峰值FEV1.Respimat®给药的剂量范围。统计上,Respimat®与MDI相比,未证明任何F/I剂量的治疗等效性。但是12.5/5和25/10 微克F/I给药通过Respimat®最接近(略优于)100/40µg的F/I剂量通过MDI。34例患者的药代动力学数据表明,与MDI相比,吸入Respimat®后,两种药物的全身可用性提高了两倍。总的来说,在生命体征、心电图、实验室参数和不良事件方面,积极治疗的耐受性和安全性良好。
综上所述,氢溴酸非诺特罗与溴化异丙托品联合用药通过Respimat®,与高剂量给予同样有效和安全通过计量吸入器。
国家和国际哮喘管理指南建议吸入短效β2.激动剂,由患者需要时,作为初始支气管扩张治疗急性重症哮喘1.–6..此外,在哮喘控制不充分的情况下,可用抗胆碱能药物补充7..
拟交感神经药物,氢溴酸非诺特罗(F),对β有高的药效和选择性2.-肾上腺素受体,通过舒张支气管平滑肌诱发支气管扩张。异丙托溴铵(I)有不同的作用机制,作为抗胆碱能药物作用于呼吸道的毒蕈碱受体,以缓解支气管收缩。这两种化合物在药效学上也不同,F具有快速起效,引起迅速、短效支气管扩张。相比之下,我的发病较慢,但持续时间较长。F和I之间的这种互补机制导致它们多年来被用于固定剂量组合[8-11]。
目前有一系列吸入器装置可提供抗哮喘治疗12.定量吸入器(MDI)是最常见的,因为它们的安全性,有效性和易用性。然而,这些装置使用哪个正在由于环境问题撤回氯氟烃(CFC)推进剂13.目前正在开发氟氯化碳驱动的计量吸入器的替代品,其中一些已经可用。其中包括含有氢氟烷烃推进剂和干粉吸入器的计量吸入器14,15,基于肺沉积特性,可靠性,一致性和易用性具有优点和缺点每个设备。此外,Respimat®(勃林格殷格翰KG,Ingelheim公司,德国),已经开发了:可重复使用的,机械驱动,推进剂免费的,多剂量,软气雾吸入器(SMI)。Respimat®releases the drug solution as a soft mist over a period of 1.2 s, at a particle velocity (∼10 m·s−1.)比传统的MDIs慢5倍16.此外,药物剂量在细颗粒(直径<5.8µm的颗粒)中所占比例较高。闪烁成像研究表明,与传统的计量吸入器相比,Respimat®更小的粒径和更低的剂量速度可以改善肺沉积17–23. 此外,在哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者中,在双向交叉试验研究中观察到临床相关的支气管扩张,原型SMI提供F或I24,25.
本研究旨在评估在稳定哮喘患者中,与传统MDI相比,Respimat®在提供F和I联合剂量(F/I)方面的有效性和安全性。
材料和方法
病人
病人eligible for the study were those aged 18–65 yrs, with stable perennial bronchial asthma as defined by the American Thoracic Society26.在最初的筛选访问,每位患者签署知情同意书,并进行了全面体检,以满足入选和排除标准。包括患者稳定期哮喘患者没有住院的恶化,并在用药前试验≥6周没有发生重大变化。所有列入患者在一秒钟初始用力呼气量(FEV11.)的40-80%的预测正常值27,28.此外,所有患者均表现为可逆性气道阻塞,表现为FEV增加1.属于≥60%以内15% 吸入两口50/20后的分钟数 微克F/I通过无间隔器的MDI,其他支气管扩张性药物停药后。此外,基线FEV1.对于每个患者,在每个测试日,必须在第一个测试日获得的20%到0.3 L之内。合格的受试者是非吸烟者或戒烟者,戒烟≥1年,戒烟史不超过10包年。如果受试者在试验前6周内有呼吸道感染、哮喘严重加重或对试验前受者的研究药物不耐受,则被排除。如果患者正在怀孕或哺乳期,或在研究前6周内接受口服皮质类固醇,或接受β受体阻滞剂,也不符合条件。其他肺部药物适当的停药时间(抗组胺药物48小时,吸入短效β2.-sympathomimetics 8 h, inhaled long-acting beta2.-拟交感神经药物48 h,吸入抗胆碱能药物12 h,缓释黄嘌呤72 h)。直到给药前肺功能评估前1小时,允许使用吸入色素钠/nedocromil和稳定使用吸入糖皮质激素。
62名符合条件的患者被随机分组。来自一个检测中心的8名患者的数据由于严重违反方案而被排除在有效性和安全性分析之外。其余54例患者纳入安全性分析。50例患者被纳入意向治疗疗效数据集,因为1例患者在试验第一天后退出,3例患者因数据不足被排除。在对另一名患者进行早期停药,并排除另外两名数据不完整的患者后,最终对47名无严重违反治疗方案的患者进行方案分析(表1)⇓).
该试验是按照赫尔辛基宣言的原则进行,并通过德国莱茵兰 - 普法尔茨州的医生联邦商会的伦理委员会(Landesärztekammer·冯·莱茵兰 - 普法尔茨)的批准。
研究设计
在5个研究中心进行的一项随机、5期交叉(平衡不完全阻断)设计中,包括患者接受这8种可能治疗中的5种:安慰剂;F/I剂量分别为12.5/ 5,25 / 10,50 /20,100/40或200/80µg通过Respimat®;或50/20或100/40µg的F/I剂量,使用常规MDI。在每个测试日,患者吸入一呼Respimat®或两呼交付通过MDI:两泡50/20 g或一泡50/20 g F/I +一泡安慰剂MDI(所有设备均来自Boehringer-Ingelheim KG)。治疗在设备之间采用开放标签,在每个设备内部采用双盲。肺功能(FEV)1.和强迫肺活量(FVC)),不良事件和生命体征的评估直到吸入后6小时,如下所述。试验天间隔≥2天,同时在每个试验天±0.5 h吸入药物,时间为07:00 h ~ 10:00 h。
方法
肺功能(FEV1.分别于基线、给药后5、15、30、60、90 min和2、3、4、5、6 h测定肺活量(FVC)。主要终点是平均FEV1.在升。这被确定为FEV曲线下的面积1.从测试日基线到6小时除以6小时(AUC0 - 6 h).用于评估患者支气管扩张性反应的次要终点是FEV的峰值变化1.、起效时间和治疗反应持续时间,以及达到治疗反应峰值的时间。治疗反应定义为FEV1.在整个6小时观察期间的任何时候,测量值均超过剂量前值15%。发病时间被定义为第一次治疗反应时间和第一次治疗反应之前的观察时间的线性插值(即使它是剂量前值)。
F和I的全身药代动力学也作为次要终点进行了评估,并通过测量来自两个研究中心的34例患者在给药后的血浆水平和尿排泄来确定。在给药前和吸入后3、10、59和119分钟的血样中测定F或I的血浆浓度。在给药前和吸入试验药物后0-0.5和0.5-6小时的时间间隔内收集尿液样本,评估两种药物的尿排泄情况。F和I的浓度分别用放射免疫法和放射受体法测定。收集0-6小时的尿液排泄数据。定量限为20 pg·mL−1.血浆和尿液中F含量分别为50和200 pg·mL−1.I分别在血浆和尿液中。放射受体测定法的灵敏度不足以测量血浆中I的浓度,其标准剂量为40µg。因此,I的药代动力学评价仅限于0-6小时的尿液数据。
入院时和最后一个测试日进行体检和实验室安全筛查。在所有试验日的试验前,监测并记录心率和血压(BP)。在筛查和最后一个测试日进行12导联心电图(ECG)记录(≥5. h(吸入后)。研究人员记录了所有不良事件,特别注意咳嗽、喘息和反常的支气管收缩。反常的支气管收缩被定义为≥钒铁下降15%1.在5、15和30岁或之前低于基线 吸入试验药物后的分钟。生命体征的临床显著变化定义如下:1)收缩压下降:低于100 毫米汞柱,下降超过20 低于基线的毫米汞柱;2) 收缩压升高:150以上 毫米汞柱,增加25毫米汞柱 高于基线的毫米汞柱;3) 舒张压下降:低于60 毫米汞柱,减少10毫米汞柱以上 低于基线的毫米汞柱;4) 舒张压升高:大于90 毫米汞柱,增加超过10毫米汞柱 高于基线的毫米汞柱;5) 心脏频率降低:低于50次·分钟−1.每分钟下降10次以上−1.低于基线;6)心频增加:大于100次·分钟−1.每分钟增加20次以上−1.高于基线。
统计分析
主要的假设是基于AUC来证明所研究的剂量范围内的剂量-反应关系0 - 6 h.auc的预期差异0 - 6 h在最低和最高剂量之间通过Respimat®was 0.15 L. Allowing for a balanced incomplete 5-period design with 8 treatments, a sample size of 40 patients was required to detect this treatment difference at a two-sided 5% level of significance with 90% power. The primary efficacy analysis was performed on the per-protocol data set including patients with at least predose and one post-dose FEV1.≥2个试验天,不包括严重违反方案的患者。意向治疗数据集,包括所有在≥2个试验天有满意的剂量前和剂量后数据的患者,用于确认对每个方案数据集的初步分析结果。采用适合交叉研究的方差分析(ANOVA)获得最小二乘法。方差分析的因素包括中心、中心内患者、周期和治疗。采用方差分析比较了Respimat®的最高和最低剂量。MDI和Respimat®之间的治疗等效性是通过计算每个剂量的Respimat®和MDI之间的调整平均差值的90%置信区间来解决的,同时测试两对治疗之间的差异是否可能高达0.15 L。超过一剂的Respimat®被认为在治疗上与MDI相当,并且只有40例患者,估计的平均值是不精确的。因此,我们直观地拟合了对数剂量-响应曲线,并用于在Respimat®对数剂量-响应曲线上选择最接近MDI标准剂量的点。对每个方案数据集进行二次分析,比较每个Respimat®剂量和安慰剂。所有的分析也重复了次要终点的FEV峰值1.增加。FEV的最小二乘法1.和每个时间点的植被覆盖度,采用上述模型在每个时间点进行单独的方差分析得到。每一种处理的最小二乘平均值与时间的关系被绘制出来。根据治疗情况将不良事件的患者人数制成表格。按肺活量测定法的描述,在每个时间点用方差分析对给药前血压和脉搏率的调整平均变化进行分析。使用统计分析系统(SAS)进行统计分析(版本6.08,SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)。
结果
功效
所有F/I处理均显著增加FEV1.比安慰剂(p = 0.0001)。校正后的平均时间-响应曲线显示了研究剂量范围内所有药物治疗的支气管扩张剂疗效(图1)⇓).调整AUC0 - 6 hF/I剂量分别为12.5/ 5,25 / 10,50 / 20,100 /40和200/80µg通过Respimat®分别为0.60、0.73、0.79、0.90和1.03 L,而安慰剂给药后为0.14 L。调整后的AUC0 - 6 h显示了Respimat®给药剂量范围内的对数线性剂量-响应关系(图2)⇓).MDI给药的两个剂量的F/I未检测到类似的关系;AUC0 - 6 h低剂量组略高,为0.67 L,而高剂量组为0.64 L。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/2/225/F1.medium.gif)
1秒内平均用力呼气量的变化(ΔFEV1.由Respimat®(RMT)或计量吸入器(MDU)给予非诺特罗和异丙托品后的剂量前(每个方案数据集)。⧫:RMT安慰剂;•:RMT 25/10µg;▪RMT 100/40µg;▴:MDI 50/20µg;◊:12.5/5µg;〇:RMT 50/20µg;□:200/80µg;▵:MDI 100/40µg。
![图2. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/2/225/F2.medium.gif)
一秒内用力呼气量(AUC)平均变化的剂量-反应曲线0 - 6 h从pre-dose)。□:Respimat®;计量吸入器(MDI)
AUC的比较0 - 6 hF/I的最低和最高剂量之间(12.5/5和200/80 µg)表明高剂量组的支气管扩张明显更大(p=0.0001:治疗差异0.42) 五十、 95%置信区间0.25–0.59 五十) 。AUC设备之间的比较0 - 6 h未能证明Respimat®提供的任何F/I剂量与常规MDI剂量(100/40)之间的治疗等效性 微克)。然而,AUC0 - 6 hvalues for F/I doses of 12.5/5 and 25/10 µg delivered by Respimat® were closest and slightly superior to that of the 100/40 µg dose通过MDI, respectively (fig. 3⇓).
![图3.-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/2/225/F3.medium.gif)
用于在一个第二平均用力呼气容积治疗等效比较(AUC0 - 6 h):非诺特罗/异丙托溴铵之间等效试验的90%置信区间和p值(F/I)通过100/40µg F/I通过计量剂量吸入器。〇:调整后的平均差异。
本研究对次要终点的数据评估得出了类似的结果,在Respimat®给药的F/I剂量范围内,调整后的峰值FEV平均变化均存在对数线性剂量-反应关系1.从所有八种治疗前开始同样,两种F/I剂量之间没有明显的剂量关系通过MDI。
每次积极治疗出现治疗反应的中位时间范围为2.3-4.6 此外,反应的中位持续时间超过了6分钟 h除12.5/5外,所有处理的观察期 Respimat®和100/40提供的µg剂量 微克剂量通过MDI。达到峰值FEV所需的中位数时间1.was 75–120 min for all active treatments.
基于每个方案数据的主要终点的疗效结果在有意治疗患者的相应分析中得到了证实(n=50,包括47个方案患者和3个数据缺失或违反方案的患者)。
药物动力学
表2、3和4总结了F的血药浓度和尿排出量⇓⇓⇓.与MDI给药的相同剂量相比,Respimat®给药产生更高的血浆值。同等剂量下,Respimat®100µg和50µg的F排泄量也有所增加,有增加剂量的趋势。由于我的血药浓度不能通过放射受体试验检测到,所以只显示了尿排泄数据(表5和表6)⇓⇓).单剂量20或40 Iµg。Respimat®的药物排泄量明显高于MDI。总的来说,药代动力学研究表明,全身暴露于氟和碘与吸入的药物剂量成正比。此外,吸入后两种药物的全身可用性增加了两倍通过Respimat®与MDI相比。
安全
总的来说,这些治疗是安全且耐受性良好的。本研究共报告了33例不良事件(表7)⇓).F/I最低剂量为12.5/5µg时,未见不良事件发生。发生不良事件的患者数量与安慰剂组相似(5/30患者暴露),且F/I剂量最高通过Respimat®(5/30)。其他治疗组的不良事件发生率较低,且没有明显的剂量关系。在任何一天的治疗中,没有发现两名以上的患者出现不良事件。安慰剂组29例患者中有2例出现反常支气管收缩。然而,这些发现是无症状的,没有记录为不良事件。
有一个严重的事件:由于呼吸道感染导致的哮喘加重,需要住院过夜,并被判定与试验药物无关。病人康复了,能够按计划完成试验。两项不良事件导致了戒断。1例患者在试验第2天后1-2周因感冒、发烧和支气管炎症状退出研究。另一名患者由于神经植物性肌张力障碍在采血过程中出现晕厥,在药物吸入后的第一个试验天退出了研究(200/80µg F/I由Respimat®)。
体检,心电图记录和实验室筛检之间的比较,入院前的研究和完成之后执行的,没有表现出差异。The number of patients with clinically significant changes in vital signs was low and balanced across the eight treatments (table 8⇓).
讨论
在本研究中,所有F/I治疗均产生了临床相关的支气管扩张性疗效改善,包括联合F/I剂量12.5/5µg通过Respimat®。此外,在主要终点(AUC)由Respimat®给予的F/I剂量范围内,获得了对数线性剂量-响应关系0 - 6 h.MDI给F/I剂量无剂量-反应关系。
AUC的比较0 - 6 h值未能证明MDI和Respimat®给予的任何F/I剂量之间的治疗等效性,因为其变异性大大高于预期。这可能与观察到的广泛的反应有关,这与该组患者相对较高的气道可逆性水平有关。虽然无法从统计学上证明治疗等效性,但F/I剂量12.5/5和25/10 μ g给药的反应通过对于100/40µg的F/I剂量,Respimat®最接近或略优于该剂量通过MDI。
与AUC的结果一致0 - 6 h增加时,FEV呈峰值增加的剂量-响应曲线1.,也显示了Respimat®给药F/I剂量范围的对数线性,MDI剂量之间没有明确的剂量-反应关系。
所有F/I治疗均显示迅速起效(中值范围为2.3-4.6分钟),延长支气管扩张持续时间(超过6小时),达到疗效峰值的中值时间为75-120分钟。本研究的药效学与其他F/I制剂的药效学研究结果一致通过MDI。例如,Rammeloo等.29反应在10分钟内开始,1小时后达到峰值,反应持续时间超过6小时。
药代动力学分析显示给药后F和I在全身有效通过根据调整后的血浆平均AUC值和0-6小时尿液累积排泄值,Respimat®至少是MDI给药后的两倍。然而,正如其他人所强调的,药代动力学结果不能直接转化为药效学反应30..肺测量数据中观察到的高受试者间变异性支持了相关性的缺乏。
F / I的所有治疗的耐受性良好是否通过Respimat®或通过常规MDI给药。有没有在心脏频率或收缩压和舒张压临床相关的变化,任何的八个研究治疗指征。此外,有心电图或体检无恶化与基线相比,在任何病人。总体而言,不良事件的整个研究过程中发病率普遍较低。有一个稍高紧张和最高Respimat®剂量组中的震颤的典型的全身β-肾上腺素能反应的发生率,这反映了更高的全身药物暴露。
Maesen也报道了与传统MDI相比,Respimat®的设备性能更优越等.31.在一个剂量范围的研究中,F的剂量通过对61例哮喘患者进行了Respimat®或MDI的比较。F剂量12.5和25µg的Respimat®治疗等同于100µg的剂量通过MDI。
总之,本研究的结果表明,与加压计量吸入器相比,在相当低的剂量下,由Respimat®提供的氢溴酸非诺特罗和异丙托溴铵在稳定哮喘患者中同样安全有效。需要进一步的研究来证实由Respimat®给药的氢溴酸非诺特罗和异丙托溴铵在长期治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中的有效性和安全性。
- 收到了1999年7月6日。
- 认可的2000年9月15日。
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