抽象的
为了建立长期以来哮喘疗效参数之间的相关性,在两个为期一年的孟鲁司特(一种Cys-LT)哮喘临床试验中,超过1500名患者的数据1分析拮抗剂。气道阻塞测量,强制呼气量一秒钟(FEV1)在临床访问中测量峰值呼气流(PEF)。患者记录白天症状评分,“不需要”β-激动剂使用,每天PEF。
这些参数之间的关系在基线和在一年的处理期间通过相关分析建立。气道阻塞(FEV)的多重相关性1通过规范相关分析评估PEF)和患者报告的测量。
疗效参数的两两相关性在一年内是稳定的。气道阻塞和患者报告的哮喘疗效终末点之间的典型相关性很低,表明每一类终末点衡量的是疾病的不同方面。
似乎每个类别的至少一个终点应用于哮喘临床研究。
这项工作得到了美国麦克尔研究实验室的赠款,Rahway,NJ,NJ。
哮喘是一种可变性和多方面的疾病。在哮喘临床试验中测量并报告了许多疗效终点。最常用的哮喘相关终点之间的横截面相关性,例如强制过期体积在一秒钟内(FEV1),峰值呼气流(PEF),“不需要的”β-激动剂使用,以及白天和夜间症状已经探讨,大多数在短时间内的一小群患者中,并且轻度到中等相关性观察到的1-3.。
本文调查了FEV的终点之间的关系(在一年内)1,PEF,“不需要的”β-激动剂使用,以及白天症状,以及肺功能测量之间的关系(FEV1,PEF)和患者报告的疗效测量终点(日间症状,“如所需的”β-激动剂使用)。根据一年内收集的大型数据集进行了调查的关系,从1576名进入两个大型临床试验,这些临床试验是根据多中心,双盲,安慰剂对照研究,以确定安全性,耐受性蒙特洛斯特一年连续治疗的疗效,术1拮抗剂4.那5.。这些终点之间的关系将提供有关该多方面疾病的更多信息,并建立这些终点的多维度。
方法
学习规划
研究1是一个多中心,双盲,并联,安慰剂对照研究比较Montelukast(MNT),吸入均塞洛塞(ICS)和安慰剂(表1⇓).该研究包括2周单盲安慰剂进入期(I), 12周双盲积极治疗期(II)和3周双盲洗脱期(III)。同时服用口服茶碱的患者(限约25%的患者)被允许以恒定剂量继续服药。在II期结束时,一个预先指定的患者子集,由MNT组和ICS组的初始分配决定,以及所有安慰剂组的患者,进入一个3周的安慰剂洗脱期,以评估停药的临床效果;这些患者在洗脱期结束时被终止研究。MNT组和ICS组的其余患者有资格在37周的延长期(IV)继续接受相同的治疗。4.。
研究2在设计上与研究1相似,但在II期没有ICS治疗组(20%的患者被允许同时使用吸入类固醇)。在第II期结束时,MNT组预先指定的患者子集(根据初始分配确定)进入3周安慰剂洗脱期,以评估停药的临床效果。然而,与研究1相反,所有患者都有资格参加延长期,即使是那些接受安慰剂的患者。合格的、同意的MNT和安慰剂患者在延长期间接受MNT或ICS。初研究期间同时使用ICS的患者和扩展期间随机分配到ICS组的患者维持了他们同时使用ICS的剂量(表1⇑)5.。
耐心
对于研究,健康,非莫斯特和女性,年龄≥15岁,≥1岁的间歇性或持续的哮喘症状。有资格随机化,患者必须有一个FEV1在预测值的50%和80%之间(预制β-激动剂至少6小时后)和FEV的绝对增加1在筛选和期间在两次吸入β-激动剂后20-30分钟,20-30分钟,此外,患者需要最低每日平均白天哮喘症状得分为1.14(0-6点)在2周运行期间,每天每天β-激动剂的至少一个β-激动剂的平均值。每位患者都收到了迷你赖特峰值流量计(Clement Clark,俄亥俄州,美国),以及在每个诊所访问时分发日记卡。
学习程序
肺活量测定在每次临床前参见6至9点,在先前的研究药物治疗后约10-12小时(访问后2次)。气道阻塞测量(FEV1和PEF)用标准肺测定仪收集(Puritan-Bennett PB 100 / PB110,堪萨斯城,KS,USA)和传播通过调制解调器到中央肺炎质量控制中心,在那里进行审查,以确保统一遵守美国胸部社会可接受性和可重复性的标准6.那7.。最大的FEV1选择来自一组至少三种机动的PEF值作为访问值。在活动期间(I)期间的每次访问和在主动治疗期间的预定义访问时评估气道可逆性。患者使用患者含有日间哮喘症状鳞片的经过验证的日记卡,每天录制日记卡数据。已显示尺度具有可接受的评估测量特性8.那9.。四个白天哮喘症状尺度(评估0-6级的频率,严重程度和麻烦)被组合成平均日评分。患者记录了白天症状和“不需要的”β-激动剂在睡前的日记卡上使用,夜间觉醒和“不需要的”β-激动剂在出现时对日记卡使用。PEF每天患者每天两次测量:早上在睡前而在晚上(在服用研究药物之前)。在日记卡上记录每个时间点的三次测量中最大的。
统计方法
来自所有基线值和至少一个治疗时间测量的患者的数据包括在分析中。对于患者报告的终点(在日记卡上),从两次访问之间的日常条目计算每日日间症状评分,β-Agonist使用和PEF的平均值,并定义为访问回复。期间I(安慰剂运行)拍摄的测量的平均值被定义为基线值。
对于相关系数计算,使用了访问特定的观察值。对于上述所有计算,合并来自研究和所有治疗组的数据;基于每个治疗组的结果是相似的。
两两相关
所有端点之间的成对相关性(FEV1通过计算基础期、治疗期和延长期每次就诊时特定就诊观察值的Pearson相关系数,建立日间症状评分、“按需”β-激动剂使用或pef(在诊所测量和患者报告)。斯皮尔曼的相关系数,测量的关系的测量的等级,也计算,并类似于皮尔逊的相关系数。
规范相关性
还计算规范相关性以建立两组终点之间的关系,IE。气道阻塞(FEV1和PEF)和患者报告的(白天症状和“不需要的β-Agonist”)终点。规范相关性,类似于多元回归,捕获了两组变量之间的关系。
结果
两项研究中1576例患者的基线特征如表2所示,包括人口统计信息和疗效参数汇总统计⇓。基线汇总统计FEV1,FEV.1%预测,“按需”β激动剂使用,日间症状评分和pef(均在诊所测量和患者报告),在两项研究之间具有可比性。
成对相关系数
Pearson在表3中显示每对疗效终点之间的相关性⇓。FEV之间的相关性1与FEV之间相比,患者报告的或测量的临床PEF分别强(分别为0.74和0.85)1和白天症状分数,或fev1和“不需要的”β-激动剂使用,其分别是轻度(-0.13和-0.22)。患者报告的PEF与测量临床PEF之间的相关性强(0.77)。这些相关性随着时间的推移通常是稳定的(图1,2⇓⇓).在研究开始时,患者的数量为1576,然后,在双盲治疗期(第15周)结束时,由于患者从研究中撤离,降至1411。由于一些患者没有进入延伸治疗(由于研究设计和/或患者的选择),患者的数量降至426升至延长期结束(第52周)。
讨论
本报告提供了临床试验终点间相关性分析的最大队列。以前,Apter和同事1那2报告的低相关总共34个受试者,其中常用的哮喘疗效参数(白天症状评分,PEF和“不需要的”β-激动剂使用)。杜松et al。10.和圣坦伦et al。8.报道肺功能测试之间的低相关性,短期观测研究中的肺功能测试,生活质量和症状分数。最近的研究结果11.建议哮喘患者的情绪可能受到肺功能的强烈影响;因此,患者的波动情绪可能影响哮喘症状的感知。此外,张et al。9.掺入许多这些措施,在短期研究中定义了来自信息的哮喘加剧,表明这些终点之间的相关性低。在本报告中,基于从两项研究中的1576名患者收集的数据,在一年期间,观察到终点之间的相关性随着时间的推移稳定,并且白天症状得分和“不需要的”β-argonist使用与两个FEV有低相关性1和pef。在FEV之间观察到强烈的相关性1和PEF,在测量的临床和患者报告的PEF之间。这些研究结果表明FEV1或PEF(气道阻塞测量),以及白天症状评分和“不需要的”β-激动剂使用(患者感知的措施),评估哮喘的不同方面。这也得到了规范相关分析的支持。两组终点之间的规范系数,IE。,气道阻塞(在临床上测量),患者报告的白天症状评分的终点和“不需要的”β-激动剂使用,表现出低的相关性。替代哮喘终点类别的这些低相关性,支持来自每个类别的至少一个终点的概念应该用于哮喘临床试验,例如FEV.1(或PEF)作为风道阻塞的措施,日间症状或“不需要的”β-激动剂使用,作为患者感知疾病负担的衡量标准,因为它们测量了哮喘的不同尺寸。因为白天症状评分与“不需要”β-激动剂使用之间的相关性仅适度,所以可以说这些终点足够不同,以证明其独立用途作为临床试验中的哮喘终点。
这些发现与全球哮喘共识标准一致并支持12.对于哮喘严重程度和控制通过使用多种参数,包括气道功能的措施,患者症状和救援药物使用;除了评估个体患者时,这种方法还突出了测量多个参数的需要,包括测量气道功能的症状和恶化。
总之,该分析在大型患者队列中,证明了替代哮喘终点具有一系列相关性,证明了它们在临床试验中测量的效用和监测治疗的个体患者进展。
- 已收到1999年8月12日。
- 公认2000年3月23日。
- ©ers Journals Ltd