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摘要
介绍卫生保健相关肺炎(HCAP)实际上被认为是医院获得性肺炎的一个亚群，因为在美国报道的耐多药病原体的高风险性。因此，目前美国胸科学会/美国传染病学会的指南建议对HCAP进行院内抗生素治疗。不幸的是，支持这一观点的科学证据是相互矛盾的。
方法我们在西班牙进行了一项前瞻性多中心病例对照研究，比较了HCAP和社区获得性肺炎(CAP)患者的临床表现、预后和微生物病原学，并与年龄(±10岁)、性别和住院时间(±10周)进行了比较。
结果从2008年6月开始，共招募476例患者(238例，238例对照组)，为期2年。HCAP患者的共病(包括吞咽困难)明显增多，前一个月使用抗生素的频率更高，肺炎严重程度评分更高，临床状态更差(Charslon和Barthel评分)。而两组的微生物病原学无差异(HCAP和CAP:链球菌肺炎：51％比55％;病毒：22％比12％;军团菌: 4%对9%;革兰阴性杆菌:5%对4%;铜绿假单胞菌：4％和1％），HCAP患者表现糟糕的死亡率（1个月：HCAP，12％; CAP 5％; 1年期：HCAP，24％; CAP，9％），住院天数（9 VS7 days), 1-month treatment failure (5.5% vs 1.5%) and readmission rate (18% vs 11%) (p<0.05, each).
结论尽管类似的临床表现，HCAP更为严重，由于病人的情况（合并症），并表现出更差的临床结果。HCAP的微生物病因并没有从CAP不同，表明它是不相关的死亡率增加，并在西班牙最HCAP患者不需要抗生素院内覆盖。
来自Altmetric.com的统计
关键信息
什么是关键问题？
这项多中心病例对照研究调查了HCAP的微生物病原学，结果显示MDR感染在欧洲并不常见，而且在这些患者中，医院内的抗生素覆盖是不合理的。
底线是什么?
在HCAP中观察到的不良结果清楚地在患者的临床状况很差（合并症）的结果。
为什么要读吗?
这些结果可能表明需要更密切的医学随访，而不是使用广谱抗生素。
介绍
目前的美国胸科协会/美国感染性疾病协会（ATS / IDSA）的医院获得性肺炎（2005）描述了一种新的临床实体，医疗保健相关性肺炎（HCAP）的指导方针，其中包括一些可能与高风险相关联的异构条件的多药耐药性（MDR）的感染和死亡率。1
这一新的临床实体(HCAP)间接反映了医疗保健(日间医院、门诊诊所等)的重大进展，以及普通人口中深刻的人口统计学(预期寿命)和社会文化变化。2 - 4事实上，近年来，长期护理机构的病人数量迅速增加，肺炎是最常见的住院和死亡原因之一。2 - 4不同的研究表明，在HCAP患者发病情况，临床表现和死亡率肺炎类似于医院获得性肺炎。1-5-7类似的结果已被描述为符合其他HCAP标准的患者，如接受血液透析、以前的抗生素治疗或免疫缺陷患者。5-11遗憾的是，关于HCAP的微生物病因及其对预后的影响，目前尚无普遍共识。而在美国和亚洲，MDR肺炎(即革兰氏阴性杆菌或金黄色葡萄球菌）已经说明，欧洲的HCAP概念逐渐弱化由于“医院病原体”证据有限。12-22
在当地医疗机构和人口组成显著的差异可以用来解释这种微生物的差距。
最后，关于HCAP的两个主要问题是:(1)HCAP定义的过度异质性(即免疫抑制患者);(2) HCAP定义不足以预测MDR感染的风险。23，24
出于这些原因，我们对HCAP的微生物病原学进行了前瞻性病例对照调查，以确认欧洲HCAP概念的可靠性及其微生物病原学在确定临床结果中的作用。
材料和方法
研究对象
在2008年6月至2010年6月期间，考虑招募在12家西班牙合作医院住院的所有连续有免疫能力的成人患者，怀疑他们患有肺炎。
两组患者进行了研究：
HCAP患者符合ATS/IDSA标准。1HC一种Pcriteria for inclusion were slightly modified in order to focus the investigation on the risk of MDR pathogens in this population: the time of ‘previous hospitalisation’ was restricted to the last 2 months (instead of three); the following criteria were added: permanent nasogastric tube; gastrostomy; permanent catheters; permanent urinary catheter.
选择“对照”社区获得性肺炎(CAP)患者。匹配标准为:年龄(±10岁)、性别和住院时间(±10周)，以尊重患者的人口统计学特征和肺炎(流感等)微生物病因学的季节性变化。
排除标准：免疫抑制（HIV，肿瘤等，不包括类固醇），没有书面同意研究招募的所有原因。
目击bronchoaspiration肺炎（口咽或胃内容物吸入到下呼吸道）没有考虑研究，因为化学性肺炎也不能排除。
数据收集
数据被收集在年龄、性别、吸烟和饮酒习惯(80克/天,相应的葡萄酒,大约1 l 8标准体型的啤酒,或每天半品脱烈性酒),之前的流感和肺炎球菌疫苗,慢性并发症(心血管、肝、肾、风湿病、痴呆和神经系统疾病、糖尿病、肿瘤缓解,等等),修改Charlson指数和Barthel规模(见表E1 andE2在补充数据,分别评估共病和体力活动、慢性治疗(吸入和全身皮质类固醇、胃保护药物和他汀类药物)、以前的肺炎、过去一个月以前的抗生素治疗和吸入性证据(吞咽困难量表，见补充数据表E3，仅在网上提供)。
主要临床症状和体征（咳嗽，咳痰等）被记录在入场，以及分析数据（白细胞计数，C-反应蛋白，等），肺炎严重程度指数（PSI）和CURB-65得分（混乱，尿素，respiratory rate, blood pressure, age >65 years), radiological data (multilobar infiltration, etc), antimicrobial treatment (with reference to Spanish CAP guidelines) and use of systemic corticosteroids.25-27
肺(胸腔积液、积脓症,肺不张,穴蚀现象,呼吸窘迫、气胸和手术胸膜排水)肺炎和肺外并发症(感染性休克、急性肾功能衰竭、心内膜炎、脑膜炎、心律失常、腹泻、心肌梗死、心脏骤停,胰腺炎)也被记录,以及30天,90天,1年死亡率和死亡原因,医院住院时间(洛杉矶),临床稳定,重症监护病房(ICU)的入院和通气支持(有创或无创机械通气，MV)要求、治疗失败和30天及1年的再入院。28
患者随访
小号urviving patients underwent a radiological and serological follow-up at 4–6 weeks. Serial phone calls were performed every 3 months up to 1 year after admission in order to assess eventual readmissions, new antibiotic treatments, pneumonia complications or fatality cases and their causes.
微生物调查
常规取样，以确定肺炎包括痰的微生物病因，尿肺炎链球菌和嗜肺军团菌抗原，血培养，呼吸道病毒和耐甲氧西林鼻咽拭子金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。收集胸膜穿刺、气管支气管吸入物(TBAS)和支气管肺泡灌洗液，进行革兰氏染色和Ziehl-Nielsen染色，培养细菌、真菌和分枝杆菌病原体。根据目前的微生物学标准，我们只考虑有效的痰标本。29对于MRSA正拭子如果这种潜在的病因不是由任何其他呼吸道标本（痰，TBAS等）的阳性培养证实并没有考虑指示MRSA引起的肺炎。小号erology tests for atypical pathogens were performed at admission and after 4–6 weeks (see supplementary data, available online only).
在响应失败的情况下，一种新的微生物调查的细菌，真菌和分枝杆菌病原体进行。
样品处理
样品处理技术之前已经描述了。三十通过逆转录酶PCR技术(CLART-PneumoVir, Genomica;见补充数据，仅供在线):腺病毒;bocavirus;冠状病毒;肠病毒(艾柯病毒);流感病毒A (H3N2人、H1N1人、B、C和H1N1/2009亚型);偏肺病毒(A、B亚型);副流感病毒1、2、3和4(亚型A和B);鼻病毒;呼吸道合胞体病毒A型(VSR-A)和B型(VSR-B)。
统计分析
对所有变量进行描述性分析，定性变量采用绝对频率和相对频率进行分析，定量变量采用均值、标准差和CI(正态分布)表示，定量变量采用中位数、最小值和最大值，IQR(非高斯分布)表示。
学生t检验(参数)和Mann-Whitney检验(非参数)被用来评估定量变量的显著差异。为定性变量,皮尔森的χ2对表(2×2)进行检验或Fisher精确检验，对表(m×n)进行似然比检验。31学生t检验和Wilcoxon检验用于定量变量中成对数据的关联。定性变量采用表2×2的McNemar检验，表m×n的符号检验。采用多因素logistic回归分析，以确定与短期和长期死亡率相关的因素。首先，对单变量关系进行分析，以确定与事件(死亡)相关的可能因素。其次，建立了不同的模型，其中包含了重要的变量。模型中引入了几组重要变量，因为考虑到样本量很大，不可能同时使用所有变量，而且没有发现混杂变量。在调整了几个模型后，选择了调整效果最好的模型之一。95% CI用于估计，SPSS V.17.0统计软件包被使用。
结果
病人的特点
我们招募了476例（238例HCAP和238个CAP控制）。主HCAP患者符合一个标准HCAP（N = 207，87％），而9.7％（N = 23）满足两个标准，3％（N = 8）的三个或更多个准则。
最常见的纳入标准为居住在长期护理设施（N = 119; 50％），其次是最近住院（N = 100; 42％），户籍伤口护理（N = 22; 9.2％），血液透析（正= 11; 4.6％），永久管型尿（N = 10; 4.2％），胃造口术（N = 9; 3.8％），鼻胃管（N = 4; 1.7％），永久导管（N = 2; 0.8％）并与MDR感染密切接触（N = 1; 0.4％）。
多数病人在肺病部门的住院（HCAP：77.3％; CAP：84.5％），而较少的患者在内科科室住院（HCAP：17.6％; CAP：11.8％）或其他服务（HCAP：8.9％; CAP：6.3％）。
主要患者的特征见表表格1。这两个群体并没有在疫苗接种率（流感和肺炎球菌），吸烟和饮酒史，长期使用类固醇（包括吸入和全身）或以前肺炎的比例有所不同。相比之下，HCAP患者表现更频繁地使用泵抑制剂和肺炎之前在上个月抗生素（表格1)。预先给予最常见的抗生素是：（：29（44％）对CAP：11（41％）; NS HCAP），β内酰胺（HCAP：两组氟喹诺酮类20（30.3％）对CAP：8（29.6％）; NS）和大环内酯类（HCAP：1（1.5％）对CAP：3（11.1％）; NS）。
合并症的中位数为在HCAP明显更高由于在与显示组之间是相似的分布的其它疾病（呼吸，心脏，糖尿病等）的对比度较高速率神经病症（表2)。与CAP相比，HCAP患者吞咽困难发生率更高，而体重指数下降。
在呼吸系统疾病中，慢性阻塞性肺病(COPD)是两组中最常见的，其次是支气管扩张和哮喘。因此，严重程度评分高的患者(PSI类IV-V占HCAP的85%，而CAP为68%;p=0.000)在HCAP组中出现的频率高于CAP，表明死亡风险增加(见补充数据中的图E1，仅在网上提供)。
HCAP患者的Charlson共病平均评分较高(病例:2.47,95% CI 2.25 - 2.69，对照组:1.67,95% CI 1.47 - 1.86;p=0.000)和较低的Barthel自主指数(病例:57.9分，95% CI 53.1 - 62.8 vs对照组:83.7,95% CI 80.2 - 87.3;p=0.000)比CAP (图1），表示性能较差的状态。
患者根据修改察尔森和巴氏指数分布。
两组患者表现的体征(放射学扩展、氧合等)和症状(发热、呼吸困难等)相似，唯一的例外是体温过低、精神状态改变(在HCAP中更常见)和寒颤(在HCAP中不常见)(表3)。
尽管较高的初始PSI，HCAP患者显示肺部并发症的发生率相似（胸水等），ICU入院和MV（例，3％对对照，2％; P = NS），但向更外并发症的趋势（脓毒性休克，等）比CAP全局（表3)。
“疗养院”(NH)和“近期住院”(RH)的HCAP亚组有增加呼吸道疾病发病率的趋势(COPD, NH: 67%;RH: 57%;HCAP: 30%)和吸入(NH: 68%;RH: 67%;HCAP: 21%)和全身类固醇(NH: 32%;RH: 33%;HCAP: 9%)。
微生物的发现
多数患者83例（34.9％）和72个对照组（30.3％），但两个或三个不同的微生物进行了广泛的微生物调查（见表E4在补充数据，只提供在线），至少有一个积极的微生物结果进行了现代感发现11例（10.7％）和在10点控制（10.9％）（p = 0.200）。
肺炎链球菌是最常见的分离的病原体（63％比71％），其次是呼吸道病毒（27％对15％），大号肺军团菌（5％对11％）革兰氏阴性杆菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、奇异变形杆菌)(7%对6%);P绿脓杆菌（5％和1％），甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（2％对3％）和非典型病原体（包括肺炎支原体，伯纳特氏立克次氏体和衣原体肺炎)（2％比4％）。所有的病原菌病例和对照，但呼吸道病毒之间进行类似的分布式表明案件中对频率增加的趋势，而大号肺军团菌和其他非典型病原体呈趋势是对照中更为常见。我们并没有观察到这两个群体中确定的不同呼吸道病毒中的任何具体的优势（见表E5的补充数据，可在网上只）。在潜在的MDR病原菌P绿脓杆菌在革兰阴性杆菌感染个案中，只有轻微而不显著的上升趋势(表4)。其他革兰氏阴性分离株与5例(1例扩频-内酰胺酶耐药)相对应大肠杆菌，两个非MDR大肠杆菌,一个non-MDR一个lwoffii,一个non-MDRP君子兰)和四个对照组(一个抗esbl大肠杆菌，三无MDR大肠杆菌)。
鼻咽拭子发现HCAP中有16例MRSA(占所有分离株的13%)，CAP中有7例(占6%)。混合感染中检测出总人口的11% (n = 21),对应于11例(11%的病例病原学)和10控制(控制)的11%的两种不同的微生物(5例和5控制与两种不同的细菌,2例和四个控制细菌和病毒,一个案例,一个控制两种病毒),只有三种情况下的三种不同的病原体(细菌+两种病毒在两种情况下,(见补充数据表E6，仅供网上查询)。
大多数患者（n = 424; 92％）接受抗生素的覆盖与西班牙CAP指南一致，实现更大的坚持温和不显著趋势CAP（抗生素充足：HCAP，89.6％，94.3 CAP％，P = 0.085）。的肺炎谁没有收到推荐的抗生素治疗的情况下，只有11％是由特定的抗生素过敏引起的，而在病例5％是根据微生物结果修改。
临床过程和结果
Ťhe clinical outcomes of HCAP were clearly poorer than for CAP as both mean LOS (9±SD 8 days vs 7±6 days, p=0.008) and time to clinical stability (5.7±SD 4.6 days vs 4.8±3.6 days, p=0.030) were worse for HCAP, as were the rates of 30-day treatment failure (HCAP, 11cases (5.5%) vs CAP, three cases (1.5%); p=0.031) and of 30-day readmissions (HCAP, n=37 (18%) vs CAP, n=22 (11%); p=0.030), the majority being for a respiratory cause (51% among HCAP, 55% among CAP). The rate of readmissions remained higher for HCAP than for CAP during the entire study follow-up period (3 months, 22% vs 14%, p=0.054; 12 months, 43% vs 21%, p=0.000), with a clear prevalence of respiratory causes (59–65%).
1个月时HCAP患者的死亡率也增加了(HCAP, n=29 (12.2%) vs CAP, n=11 (4.6%);p=0.005)和12个月随访(HCAP, n=58 (24.4%) vs CAP, n=22 (9.2%);p < 0.001)。
在研究期间死亡的患者中，4例(14%)和3例对照组(27%)住进ICU, 6例中压(21%);无创MV 3例，有创MV 3例，对照组6例(55%);4个无创MV, 2个有创MV)。
我们分析了各个病因学亚组的死亡率，我们只能发现更高的1年死亡率肺炎链球菌感染（HCAP，10（19.2％）对CAP，一个（2％）; P = 0.008）和朝向增加1年死亡率为呼吸道病毒（HCAP轻微非显著趋势，六（27.3％）对CAP，二（18.2％），p = 0.68）之间HCAP。其他病因结果显示，只有极少数死亡病例并没有表现出任何统计学差异。
虽然从NH和RH亚组LOS，遣返和1个月的死亡率与整体相似的HCAP人口，治疗失败（12.9％对5.5％）和1年死亡率（27％比24％），呈逐年上升趋势在RH组。
死亡的预测因子
确定了以下风险因素为30天死亡率的多元分析：（OR 9.95，95％CI 2.84至34.94; P = <0.01）一种慢性心脏疾病，增加的LOS（OR 1.10）和在巴氏评分下降自治（OR 0.97），呼吸率大于每分钟30次呼吸（OR 1.16）。仅在胸部X射线的“肺泡”肺浸润的存在是在与不同的图案（间质或混合模式）（OR 0.16）比较的保护因子（见表E7在补充数据，可在线只）。
Ťhe risk factors associated with 1-year mortality were: HCAP (OR 3.15), increasing age (+5 years, OR 1.29), prolonged ICU stay (+1 day, OR 1.26), increased respiration rate (>30 per min; OR 2.16). Only the presence of pleuritic pain was a protective factor (OR 0.40) (see table E8 in supplementary data, available online only).
我们还调整了所有相关共患病(心衰、神经系统疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病、肝脏和肾脏疾病)的多变量分析的死亡率，以评估它们的作用，但没有一个单独达到进入多变量分析的统计意义。然而，HCAP的定义与两倍的死亡风险增加相关(或2.2 95% CI 1.21至4.07;p = 0.010)。另一方面，Barthel自主指数是死亡率的保护因素(OR 0.99, 95% CI 0.98 ~ 0.99;p < 0.01)。
讨论
本研究的主要发现有:
HCAP患者表现出比CAP患者更糟的功能状态，尽管类似的年龄和临床表现。
一致地以初始PSI，HCAP临床结果比CAP显然差;低巴氏评分增加1个月的死亡率。
微生物学调查显示在这两组中有相似的模式，这表明微生物病原学并不是导致西班牙HCAP死亡率增加的主要原因。
HCAP患者清楚地CAP患者尽管类似的年龄和性别，由于较差的功能状态不同，通过合并症和自治的日常活动水平的数量反映。特别是，HCAP患者表现神经障碍和吞咽困难（虽然没有发现厌氧病原体），尤其是NH患者更高的频率。此外，HCAP患者比例较高的肺炎发作前最近收到抗生素和长期使用胃酸抑制剂，肺炎公认的危险因素。尺码NH和RH亚组显示出COPD的频率增加，并同步，使用类固醇（全身和吸入），一个公认的风险为肺炎因子。
临床表现为两个研究组，唯一的例外是低温，这是HCAP之间更频繁，寒战，这是CAP中更频繁地之间非常相似，在全球范围表明这两个群体之间的临床区别是在医疗几乎是不可能的检查。尽管如此，PSI得分为HCAP患者一般较高，反映了初始肺炎严重合并症的相关权重。有趣的是，HCAP患者的感染性休克的速率比ICU的间接表明对这些患者的治疗一些限制的速率略高。一般情况下，被HCAP患者中观察到的朝向有限ICU入院和MV使用的趋势，这可能反映向有限使用的生命支持措施或更差的患者状况的倾向。
主要的临床结果清楚地反映了PSI的估计，因为HCAP显示短期和长期的死亡率都在增加，如更糟的住院率、再入院率等。
Ťhe multivariate analyses showed that HCAP is more clearly associated with long-term mortality (1 year) rather than with short term (1 month), suggesting a predominant role of poor functional status on main outcomes. As a confirmation, the Barthel score for functional status is more strictly correlated with mortality (multivariate analysis) than comorbidities globally (Charlson) and individually, suggesting that a low Barthel score should indicate a more careful patient follow-up after discharge. Indeed, different authors have already described the prognostic relevance of a functional status assessment for mortality in CAP patients and, possibly, a simple assessment for mobility autonomy could help in follow-up decisions.35，36
最后，微生物学调查显示，尽管入院时病情加重，肺炎发作(MDR感染的已知危险因素)前抗生素使用量增加，但HCAP患者的病因学模式与典型的CAP微生物学模式相差不远。
然而，一些有趣的发现被观察到:病毒感染的作用与HCAP相关，也可能与细菌的进入有关;37尽管如此，值得记住的是，PCR技术检测的是遗传物质，而不是活的微生物;革兰阴性杆菌的检出率P绿脓杆菌感染是HCAP和CAP相似，抹黑了“医院微生物学”为HCAP在西班牙模式的假设和理由一般西班牙语趋势，遵循抗生素治疗CAP指南。Indeed, the choice of modified criteria for HCAP definition for this study was taken to ensure a wider selection of potential MDR risky conditions (by reducing the time since previous hospitalisation to 2 months and by adding other potential sources of MDR infections currently and surprisingly not considered by guidelines). Nevertheless, few cases of MDR infections were detected among both HCAP and CAP groups, suggesting that specific risk factors for MDR infections should be systematically investigated in the future to improve the antibiotic coverage and possibly reduce the related excess mortality. Shorr等24描述潜在MDR病原体和特定风险因素（ICU等）之间的关联。事实上，在我们的一系列潜在的MDR病原体的几个HCAP和CAP情况下，作出与未评估的MDR危险因素这种相关性。24的较低的频率大号肺军团菌HCAP中观察到这可能是由于有限的流动性和降低的这些病人的传染风险。
这项研究的另一个重要方面是MRSA口腔定植的比例相对较高，尤其是HCAP（HCAP 16％，CAP 6％），这与支气管吸入的风险增加的关联，可以在创建MRSA肺炎的警报已经受损的患者。Unfortunately, due to the bad clinical conditions of the main patients it was possible to perform only a minimal number of TBAS and bronchoalveolar lavage that would have considerably increased the rate of microbiological diagnosis and investigated the role of oral ‘colonisers’ in causing pneumonia through the aspiration of oropharyngeal secretions. Moreover, the percentage of microbiological findings is relatively low despite the investigators’ efforts, due to the limited ability of many patients to expectorate.
相比之下，本研究的主要优势在于:这是欧洲首次针对HCAP人群开展的前瞻性多中心病例对照研究;在所有中心系统地使用相同的方法进行了广泛的微生物调查;我们系统地记录了患者的功能状态和长期的临床结果(1年)。
因此，我们可以得出结论，HCAP，根据ATS / IDSA定义，明确对应于贫困患者功能状态和患有多种并发症，谁尽管具有类似临床表现和类似的微生物病原学显示在短期和长期都更糟糕的临床结果。这些发现完全匹配与其他最近的欧洲研究（英国，德国，西班牙）和证实的想法，通常的CAP抗生素覆盖这些患者在欧洲仍然表示。19，22，38此外，患者HCAP的标准差方面功能状态和合并症，可以很容易失代偿的呼吸道感染的结果住院期间可能值得更多的关注;更长时间的HCAP随访出院需要由于较高的长期死亡风险。
然而，所有我们的研究结果不支持使用HCAP的定义在西班牙，因为临床方法非常老人或病人multimorbid（随访）不应该依赖于这种分类和抗生素的选择仍然可以遵循CAP指南。危险因素的潜在MDR感染应经常进行调查。
致谢
这个多中心研究成为可能，由于12个不同研究组的西班牙，其合作者都有助于达到这个手稿显示的数据的努力。
参考文献
补充材料
-
补充资料
本网站文件仅由BMJ出版集团根据作者提供的电子文件制作，内容未经编辑。
在这个数据补充文件：
- 数据补充1- 网上补充
脚注
合作者医院诊所巴塞罗那：阿尔伯特Gabarrus（统计学家），丽贝卡·多明戈和恩卡纳西翁·莫雷诺（研究护士）调查的名单。医院香格里拉铁，瓦伦西亚：索莱达·雷耶斯博士。医院琼XXII塔拉戈纳：博士Emili迪亚兹（重症监护中心CorporacióSANITARIA我Universitaria公园·托利 - 医院去萨瓦德尔），弗雷德里克·戈麦斯，博士，安娜·帕拉，伊丽莎白Papiol，蒂亚戈葡京博士，医学博士。医院中央阿斯图里亚斯：安娜潘多博士。医院塞斯，毕尔巴鄂：阿伊诺阿戈麦斯博士。医院医生奈格林，大加那利：Annety璜奥利特博士。临床医院宇宙报瓦伦西亚：玛丽莎·布里奥内斯博士，厚朴涅托博士。医院米格尔SERVET，萨拉戈萨：维拉索尔索纳博士，Minchole Lapuente博士。医院卡洛斯哈亚马拉加：胡安·卡洛斯·马丁博士。医院德Valme，塞维利亚：哈维尔·加列戈博士。 Hospital Galdakao-Usansolo: Dr Pedro P. España, Dr Inmaculada Gorordo and Dr Ane Uranga. Consorcio Sanitario del Maresme, Mataró: Dr Mari de La Torres, Dr Goretti Sauca, Ivana Anglada (research nurses).
贡献者EP是协调和研究的主要研究者，直接参与项目的设计，受试者招募，数据收集和分析，并且是稿件的主要作者。下面笔者分别在相对合作中心的主要研究人员和直接参与患者的招募和数据收集，审查和批准稿件的最终版本：CC，JMV，交流，IA，RZ，JA，LM，SB，FR，JR，JB和AD。MAM促成了项目的设计，负责指导这项研究的微生物学数据，并批准该研究报告的最终版本。RM促成了项目的设计，并促成并同意最终的文本。AT领导的研究小组，促成了项目的设计，并促成通过了最后的研究;他是整个研究的担保人。
资金这项研究是由辉瑞公司赞助的。FIS PI080240，辉瑞，Genomica, Brahms, 2008, SOCAP2008, Ciberes (CB06/06/0028)， Ciberes is iniciativa del ISCIII, 2009SGR911, IDIBAPS, FIS PI080448, PI08/0123, FIS PI0804520, Proyecto Integrado de iniciativa de la vias bajas de la SEPAR 2005-2010。
利益争夺一个也没有。
病人的同意获得的。
伦理批准伦理委员会批准，从所有的当地医院的伦理委员会收到的。
来源和同行审查不投产;外部同行审查。
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