文摘
6分钟步行距离(6随钻测量)最近被证明与患者死亡率的风险特发性肺纤维化(IPF);然而,6的独立贡献随钻测量的预测死亡率风险尚未评估在一个大的,明确的IPF患者人口。
Cox比例风险模型被用来描述风险因素之间的关系和IPF患者全因死亡率每周完成24研究访问在临床试验中评价干扰素γ-1b (n = 748)。感兴趣的风险因素包括死亡率的独立预测因子在先前发表的临床预测模型以及6随钻测量和24周6随钻测量的变化。
基线6随钻测量< 250与双重增加死亡率的风险(风险比为2.12,95%可信区间1.15 - -3.92)和24周下降6随钻测量> 50米与死亡率增加了近三倍的风险(风险比2.73;95%可信区间1.60 - -4.66)。包含6随钻测量数据改进模型的歧视与原始模型(C-statistic 0.80 (95% CI 0.76 - -0.85)与0.75 (0.71 - -0.79))。
6随钻测量和6随钻测量的变化都是在IPF患者死亡率的独立预测因子。6随钻测量的临床预测模型的改进模型歧视与原始模型。
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IPF 6随钻测量指标独立预测死亡率,改善以前的临床预测模型的性能http://ow.ly/tDdmP
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性,最终致命的肺纤维化疾病的特点是进步的肺功能不全和运动能力下降1]。短暂的时期可能发生临床稳定;然而,持续的疾病恶化是不可避免的2]。预后很差,5年生存率估计与一些肿瘤疾病,包括癌症的肺、肝和大脑3,4]。
几项研究已经确定了IPF患者死亡率的独立预测因子,包括年龄、呼吸道住院、用力肺活量(FVC) %预测,和纵向变化FVC % pred [5- - - - - -16]。6分钟步行距离(6随钻测量),一个实际的和广泛使用的测量患者的临床状态的各种心肺疾病(17- - - - - -22),最近被证明与IPF患者死亡率的风险(23- - - - - -25];然而,6随钻测量的独立贡献死亡率并没有被正式的风险评估在一个大的定义良好的IPF患者人口。
我们之前报道的6分钟步行试验的试验测试的性能特点(6 mwt) IPF患者(23]。一个了不起的新发现的研究是观察6随钻测量和24周6的变化随钻测量高度预测6之间的1年死亡率虽然相对较弱的相关性随钻测量和肺功能的各项指标死亡率的独立预测因子。在此基础上观察,我们提出假设,6 mwt询问可能会疾病过程的一个单独的域,并提供增量信息数据对IPF患者的预后。因此,本研究的目的是,如下所示。1)评估的贡献6随钻测量的预测IPF患者全因死亡率的风险,独立于其他指标我们以前报道预测死亡率;和2)6时的性能评估模型的变化随钻测量被添加到先前发表的临床模型(7]。
方法
源和人口研究
源人口包括所有随机患者前瞻性,双盲,安慰剂对照3期临床试验评估治疗干扰素γ-1b IPF患者(gipf - 007(激励)试验;(n = 826)26]。从源人口,我们选择包含所有患者完成一个基线和24周研究访问(n = 748);患者死亡(n = 20)或肺移植(n = 1)基线和24周之间因此排除在分析之外。临床疗效在最初的试验结果显示没有证据表明治疗效果;因此,分析包括数据来自两个治疗组权力最大化研究[26]。
入学标准在原来的审判之前描述(26]。简而言之,符合条件的患者一个自信IPF诊断根据标准的美国胸科学会/欧洲呼吸学会(188bet官网地址27,28),FVC≥55%的预测价值,一氧化碳(肺的扩散能力DLCO)≥35%的预测,FVC或DLCO≤90%的预测,和6 mwt距离≥150。史的患者不稳定或恶化的心脏,血管或神经系统疾病在过去6个月,患者肺移植等候名单中随机被排除在招生的时候。
研究协议
符合条件的患者接受了一个完整的体格检查和评估的生理功能(FVC,DLCO和休息alveolar-arterial梯度),呼吸困难(根据加州大学圣地亚哥气短的问卷),与健康有关的生活质量(根据圣乔治呼吸问卷)和运动能力(6 mwt)基线研究访问,之后每隔24周。
6 mwt进行室内放置在平坦笔直的走廊有一个坚硬的表面。的氧滴定过程进行筛选去建立一个基线患者需要补充氧气流量;在研究期间所有后续测试进行使用氧气流量在滴定过程建立的基准。每个6 mwt之前,病人需要休息氧饱和度以脉搏血氧仪至少83%的休息10分钟后在基线呼吸室内空气或O2流量。病人被要求走到他们能没有慢跑或跑步;如果他们需要慢下来或者停下来休息他们被允许这么做,鼓励步行就能够恢复。测试停止如果病人感受到胸部疼痛,难以忍受的呼吸困难,腿抽筋,发汗或稀释至83%以下。
两个观察时间被用来最大化事件的数量,提高研究的力量来检测重要的预测变量和1年死亡率之间的关系。死亡率的预测评估期间从审判基准试验24周访问,期间和72年从48周的周试验,分别。这段时期担任“试车”阶段中纵向预测死亡率的变化测量;48周所有死亡发生在随后的时期被确定,并相应地标记(图1)。两个时期的数据都集中到一个单独的数据集进行分析;因此,患者可能有贡献了两个独特的观察研究数据库。
统计分析
一个多变量Cox比例风险模型被用来描述之间的关系利益和全因死亡率的危险因素。感兴趣的风险因素包括死亡率的独立预测因子在先前发表的临床模型(年龄、呼吸道住院、FVC % pred和24周改变FVC % pred) (7),以及6随钻测量和24周6随钻测量的变化。感兴趣的分类阈值被保留的风险因素从最初的临床模型;分类阈值基线6随钻测量选择和24周6的变化随钻测量是基于以前的研究(23]。
歧视的存在多重共线性,危险的假设和模型使用发布方法进行评估(29日,30.]。基于C-statistic歧视模型量化和比较与先前发表的临床模型。C-statistic是衡量两个随机选择的患者的概率更高的预测风险的病人一个事件将成为第一个体验活动。值的范围从0.5(模型歧视并不比机会)到1.0(完美的歧视)。值在0.70和0.80之间被认为象征着“可接受”模型的歧视;值超过0.80被认为代表“优秀”歧视。计算净重新分类模型的性能也进行了改进(NRI)相比,6随钻测量模型包括6随钻测量和变化与原模型(基于患者在研究gipf - 007)。新名词可以量化的总和的比例差异的个体风险类别-比例上升为受试者发展事件向下运动,和个人的比例下降-上升比例不开发事件(的人30.]。
结果
共有748名患者完成了一周24研究访问在最初的临床试验,因此适合人口纳入研究。人口统计和基线特征总结表1。均值±sd在研究条目66±7.6岁,71.5%的患者为男性。FVC % pred及平均值DLCO% pred分别为72.5±12.8,47.5±9.2,分别。均值±sd距离走在6 mwt是397±107米。总共有86名(11.5%)患者需要补充氧气在6 mwt;其中,平均基线氧气流量为2.84 L·分钟−1。
总共有79人死亡的两个时期的观察(n(病人访问)= 1156;看到网上补充表E1);59人死亡发生在24周和72周的研究访问(平均持续时间的随访中,43周)和20周后死亡发生在48周期间72年访问(随访时间,31周)。原油1年期的风险的全因死亡率为6.8% (95% CI 5.4 - -8.3%)。死是根据临床调查人员在67年IPF-related病人(原油一年期风险5.8%,95%置信区间4.6 - -7.1%)。
未经调整的风险基准1年期全因死亡率和kaplan meier生存分布的6随钻测量和24周6归纳了随钻测量的变化表2和图2,分别。未经调整的分析,基线6随钻测量和24周6随钻测量的变化与1年死亡率的风险有关。6 > 50米下降随钻测量患者在24周(与≤25米下降)最大的相对风险(风险比(人力资源)3.76,95%可信区间2.26 - -6.27;p < 0.001)。
在多变量分析中,所有感兴趣的风险因素被发现统计上显著的全因死亡率的独立预测因子包括年龄、呼吸道住院、FVC % pred 6随钻测量和24周的变化FVC % pred和6随钻测量(表3)。基线6随钻测量< 250是独立与双重增加1年死亡率的风险(HR 2.12, 95%可信区间1.15 - -3.92;p = 0.02)和24周减量6随钻测量> 50米独立相关的风险增加了近三倍在1年死亡率(HR 2.73, 95%可信区间1.60 - -4.66;p < 0.01)。此外,包含6随钻测量和24周6的变化随钻测量改进模型的歧视与最初的临床模型(C-statistic 0.80 (95% CI 0.76 - -0.85)与0.75 (95% CI 0.71 - -0.79))。6随钻测量和24周6随钻测量的原始模型的变化导致了一个新名词叫26.1% (p < 0.001);10.1%的事件和16.0%的也被重新分类正确而原始模型(表4)。
风险因素的风险比率的兴趣最初的临床模型与以前公布的估计。与最初的临床模型一致,FVC % pred和24周改变FVC % pred保持1年死亡率的最重要的预测因子;全因死亡率的风险比为6.86 (95% CI 1.99 - -23.60) (p < 0.01)患者基线FVC≤50% (与≥80%)和5.86 (95% CI 3.33 - -10.81) (p < 0.01)患者FVC在24周(≥10%下降与> -5%)。
作为最初的临床模型包括一个子集gipf - 001 330名患者的研究来说,6 mwt数据没有收集,使用预测变量的多变量分析在最初的临床模型子集的重复(n = 748)的病人中,那些包含在当前分析(在线补充表E2)。风险率和模型歧视与原来的临床模型相比基本不变。符合最初的临床模型,6 6随钻测量和变化随钻测量改进模型歧视在这个队列(C-statistic 0.80 (95% CI 0.76 - -0.85)与0.76 (0.71 - -0.82))。
讨论
IPF的临床特征标志包括进行性肺机能不全和运动能力的降低。而肺功能下降和运动能力是不可避免的,相当大的变化可能会观察到疾病进展的速度,在和病人之间。此外,纵向变化的各种措施用于评估临床状态IPF患者只弱相关;暂态稳定的时期在其他措施可以配合显著下降(23,31日]。由于高度变量和神秘的临床过程,制定一个准确的预测个别患者对临床医生代表一个不同的挑战。确定准确的预测死亡率,很容易和可靠的可确定的典型临床,因此,具有明显的和重要的影响IPF患者的临床管理。
我们之前报道,一个简化的临床风险预测模型由四个预测中广泛访问IPF患者临床准确地预测短期死亡率(7]。预测因子包括年龄、呼吸道内住院前24周的历史,FVC % pred及FVC % pred 24周变化。在目前的研究中,我们进一步证明6随钻测量和24周6的变化随钻测量在IPF患者短期死亡率的独立预测指标和一种新的临床风险预测模型由年龄、呼吸道住院、FVC % pred 6随钻测量和24周6 FVC % pred及随钻测量的变化提高了辨别患者的基础上的风险比以前发表的临床模型。
6 mwt有几个潜在的优势来衡量IPF患者临床状态。测试是可行的,廉价和可靠的;它不需要特殊的设备和先进的培训,可以由最严重受损的病人(32]。此外,6随钻测量高度可再生的IPF患者(23,33)和6的变化随钻测量已被证明与生理功能指标的变化和健康相关的生活质量23]。6 mwt自学,它既具有更好的耐受性和更多的反映活动的日常生活比其他步行测试(34]。最后,6 mwt可能逐步信息化对IPF患者患有肺气肿疾病进展的评估通过捕获功能赤字,否则会掩盖由于假保护FVC [33]。
只有两个先前的研究已经证明了一个独立的协会之间6随钻测量和IPF患者死亡率的风险24,25]。回顾性研究的数据来自44 IPF患者,29人有一个额外的评估12个月,Caminatiet al。(24)报道,基线6随钻测量(< 212)和6随钻测量的变化在12个月内独立与死亡率的风险增加有关。适度的研究是有限的样本大小和回顾性质的分析,以及排除患者无法执行6 mwt不使用补充氧气。然而,研究结果通常与先前的研究一致埃德尔等。(25]454年6随钻测量的预测效用评估IPF患者在肺移植等待名单。在这项研究中,基线6随钻测量(< 207)强烈和独立的风险增加相关的死亡率在6个月和表现好于基线FVC % pred等候名单上生存的预测。6的注意,纵向变化随钻测量并不是评估作为一个潜在的预测死亡率,和6 mwt没有根据标准化的协议来执行在研究网站。此外,肺移植的患者列出代表一个不同的群体;平均而言,病人在这个研究是年轻,有更严重的生理缺陷和共病肺高血压患病率高于IPF患者不适合肺移植。结果,结果的程度可以对广大人民的普遍的IPF患者是未知的。
在目前的分析,我们检查的具体贡献6随钻测量短期死亡率的风险在一个定义良好的人口大一个自信的IPF诊断患者生理指标和广泛的损害的疾病状态。基线6随钻测量< 250是独立与1年死亡率的风险,增加了1/2,50米衰减在24周6随钻测量授予近三倍增加死亡率的风险在接下来的几年中,甚至在控制了年龄、呼吸道住院、FVC % pred及24周FVC的变化。后者发现尤其值得注意,因为它首次建立了在一个大的跨国研究纵向变化6随钻测量强烈、独立与IPF患者短期死亡率的风险。而我们的研究结果也显示出显著关系24周减量6随钻测量26-50 m和1年死亡率的风险,我们选择了把重点放在50米的阈值衰减基于之前的工作中,最小的临床重要差异6 mwt估计24-45 m [23]。我们选择阈值越高,因为我们不愿牺牲特异性为了提高灵敏度。
进一步值得注意的发现本研究观察到的6随钻测量基于四个吝啬的临床模型广泛使用的疾病状态提供数据和廉价的措施逐步丰富个人IPF患者的预后评估。C-statistic模型歧视,来衡量,提高从0.75 (95% CI 0.71 - -0.81), 0.80 (95% CI 0.76 - -0.85)当6随钻测量和24周6的变化随钻测量被添加到一个模型组成的年龄,呼吸道住院、FVC % pred及FVC % pred 24周变化。显著改善模型的大小歧视,作为大型独立协会与因变量所需的预测标记C-statistic导致有意义的增加(29日]。例如,Pencina等。(29日)评估性能的改善模型的引入高密度脂蛋白(HDL)胆固醇到标准预测模型在3264年第一次冠心病(CHD)事件受试者弗雷明汉心脏研究的一部分。高密度脂蛋白胆固醇与冠心病的风险独立相关事件(HR 0.64;p < 0.001);然而,增加高密度脂蛋白胆固醇的标准模型由年龄、性别、吸烟状况和收缩压模型歧视(C-statistic 0.77的影响几乎可以忽略不计与0.76;p =无意义的)。此外,与最初的临床模型一致,小说的区别的能力模型和几个相比毫不逊色的心血管疾病模型基于弗雷明汉心脏研究;这些模型范围从0.66 - -0.79 C-statistics (表5)[35- - - - - -39]。
我们的研究有几个潜在影响临床实践和临床试验的设计。6 mwt是一种实用、安全、廉价的措施,可以在几乎任何环境进行而不需要专门的设备或高级培训。我们的研究结果表明,从这个简单的和廉价的测试获得的数据可以用来进一步通知预后,促进临床决策。此外,能够进一步区分患者风险的基础上可能促进招生标准治疗临床试验的改进,从而丰富研究人口和可能减少必要的规模、持续时间和临床试验的成本。最后,强烈的独立协会之间的纵向变化FVC和6随钻测量及死亡率的风险,再加上有利的测试性能特征和相对较弱的变化之间的相关性FVC和6随钻测量表明,复合端点定义的疾病进展的基础上,分类变化FVC和6随钻测量可能大幅增加的速度在临床上有意义的事件,进一步提高临床试验的效率。
我们研究的结果应该被解释的几个重要的局限性。首先,为我们的分析源数据来自于一位临床试验注册轻度到中度损伤患者基线测量肺功能和运动能力。患者有严重功能障碍或与选定的并发症包括严重的肺气肿和不稳定的心血管疾病被排除在招生。虽然这项研究人口可能包括轻度到中度肺气肿患者,以及患者生理功能严重障碍前间隔第二观察期间(72年每周120),我们的发现可以普遍的程度对这些数量是不确定的。
其次,风险因素和相应的分类阈值确定了在我们的模型中先天的基于先前的研究。以来的主要目的是研究评估的独立贡献6随钻测量的死亡率和评估风险的预测价值6随钻测量时添加到先前发表的临床预测模型,没有正式的模型规范程序在指定的主要分析模型新创。第三,正如我们之前发表(7),住院治疗上被指定为呼吸系统本质上基于临床判断的主要调查员和没有正式裁决。然而,我们注意到,我们的初衷是建立风险预测模型,该模型可用于临床快速而准确地制定一个预后基于现成的数据。因此,我们相信,住院治疗上的特征是比较的方式反映典型的临床实践,从而可能提高模型的临床效用。最后,执行6 mwt严格遵守标准化协议后正式氧滴定过程;这种严格的复制方法典型的临床,而可能的,不能保证。事实上,我们决定不开发一个修改后的风险评分系统主要基于可能不一致的临床应用6 mwt的标准化程序。尽管如此,我们相信的力量之间的关系6随钻测量和死亡率认股权证的风险考虑在IPF患者的临床评估和设计和执行具有重要影响的临床试验。
总之,本研究的结果表明,6随钻测量和纵向6随钻测量的变化都是强大的IPF患者死亡率的独立预测因子。此外,临床风险预测模型由年龄、呼吸道住院、FVC % pred 6随钻测量和24周变化FVC % pred和6随钻测量可靠地预测1年死亡率IPF患者,可用于进一步完善个体病人的预后,指导临床决策。进一步的研究是必要的验证模型在其他大型和独立的患者群体。
确认
我们感谢k Glasscock (Intermune Inc .)、布里斯班、钙、美国医学写作和编辑协助和参与的工作人员和病人的研究中心。
脚注
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可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00075998。
支持声明:这项研究是由InterMune Inc .(布里斯班、钙、美国)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年7月30日。
- 接受2013年11月1日。
- ©2014人队