文摘
子群的特发性肺动脉高血压患者(IPAH)严重减少一氧化碳(肺的扩散能力DLCO),预后不良。他们的特点是目前未知。本研究的目的是对比临床特点和治疗反应的IPAH-patients严重减少,更多的保留DLCO。
回顾166 IPAH患者包括,基于分组DLCOpred (IPAH截止值的45%< 45%和IPAH≥45%)。临床特点、治疗反应和生存进行了比较。
IPAH< 45%是年龄的增长,更多的男性,有冠状动脉疾病的更频繁的历史和更高的烟草暴露。用力呼气量在1 s (FEV1),FEV1/用力肺活量、肺活量和肺泡体积值略低,电脑断层扫描异常患者更普遍较低DLCO。包年的年龄和数量是独立相关DLCOpred < 45%。IPAH< 45%没有显示出不同的血液动力学的概要文件,但是更糟糕的运动性能和更糟糕的存活率,均与年龄、性别和冠状动脉疾病的存在。
最后,严重降低DLCO在IPAH与先进的年龄和更大的烟草暴露。这些病人有一个糟糕的运动性能,尽管类似的血流动力学资料。我们确认降低生存在这个病人组和现在表明,这个可怜的结果是与年龄有关,性和冠状动脉疾病的存在。
文摘
严重降低维LCO在IPAH与先进的年龄和更大的烟草暴露http://ow.ly/pkQ5F
介绍
在大约75%的患者特发性肺动脉高血压(IPAH),肺一氧化碳(的扩散能力DLCO)减少1]。减少DLCO适中的大多数病人存在严重降低了DLCO的诊断检查中应提高涉嫌继发性肺动脉高压,如结缔组织病(2,3),肺部静脉阻塞疾病(4),左心衰竭(5),和肺实质疾病(6,7]。然而,在患者的一组中无二次原因解释低DLCO然后患者分为IPAH。
IPAH患者严重减少DLCO生存(明显恶化8,9]。然而,这群的临床特点IPAH-patients从未描述和相关的因素严重减少DLCO仍然未知。最近的队列研究IPAH病人提供了一些见解可能发挥作用的因素在减少DLCO。l荷兰国际集团(ing)et al。(10)两种不同IPAH年龄组相比,表明老IPAH病人表现出较低的IPAH表型不同DLCO值,更频繁的吸烟史,缺血性心脏病,高血压,糖尿病,和一个更糟糕的存活率与年轻患者相比。这就提出了一个问题是否年龄、吸烟相关肺部疾病或心血管并发症因素发挥作用在减少DLCO。
IPAH高龄患者的比例,降低DLCO和预后恶化越来越多10,11),需要更详细的研究小组。在这项研究中,我们的目标是确定的因素导致严重减少DLCO患者的临床特点和对比IPAH严重减少DLCO的IPAH患者保存DLCO。此外,我们比较两组之间的治疗反应和生存。
方法
研究设计和病人的选择
我们回顾性研究了IPAH和遗传多环芳烃(HPAH)患者连续的VU大学医学中心(阿姆斯特丹,荷兰)1990年1月至2011年11月。包括患者,临床评价后,多学科小组商定IPAH或HPAH的诊断。临床评价包括:超声心动图、高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的胸部,肺功能测试和右心catheterisation。本研究的目的,重新评估的胸部CT扫描是由初始的放射科医师诊断。肺气肿的存在和/或纤维化是量化使用一个三分。温和的肺气肿是由细微的小叶中心的肺气肿上部叶的顶端部分;温和的肺气肿是定义为一个小叶中心的集群和paraseptal肺气肿,偏爱上叶;和严重的肺气肿被全面小叶中心的定义,在上部和下部叶paraseptal肺气肿。轻度纤维化是由震源地区细网状胸膜下混浊;中度纤维化是定义为一个连续的胸膜下的细网状的透明,这是局限于上部或下部叶; and severe fibrosis was defined by subpleural reticular opacities stretching along both the upper and lower part of both lungs.
IPAH和HPAH诊断患者的平均肺动脉压(PAP)≥25 mmHg和肺毛细血管楔压(PCWP)≤15毫米汞柱,不解释为一个潜在的肺实质疾病或慢性阻塞性肺疾病(COPD) (12]。
不包括在本研究患者诊断为肺静脉阻塞疾病(PVOD),图1提供更多的细节。IPAH或HPAH病人年龄< 18年在诊断时被排除在外,因为患者是1 s (FEV后用力呼气肺活量1)或用力呼气容积(FVC) < 60%的pred (图1)。此外,IPAH和HPAH严重肺气肿患者和/或严重纤维化的重新评估胸部CT被排除在外。总研究对象包括166 IPAH HPAH病人(后来被称为IPAH,除非另有说明),分为一组严重减少DLCO(IPAH< 45%)和一组与保存DLCO(IPAH≥45%)。45%的截止值pred频率分布的基础上DLCO值。
临床特点
人口统计数据、吸烟史、病史、药物使用和世界卫生组织功能类(FC),都是在诊断时拍摄的。冠状动脉疾病是表示现在如果病人的历史提到心肌梗塞,经皮穿冠状血管成形术或冠状动脉搭桥手术。
常规实验室测试结果在半年内取自诊断进行分析。自身免疫性血清学和肺功能测试结果收集在诊断时,或者当不存在基线时,第一个结果在后续使用(平均随访时间1天,四分位范围(差)5 - 167天)。肺量测定法、bodyplethysmography和次呼吸DLCO测量按照欧洲呼吸学会指南(188bet官网地址15,16]。以决定是否改变DLCO可以观察到在随访中,随后的肺功能测试收集并与基线值。6分钟步行试验(6 mwt)结果收集6个月内诊断。
6 mwt结果包括6分钟步行距离(6随钻测量),6随钻测量作为预测的百分比,动脉氧饱和度(年代aO2)在休息和动脉氧饱和度下降运动。
结果从右心catheterisation被基线。总肺血管阻力(TPVR)计算意味着PAP除以心输出量。动脉血气的措施包括pH值、动脉二氧化碳张力(P有限公司2)、动脉氧张力和年代aO2。
最终诊断是IPAH或HPAH。可遗传的多环芳烃包括临床家族病例有或没有确定生殖系BMPR2基因突变以及临床零星IPAH-patients确定生殖系BMPR2基因突变(12]。
治疗反应和生存
一线治疗根据当代指南,包括内皮素受体拮抗剂,前列腺素类,5型磷酸二酯酶抑制剂、钙通道阻滞剂或联合治疗。评估治疗反应的差异,临床恶化(TTCW;定义为时间附加PAH-specific疗法,心房气球septostomy,肺移植或死亡)组之间的比较。
后续没有进行到2012年5月1日。而不是整体生存我们使用风平浪静生存与肺移植作为一个额外的端点。我们这样做是因为IPAH接受肺移植的患者终末期疾病和预期< 4个月的生存。因此,通过使用风平浪静生存我们最小化偏差引入了不考虑肺移植。风平浪静的生存时间的计算诊断与全因死亡率或肺移植作为终点。
统计分析
分类和连续变量比较二元逻辑回归分析和线性回归分析,分别,而纠正年龄。提出了连续变量作为预测的百分比,从而纠正了年龄,比较未配对t或Mann-Whitney U-tests。一线治疗相比,卡方测试。的假定值< 0.05被认为是显著的。
向后逐步多元逻辑回归分析来确定独立的特征与严重减少DLCO。变量纳入分析年龄、性别、体重指数、吸烟、包年,冠状动脉疾病,FEV1,FEV1/ FVC,肺活量(TLC)和肺泡体积(VA)。生存分析的kaplan meier生存率较和比较的方法。正确的风平浪静生存之间的关系和严重降低DLCO对年龄、性别、时间之间的DLCO测量和诊断和冠状动脉疾病的存在使用cox比例风险回归分析。TTCW之间的关系和严重减少DLCO,而年龄、纠正cox比例风险回归分析进行了分析。
结果
48患者DLCO< 45% pred (IPAH< 45%)和118名患者DLCOpred (IPAH≥45%< 45%)。表1显示了两者的临床特点DLCO组。IPAH< 45%是年龄的增长,更多的男性和更频繁的吸烟史。包年的数量可以获得48 IPAH 33< 45%患者和93 118 IPAH≥45%病人。更多的包年IPAH中可观察到< 45%病人。在IPAH< 45%冠心病的发病率增加。没有观察到的差异在高血压的患病率,甲状腺疾病,恶性肿瘤或肺部疾病,如轻度慢性阻塞性肺病、哮喘和温和的群。
药物使用的比较显示没有区别使用抗凝血剂、抗高血压药物、他汀类药物,在IPAH硝酸盐和支气管扩张剂< 45%IPAH相比≥45%。世卫组织俱乐部,在诊断时,两组相似。FEV低肺功能测试显示1,FEV1/ FVC、TLC和VA-values IPAH< 45%。ct扫描可用于分析在140例。结果所示表2。在IPAH异常更常见< 45%(68%与33% IPAH≥45%;p = 0.004)。大多数IPAH< 45%患者在CT异常(57%)没有任何迹象显示轻度或中度肺气肿的纤维化。没有IPAH< 45%患者伴有中度肺气肿结合温和的纤维化。验血结果显示类似的血红蛋白水平在IPAH组,但低P有限公司2和年代啊,一个2在IPAH< 45%动脉P有限公司2引用值相比是低IPAH组和无关DLCO(r = 0.17)。从自身免疫血清学测试结果可用在34 IPAH< 45%(71%)和81 IPAH≥45%病人(69%)。所示的结果表3。抗核抗体(ANA)在IPAH倾向于增加< 45%。虽然基因检测进行68年IPAH病人,感兴趣的是,最后的诊断遗传IPAH只有在患者保留DLCO(表1)。
表4显示了严重减少的临床特点DLCO在多元回归分析。年龄和独立的包年数量严重减少DLCO。
运动性能和血液动力学
图2显示了基线血液动力学的结果。IPAH< 45%有类似的巴氏IPAH相比,意味着什么≥45%。也意味着右心房压力、心脏指数(CI), TPVR PCWP和混合静脉氧饱和度(年代签证官2两组之间的)没有不同。
IPAH的77%和72%< 45%和IPAH≥45%患者,分别基线6 mwt结果可用。所示的结果图3。IPAH< 45%较低6随钻测量与IPAH相比≥45%。此外,IPAH< 45%有一个更大的下降吗年代aO2在测试期间。
治疗反应和生存
表5显示一线治疗和治疗反应。一线治疗始于IPAH病人的99%。剩下的两名患者在接受治疗之前就去世了。没有差异,可以观察到的治疗选择。TTCW IPAH相似< 45%和IPAH≥45%当纠正年龄。
在23个IPAH< 45%病人和76个IPAH≥45%病人的后续DLCO测量是可用的。时间之间的第一个和随访DLCO测量不是IPAH之间的不同< 45%(平均416天,差316 - 834天)和IPAH≥45%(平均447天,差368 - 1008天;p = 0.35)。第一个之间没有差异可以观察到DLCO测量(DLCO(1)和后续计量DLCO2)在两组(IPAH< 45%,DLCO1 33 pred±7%DLCO2 34 pred±8%, p = 0.42;和IPAH≥45%,DLCOpred和67±13%DLCO2 pred 67±13%, p 0.95)。
随访时间在两个IPAH无法获得< 45%患者和8 IPAH≥45%病人。平均随访时间为4.2年(IQR 1.8 - -7.9年)。在此期间53事件发生。10个病人经历了肺移植。25岁患者的死因是检索。18名患者死于晚期疾病。另外四个病人死于右心室梗死。其余三个患者的死因是多器官衰竭,左心室梗死和肺内的出血。风平浪静的生存在IPAH低< 45%IPAH相比≥45%(log-rank p < 0.001)。一个严重减少DLCO与风平浪静生存单变量(危害比(人力资源)3.80,95%可信区间2.20 - -6.58;p < 0.001),但不是当控制诊断、年龄性别、时间之间的DLCO测量和诊断和冠状动脉疾病(HR 1.78, 95%可信区间0.91 - -3.50;p = 0.09)。
讨论
在这里,我们不仅证实存在严重减少DLCO在IPAH与一个贫穷的生存8,9),而且在一个大的I / HPAH患者低DLCO与一个更高的年龄和更高的烟草暴露,CT异常和糟糕的运动性能;尽管类似的血液动力学的概要文件。我们确认降低生存在这个病人组和现在表明,这个可怜的结果是与年龄有关,性和冠状动脉疾病的存在。
缺乏相关性DLCO和血液动力学的参数,如PVR和有限公司证实发现被别人(1,17]。因此,这项研究的结果并不表明严重减少DLCOIPAH单独的结果,而是减少严重吗DLCO标识一个亚型IPAH患者与吸烟相关的疾病可能是谁。
肺实质疾病
吸烟是一个风险因素发展的肺气肿和间质性肺病(ILD)18,19]。肺气肿和ILD都减少DLCO肺动脉高压(PH)的存在进一步增强了减少(6,15]。在我们的研究中,严重的肺气肿和/或明显ILD被排除在外的时候HRCT诊断以及重新评估后,曾经常执行的诊断检查。与之前的研究一致,大量的IPAH患者有轻度到中度的肺气肿或间质异常HRCT [4,20.]。在HRCT上的严重肺气肿负相关DLCO(21),轻度到中度肺气肿可能只会适度减少DLCO。同样,轻微的实质异常仅略有降低DLCO(22,23]。吸烟似乎增加减少DLCO(23]。有可能在某些IPAH病人,添加剂的影响吸烟、轻度或中度肺间质异常和/或肺气肿一起解释严重减少DLCO。这是由这些异常中观察到的高患病率IPAH患者严重减少DLCO相比IPAH患者保存DLCO。
CT结果也表明,在我们的研究人群的存在轻微的形式合并肺纤维化和肺气肿的综合征(CFPE)不能被排除在外。CFPE的典型特征,如年龄、男性、吸烟史和相对保留肺功能在存在严重减少DLCO(7),也存在于我们IPAH患者严重减少DLCO。目前不清楚患者严重增加PAP)和轻度到中度实质异常保护肺功能应作为IPAH患者或患者诊断和治疗肺部疾病相关(但“不成比例”)的PH值。
与吸烟有关的肺血管病变
烟草暴露是独立与严重减少有关DLCO。因此,IPAH患者严重减少DLCO可能代表一群PAH患者与吸烟有关的不同的肺血管病变(24,25]。
之前的研究表明,烟草单独接触可引起肺血管重塑导致PH值(24,25]。实验动物研究还表明,人民行动党海拔由吸烟引起的程度是由缺氧引发类似,但这两种类型之间的底层机制不同曝光(24]。可以提出,吸烟,在IPAH患者严重减少DLCO,吸烟主要是血管病变引起的礼物。然而,目前尚不清楚这些血管病变可以完全解释严重减少DLCO或者是否需要额外的实质损害或间质增厚。
有趣的是,患者严重减少DLCO相对更频繁的男性和男性性可能与吸烟对肺实质或血管的影响26- - - - - -28),诱导严重减少DLCO。男性吸烟者可能比女性吸烟者更容易开发PAH,所提出的一个是在瑞士进行病例对照研究。在那项研究中,男性PAH患者吸烟患病率高于一般人群,而在女性吸烟的流行是相似的26]。
肺部静脉阻塞疾病
IPAH患者严重减少DLCO在这项研究中与PVOD患者分享一些相似之处。首先,DLCO严重降低PVOD[一样29日]。其次,较低年代aO2,类似的性别分布,提高烟草暴露和6随钻测量中发现我们的子群的IPAH患者(29日]。两组之间的相似性表明有些IPAH患者严重DLCO实际上可能有PVOD减少。这是支持的组织病理学检查研究IPAH病人显示∼10%的患者的临床诊断IPAH有PVOD [13]。
然而,我们认为它不太可能所有IPAH患者严重减少DLCO实际上是PVOD病人。我们排除了所有患者被怀疑PVOD基于临床标准(4,20.]或组织病理学证据。这给我们IPAH人口PVOD患病率为7%,相比较,估计患病率为10% (13]。所有这些患者被排除在进一步分析。然而,我们不能排除一些PVOD患者表现为不同,非经典的形象,因此,错误地诊断为IPAH。尽管非经典的PVOD也许可以解释较低DLCO在一些病人,这是一个不太可能的解释为整个集团的低DLCO病人。需要进一步的组织病理学研究这个特定的队列研究肺血管病变的性质。
离开了心脏病
一个严重减少DLCO发现在∼25%的PH值由于左心衰患者保存射血分数(5]。因此,一个可能的解释为严重减少DLCO在IPAH可能离开心脏衰竭的存在。然而,公开的左心衰可能性非常小,因为在我们的研究人群中没有患者增加PCWP或者明显的左心室功能障碍在超声心动图。此外,没有PCWP可以观察到两组之间的差异,强烈表明没有离开心脏功能的差异在休息的时候。我们不经常执行流体挑战或运动时心脏catheterisation这些干预措施不属于当前的诊断算法。因此,我们不能排除神秘舒张功能不全的存在。我们观察到冠状动脉疾病的发病率增加IPAH患者低DLCO。这一发现是不低的独立预测因素DLCO,这一发现可能反映IPAH烟草暴露的增加患者低DLCO。未来研究PCWP改变流体的挑战或运动后可以确定舒张功能不全的患者。这些患者是否需要不同的治疗策略仍有待建立。
临床意义
IPAH通常被认为是同质的疾病,但在这里,我们表明,在IPAH人口异质性可以观察到。我们为特征的子群IPAH患者严重减少DLCO,表明这一群体有不同的临床表现在更高的年龄,一个相对表现的男性患者,更大的烟草暴露,冠状动脉疾病的发病率增加,更多的时候,异常在胸部CT扫描。值得注意的是,没有一个病人严重减少DLCO有遗传疾病。这些发现表明,群IPAH患者严重减少DLCO是一个混合人口和可能包含神秘舒张功能不全的患者,肺实质疾病患者没有严重到足以被分类在FC三世Dana点的分类(12非经典的患者),或许PVOD。我们小组IPAH患者与老年IPAH分享相似的病人人口COMPERA注册中心(未来的注册表新发起的治疗肺动脉高压)(11]。这个注册表有优势的老年病人显示IPAH病人的人口结构正在发生变化。IPAH人口老龄化,异质性可能会增加我们的小组IPAH患者严重减少DLCO在未来可能的相关性。我们的发现提出的问题是否在IPAH人口作为一个整体,子组存在,可能需要一个不同的诊断和/或治疗策略。
研究的局限性
我们的研究是回顾性的性质和一些数据失踪在个别病人。缺失值的数量不超过10%在大多数参数研究。然而,在三个参数,被认为是可能的贡献者严重减少DLCO,我们发现缺失值的数量超过10%:其中包括:1)包年的数量;2)心输出量;和3)肺血管阻力。因此,缺乏公司或PVR的协会DLCO基于目前的研究不能排除。因为> 90%的数据被用于大多数的参数研究,我们认为它是不可能解释的性质研究发现,不同的临床资料的低DLCO组。
肺功能测试结果用于把IPAH患者分成两个DLCO组并不是所有测量基线。然而,我们观察到DLCO不随时间变化。事实上,只有两个患者严重减少DLCO,四个病人更多的保留DLCO改变了DLCO,这意味着他们也改变了吗DLCO组。因此,的时候DLCO测量可能并没有影响我们的结果。
我们使用TTCW确定治疗反应。与我们广泛包含周期的定义TTCW可能不是一个好反映真实恶化由于差异在最近的可用的早期多环芳烃之间特定的药物和诊断病人。
我们包括IPAH和HPAH病人在1990年到2011年之间。这是一个广泛的包含时间和几个IPAH病人特性发生的变化在过去的几十年(10]。因此,它可能是IPAH患者团体并不能完全代表IPAH和世袭PAH的事件情况下今天。然而,作为我们小组的IPAH患者,严重降低DLCO,分享许多特征描述的新诊断老年IPAH病人由L荷兰国际集团(ing)et al。(10)和Hoeperet al。(11),我们相信我们的小组今天仍然是相关的,甚至可能在未来更大的相关性。
结论
我们表明,扩散能力严重下降IPAH与更高的年龄表示,更大的烟草暴露和一个贫穷的运动性能,尽管血液动力学的概要文件没有不同于其他IPAH病人。我们确认降低生存在这个病人组和现在表明,这个可怜的结果是与年龄有关,性和冠状动脉疾病的存在。
脚注
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- 收到了2012年11月14日。
- 接受2013年7月30日。
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