文摘
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)是一种进行性疾病如果不及时治疗与预后不良。与肺部动脉内膜切除术手术的治疗选择。然而,很大比例的患者被视为non-operable由于远端分布的疾病和动脉病non-occluded地区区别于肺动脉高血压(PAH)。重叠的临床表现、病理特点及发病机制多环芳烃和CTEPH之间提供了一个令人信服的理由探索CTEPH PAH-targeted疗法的疗效。这些疗法常常考虑non-operable病人和可操作的患者也使用作为桥手术或post-pulmonary动脉内膜切除术治疗持续性肺动脉高压,尽管他们不是CTEPH许可。
两个随机临床试验中执行non-operable CTEPH病人。内皮素受体拮抗剂的研究中受益,应用波生坦,没有显示改善步行距离。CHEST-1试验,最近与可溶性鸟苷酸环化酶刺激riociguat遇到研究终点,并演示了显著改善患者的步行距离non-operable CTEPH。
迫切需要更多的随机临床试验旨在澄清是否管理PAH-targeted疗法改善临床有意义的各种CTEPH人群的端点。
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高血压(PAH)是dyspnoea-fatigue综合症引起的肺血管阻力(PVR)的增加导致右心室衰竭(1]。CTEPH和多环芳烃在历史上一直与不良预后相关,但在大多数情况下,CTEPH现在可以手术治疗肺部动脉内膜切除术(豌豆)[2]。
CTEPH是一个罕见的疾病,每年估计有2500例新病例的发病率在美国(3]。最近在急性肺栓塞患者后续研究表明CTEPH发展在0.6 -9%的病人经历过急性肺栓塞(4- - - - - -8]。然而,相当数量的CTEPH病人(25 - 75%)没有历史的急性肺栓塞(9- - - - - -12]。因此,CTEPH可能低估了真正的发病率研究,只有遵循病人在急性肺栓塞(13]。一个用C的前瞻性群组研究ondliffeet al。(14包括英国所有肺动脉高压(PH)中心报告发病率1.75例每年每百万在2006年。最近的数据显示,英国CTEPH被诊断出14%的入射情况下指指定国家PH值中心在2010 - 2011年。年龄和性别患病率标准化(每年每百万)是16.6在英格兰,威尔士苏格兰14.3和12.3 (15]。这些数据表明,CTEPH可能比此前认为的更加普遍。
CTEPH结果阻塞肺血管床的non-resolving thromboemboli,可能完全封闭腔或形成不同等级的狭窄,网和乐队。CTEPH通常被描述为一种两舱制疾病包括机械管腔内的障碍物和变量non-occluded区域的动脉病程度的多环芳烃(16]。CTEPH病人常常显示严重的PH值,不能完全解释为肺血管阻塞的程度上可见成像。在这些情况下,PVR的增加可能是由于远端阻塞性血栓性以外的病变位于subsegmental水平,而且血管病变出席pre-capillary水平。这些远端损伤,很难通过手术治疗disobliteration豌豆,可能负责的比例升高PVR手术前和持久化或豌豆后剩余的PH值。患者的远端疾病不适合手术通常被认为是管理与PAH-targeted疗法(17- - - - - -19)尽管这些药物治疗CTEPH不批准。
本文将重点讨论最近的进展的药物治疗CTEPH和审查的证据支持在CTEPH PAH-targeted疗法的使用。
重叠在临床和病理表现多环芳烃和CTEPH之间
多环芳烃的诊断和CTEPH需要一个共同的有条不紊按部就班的污迹阐明PH值的原因(20.]。然而,物理发现,胸部x线照片,心电图,超声心动图和肺功能测试可能无法区分这两个条件(21]。CTEPH之间的鉴别诊断和多环芳烃是由成像调查:通气/灌注扫描、angiography-computed断层和肺血管造影术。给出了正确的诊断CTEPH或多环芳烃是重要的治疗相关性PAH-targeted疗法可以提高多环芳烃,而CTEPH可能是治愈了豌豆。
CTEPH可以管理复杂的存在小血管疾病,多环芳烃也在模仿观察到的组织病理学变化。似乎有三个类别的小血管疾病,可能导致CTEPH: 1)妨碍小subsegmental更遥不可及的远端动脉豌豆的外科医生;2)肺部动脉病的小肌肉动脉及小动脉远端弹性动脉通畅;3)肺小动脉肌动脉病和小动脉远端阻塞动脉弹性。组织病理学的肺组织取自患者CTEPH揭示丛状的病变和肺小动脉内膜的增厚和小动脉出现非常相似的其他形式的严重non-thromboembolic PAH (22]。
豌豆是治疗的首选CTEPH [23];然而,只有60%的病人会有操作的操作和10 - 15%的患者会留下临床上重要的PH值(2,21,23,24]。在这些患者中,外周小动脉的改造是一种导致严重的发病甚至死亡后一个成功的手术。
CTEPH之间的相似之处和多环芳烃在临床和病理报告表明PAH-targeted疗法可能选择CTEPH患者获益,尤其是那些有大量小血管动脉病。
证据的存在类似的治疗途径CTEPH和多环芳烃
改变在几个信号通路导致博士三种途径的发展,内皮素、一氧化氮和内皮途径,代表了当前治疗的目标管理的多环芳烃。在动物和人类研究的病理生理学CTEPH模型提供了一个理由内皮素受体拮抗剂的使用。众所周知,endothelin-1 (ET-1)是一种有效的内源性血管收缩剂,内皮细胞信号通路组件是上调CTEPH [25]。ET-1水平升高在动物模型已报告CTEPH和应用波生坦治疗,双内皮素受体拮抗剂,预防肺动脉重塑CTEPH犬模型(26,27]。
Reesinket al。(28)之间的相关性调查ET-1水平和豌豆后血液动力学。ET-1水平增加35 CTEPH病人(1.62±0.21 pg·毫升−1),与健康对照组相比(0.75±0.06 pg·毫升−1;p < 0.02)。ET-1水平与平均肺动脉高血压(肺动脉平均;r = 0.70),心脏指数(r = -0.76),总肺阻力(TPR;r = 0.72),混合静脉氧饱和度(r = -0.87),和6分钟步行距离(6随钻测量;r = -0.59;p < 0.005;n = 23)。豌豆三个月后,ET-1水平降低(p < 0.002)。患者术前ET-1水平更高的术后疗效不佳,与血液动力学的结果在豌豆(肺动脉平均:r = 0.67; p<0.0001). These results suggest that CTEPH and PAH share a common pathophysiological mechanism involving endothelin.
一氧化氮和内皮通路的贡献多环芳烃是有据可查的发展但不了解CTEPH这些机制的参与。
目前的药物治疗和临床证据管理CTEPH PAH-TARGETED疗法
之前讨论的基本原理和数据支持CTEPH药物治疗,尽早安排一个豌豆中心的重要性被强调。在缺乏共识定义可操作性(29日),操作的决定取决于之间的相关性疾病的解剖位置和PVR的增加,但也依赖于中心的专业技能。一个有经验的外科医生可以操作情况下,有些人会认为non-operable和血液动力学可能改善远远超出了可以预期PAH-targeted疗法。可操作的CTEPH患者,手术可以改善PVR 80% (24)的5年存活率为90% (30.]。相比之下,药物治疗将PVR提高25%19)3年存活率为70% (14]。因此,所有患者CTEPH专家应该称为豌豆中心评估的可操作性。
在下面的文章中,我们回顾当前的医疗和讨论证据支持CTEPH PAH-targeted治疗患者的管理。
抗凝
所有CTEPH患者应该接受终生抗凝正常化的目标调整比率在2.0和3.0之间。理由是防止原位肺动脉血栓形成和复发性静脉血栓栓塞。当疾病是完全建立,重要的回归从抗凝治疗肺动脉高压是出乎意料的时候。
药物治疗在non-operable CTEPH和术后持续的PH值
PAH-targeted疗法的影响一直在调查CTEPH患者远端损伤分布造成的手术难以接近障碍物或远端动脉病的小肌肉动脉。在国际注册CTEPH (12),其中包括679名患者来自27个中心,247名(36.4%)患者被认为non-operable和16.7%的手术患者残余PH值在他们的重症监护室呆2]。持久PH豌豆可能是由于手术后无法进入障碍和/或小血管动脉病。越来越多的证据表明,PAH-targeted疗法经验用于患者严重non-operable CTEPH这些反应不佳手术患者可能受益。
几项研究已经完成与前列腺素类、内皮素受体拮抗剂,phosphodiesterase-5抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶(国网公司)患者刺激器non-operable CTEPH豌豆后和/或持久的PH值。
前列腺素类
Epoprostenol
患者的回顾性研究包括non-operable CTEPH (n = 16)和特发性肺动脉高压(IPAH) (n = 16)处理注射。epoprostenol和随访1年,Scelsiet al。(31日报道一个显著改善在纽约心脏协会(NYHA)功能两组类和运动能力。没有结果的差异或IPAH和CTEPH病人之间的不良事件。
在法国回顾性队列non-operable CTEPH病人(n = 27)处理注射。epoprostenol随访平均20个月期间,有一个显著增加运动能力和心脏指数和减少NYHA功能类,PVR和肺动脉平均32]。在研究结束时,只有9个患者仍在epoprostenol,五个被移植和13已经死了。2年生存率为59%。潜在的影响和需要更大规模的研究来确定在non-operable epoprostenol CTEPH。
Iloprost
一个事后亚组分析从双盲,安慰剂对照研究PH值(空气试验[33]),而患者33 CTEPH,吸入性伊洛前列素和24个接受安慰剂。患者iloprost有所改善的生活质量和呼吸困难评分,但没有增加6随钻测量相比,患者接受了安慰剂。
Beraprost
在试验报告的O没有et al。(34),常规治疗的影响(n = 20)和没有(n = 23) beraprost比较患者non-operable CTEPH。有显著减少TPR和改善NYHA beraprost组功能类。58个月,随访时间是有更少的人死亡在这组与常规治疗相比。
内皮素受体拮抗剂
应用波生坦
Hoeperet al。(37)进行了前瞻性多中心开放标签研究包括19 non-operable CTEPH患者应用波生坦。3个月后,有一个显著减少PVR(-303达因·s·厘米−5;p < 0.001)和中位数水平以上病人(-716 pg·毫升−1;p = 0.027)和改善6随钻测量(+ 73;p = 0.009)。没有显著改变NYHA功能类或峰值摄氧量。与此同时,Bondermanet al。(3816]报道了一系列non-operable CTEPH患者治疗6个月应用波生坦:NYHA提高了11例病人的一个类的功能类,和6随钻测量从基线299±131米增加到391±110在6个月(p = 0.01)。H啊et al。(39)的疗效和安全性研究应用波生坦在欧洲多中心、开放标签患者回顾性研究包括non-operable CTEPH (n = 39)或持续的PH值在豌豆(n = 8)。4个月的治疗后,6随钻测量增加了(+ 49米;p < 0.001), 17%的患者改善NYHA功能类。到1年,两名患者已经死亡,两人恶化,需要治疗前列腺素类。运动能力的提高是维护(+ 52米与基线;p < 0.001)。在随访中,28个病人心脏catheterisation重复。在这些患者中,有一个显著增加心脏指数(+ 0.2 L·分钟−1·米−2;p = 0.004),减少在TPR(-138达因·s·厘米−5;p = 0.003)。
一个大型随机临床试验已经完成患者non-operable CTEPH:好处(应用波生坦效果不实用的形式的慢性血栓栓塞肺动脉高压)研究(n = 157) (19]。157名患者,随机:80安慰剂,应用波生坦77。虽然有显著减少24% PVR治疗16周后(-146达因·s·厘米−5;p < 0.0001)的一个co-primary端点,没有改变6随钻测量(+ 2.2米;p = 0.5449)。重大的改变也被报道在二级终端:心脏指数(+ 0.3 L·分钟−1·米−2;p = 0.0007)和中位数水平以上病人(-622 pg·毫升−1;p = 0.0034)。
本研究表明积极的治疗这类患者中应用波生坦对血液动力学的影响,但没有改善运动能力。
5型磷酸二酯酶抑制剂
在两个开放标签研究中,患者non-operable CTEPH西地那非治疗,疗程6个月(n = 12) (40和12个月(n = 104)18]。在两个研究中,西地那非是耐受性良好,运动能力和血液动力学有显著改善。一个小的随机、安慰剂对照试验试验报告与西地那非untharalingamet al。(41患者)录取19 non-operable CTEPH豌豆后或持久的PH值。主要终点(6随钻测量的变化在12周)没有见过(+ 17.5米与安慰剂)可能是因为这次审判是小和动力不足但显著改善NYHA功能类和PVR(-197达因·s·厘米−5;西地那非组p < 0.05)被报道。最后审判的,病人可以转移到开放标签西地那非。经过1年的西地那非治疗,患者运动能力提高,血液动力学和中位数水平以上病人水平与基线值。
这些研究表明,西地那非可能有利于CTEPH但更大、多中心、安慰剂对照试验需要确认这些发现。
联合治疗
还需要进一步的研究来确定是否联合治疗的好处在PAH CTEPH扩展。
新化合物
Riociguat,一个新的口服国网公司刺激器,显示有前景的结果治疗多环芳烃(42]。在12周,多中心、非盲、不受控制的二期研究中,平均6随钻测量55米从基线增加(p < 0.0001),观察患者在CTEPH riociguat [43]。
Ghofraniet al。(44)最近提出的第三阶段的结果,多中心,随机临床试验:慢性血栓栓塞肺动脉高压sGC-Stimulator Trial-1美国胸科医师学会(CHEST-1) 2012年10月,在亚特兰大,乔治亚州,美国。CHEST-1试验调查了患者的疗效和安全性的riociguat non-operable CTEPH (n = 263)。登记病人评估由一个独立的委员会裁定non-operable,或豌豆后持续或复发性的PH值。试验了其主要终点,展示显著改善6随钻测量(+ 46米;p < 0.0001),患者治疗16周riocuguat与安慰剂相比。Riociguat还显示显著改善二级终端包括PVR,中位数水平以上病人和NYHA功能类。的长期安全性和有效性riociguat需要评估,但早期的结果是有前途的。
药物治疗在可操作的CTEPH:桥接豌豆
有相当数量的可操作的CTEPH haemodynamically不稳定的病人在术前时期,使豌豆一个高风险的过程。这些病人包括那些在NYHA功能四级,那些肺动脉平均> 50毫米汞柱,心脏指数< 2 L·分钟−1·米−2和/或PVR > 1200达因·s·厘米−5。手术死亡率已报道之前小于5% PVR是低于900达因·s·厘米−5但是超过20%当PVR是1200达因以上·s·厘米−5(24]。是否改善血液动力学与术前PAH治疗提高了手术的结果是未知的,仍然很大程度上投机。
的概念引入药物治疗之间的“治疗桥”介绍了诊断和豌豆的Nagayaet al。(45]。这些作者随后12个患者严重CTEPH处理连续的注射。豌豆epoprostenol前7周。Epoprostenol显著减少术前PVR 28%,增加了35%的置信区间。Breset al。(46]回顾性分析9个豌豆候选人接受连续的注射。epoprostenol手术前。心脏指数明显改善,在所有患者肺动脉平均和TPR豌豆但post-PEA发病率和死亡率的影响不能被建立。Reesinket al。(47]分析肺血液动力学和功能能力在25个豌豆候选人处理(n = 13)或不应用波生坦(n = 12)。经过16周的治疗,显著改善观察TPR、肺动脉平均,和6随钻测量,应用波生坦组与对照组相比,尽管post-PEA两组结果相似。
这些研究的结果进行解释时应特别谨慎。N的研究agayaet al。(45)和Breset al。(46)是基于小患者群体参与回顾和不受控制的研究。研究了Reesinket al。(47前瞻性,随机,但包括数量有限的病人。最近,我ensenet al。(48]回顾性分析CTEPH患者指的医疗机构2005年和2007年之间的豌豆。他们观察到使用PAH-targeted治疗手术前已经从2005年的19.9%显著增加到2007年的37%,但没有显著改善术前肺血液动力学和手术后的结果。在最近的国际CTEPH注册表(12),28.3%的可操作的规定至少一个PAH-targeted CTEPH患者在诊断治疗。有可能增加在可操作的病人使用药物可以延缓病人的转诊豌豆。豌豆的最佳治疗时间桥仍不明确。选择合适的候选人应该仔细进行桥接治疗中心专家。
总之,大量的病人(可操作的和non-operable)目前正在接受药物治疗。国际CTEPH注册表的结果显示,近38%的CTEPH病人可操作的non-operable(54%和28%)与至少一个PAH-targeted疗法在治疗诊断(12]。
大多数的研究调查使用PAH-targeted疗法的患者的管理远端CTEPH有利影响。然而,这些结果来自主要观察不受控制的研究,并进行解释时应特别谨慎。一个事后分析从空气中研究表明没有改善6随钻测量(吸入性伊洛前列素33]。在两个随机临床试验中执行CTEPH病人,受益的研究与应用波生坦(19]和riociguat CHEST-1研究[44),显著改善血液动力学(PVR)据报道治疗16周后,但改善运动能力与riociguat只是观察。
缺乏应用波生坦的影响随钻测量6日的好处审判是奇怪,显著改善血液动力学和中位数水平以上病人水平观察和几个开放标签研究与应用波生坦先前报道提高运动能力(37- - - - - -39]。
然而,最近提出了CHEST-1试验结果可以提供进一步的证据来支持医疗选择non-operable CTEPH患者(44]。同样,没有专家的标准协议定义可操作性;因此,很难描述CTEPH患者可能受益于医学疗法。CHEST-1试验的结果与riociguat强调需要仔细的描述的患者可能受益于PAH-targeted疗法和有意义的端点,这是特定CTEPH [44),如。临床恶化,患者被成功地连接到豌豆的数量由于大幅改善PVR和低的问题。
安全方面
疾病并存病(如。慢性阻塞性肺病和心脏病)是重要的因素在选择一个适当的医疗治疗CTEPH患者。这些患者通常比PAH患者,往往更频繁和更严重的并发症。目前没有专门研究报道CTEPH PAH-specific疗法的安全性和耐受性,尽管发表试验和观测研究表明没有意想不到的不良事件或安全问题长达1年的治疗。
生存和长期的结果
人们普遍认为大多数CTEPH患者都有一个进步的疾病(21]。生存CTEPH患者出现之前的现代治疗方法包括豌豆是可怜的。lewczuket al。(49]报道的3年生存率12%肺动脉平均超过30毫米汞柱时诊断和Riedelet al。(50]5年生存率为10%时肺动脉平均大于50毫米汞柱。
在一项研究中患者35远CTEPH管理在现代,Suntharalingamet al。(51]报道了1——3年存活率为77%和53%,分别。最近,Condliffeet al。(14]描述CTEPH患者的随访在英国国家队列;148例(32%)患者远端non-operable疾病尽管肺动脉平均49毫米汞柱,1年和3年存活率分别为83%和76%,分别为(90%的病人队列的处理PAH-specific治疗)。患者的5年生存率持续PH豌豆后报道为90%(25%的患者接受PAH-specific治疗)(30.]。潜在的影响数据PAH-specific疗法的长期结果CTEPH病人目前正在收集在国际CTEPH注册表(52),预计将有助于PAH-specific疗法的效用的评估CTEPH病人的管理。
结论
豌豆被认为是首选的治疗选择CTEPH病人但没有专家共识的标准定义可操作性;因此,很难描述CTEPH患者可能受益于医学疗法。手术可以治疗一些病人,但也可能导致持续的PH值。患者认为non-operable和豌豆后那些持续的PH值,之间的相似性在病理学CTEPH和PAH表明PAH-targeted疗法可能起到了重要的作用。现在还没有科学证据作出这样的推荐和可能的小容器组件CTEPH不得模仿多环芳烃在药物治疗与当前代理。目前没有PAH靶向治疗批准CTEPH riociguat的状态是等待。然而,最近提出了CHEST-1试验结果可以提供进一步的证据来支持医疗选择non-operable CTEPH病人。虽然这项试验的结果是鼓舞人心的,仍然存在着许多悬而未决的问题和未满足的需求在CTEPH有关药物治疗的作用。长期的数据需要更好的定义和理解多环芳烃在CTEPH靶向治疗的好处。因此,我们需要继续探索和更好的定义多环芳烃靶向治疗的作用,临床可操作性定义和意义在CTEPH端点。
脚注
本系列之前的文章:没有。1:Delcroix M, Vonk-Noordegraaf Fadel E,等。血管慢性血栓栓塞肺动脉高压和右心室重塑。欧元和J2013;41:224 - 232。2号:朗IM,斐萨文托R,召开D,等。慢性血栓栓塞肺动脉高压的危险因素和基本机制:目前的理解。欧元和J2013;41:462 - 468。3号:詹金斯DP, Madani M,梅耶尔E,等。慢性血栓栓塞肺动脉高压的外科治疗。欧元和J2013;41:735 - 742。
感兴趣的语句
利益冲突的信息可以发现与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年12月13日。
- 接受2012年12月19日。
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