抽象的
慢性血栓栓塞肺动脉高血压(CTEPH)是一种预后预后差的进步性疾病。选择的治疗是用肺下气肌切除术的手术。然而,由于在肺动脉高压(PAH)中难以区分的非闭塞区域中,患有疾病的远端分布和动脉疗法的远端分布,显着百分比的患者被认为是不可操作的。PAH和CTEPH之间的临床介绍,病理特征和发病机制的重叠提供了令人令人讨厌的基本原理,用于探索CTH的PAH靶向疗法的功效。这些疗法通常考虑不可操作的患者,并且也用于可操作的患者作为手术的桥梁或作为持续肺动脉高压的后期治疗,尽管它们不受CTEPH的许可。
在不可操作的CTEPH患者中进行了两项随机临床试验。具有内皮素受体拮抗剂吻合群的益处研究没有表现出走路距离的改善。最近,CELL-1试验,用可溶性胍基环化酶刺激器Riociguat,在不可操作的CTEPH患者中表现出患者的步行距离显着改善。
迫切需要更加随机化的临床试验,旨在阐明PAH靶向治疗的给药是否改善了各种CTEPH群体的临床有意义的终点。
慢性血栓栓塞肺动脉高血压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)是呼吸困难症患者患者患有肺血管抗性(PVR)导致右心室衰竭的增加[1]. CTEPH和PAH历来与不良预后相关,但在大多数情况下,CTEPH现在可以通过肺动脉内膜切除术(PEA)通过手术治愈[2].
CTEPH是一种罕见疾病,估计在美国每年有2500例新病例发生[3.]. 最近对急性肺栓塞患者的随访研究表明,0.6–9%的急性肺栓塞患者出现CTEPH[4.-8.]. 然而,相当数量的CTEPH患者(25–75%)没有急性肺栓塞史[9.-12].因此,CTEPH的真正发病率可能会被急性肺栓塞在急性肺栓塞后才能遵循患者的研究13].一项潜在的队列研究ondliffe.等等。[14]涉及所有英国肺动脉高压(pH)中心报告了2006年每年每年1.75例的发病率。最近的英国数据显示CTEPH在2010 - 2011年被指定的国家博士中心提到的14%的事件案件中被诊断出来。在英格兰的年龄和性别(每百万和每年)标准化的患病率为16.6,苏格兰14.3,威尔士12.3 [15].这些数据表明CTEP可能比以前认为的更常见。
CTEPH通过非分辨血栓栓塞阻塞肺血管床的阻塞,这可能完全遮挡内腔或形成不同等级的狭窄,腹板和带等级。CTEPH通常被描述为两室疾病,包括机械腔内阻塞,非闭塞区域中的动脉疗法的可变程度是难以区分的[16].CTEPH患者通常显示严重的pH不能通过成像可见的肺血管阻塞程度完全解释。在这些情况下,增加的PVR可能是由于位于副段水平之外的远端阻塞性血栓性病变,而且是在毛细血管前水平上存在的血管病变。这些远端病变难以通过手术脱充豌豆治疗,可能在手术前和持续或残留的pH在豌豆之后的比例升高的PVR。患有不适合手术的远端疾病的患者经常被考虑使用PAH靶向疗法进行管理[17-19尽管这些药物没有被批准用于CTEPH的治疗。
本文将侧重于CTEPH的药理治疗的最新发展,并审查支持在CTEPH中使用PAH靶向疗法的证据。
在PAH和CTEPH之间的临床和病理介绍中重叠
PAH和CTEP的诊断需要常见的方法逐步上处理,以阐明pH的原因[20].但是,物理发现,胸部射线照片,心电图,超声心动图和肺功能测试可能不会区分两个条件[21].CTEPH和PAH之间的差异诊断由成像调查制成:通风/灌注扫描,血管造影计算断层扫描和肺血管造影。当PAH靶向疗法可以改善PAH时,CTEPH或PAH的正确诊断是至关重要的治疗相关性,而CTEPH可能被豌豆治愈。
CTEPH的处理可能因小血管疾病的存在而变得复杂,模仿在PAH中观察到的组织病理学变化。似乎有三类小血管疾病可能导致CTEPH:1)PEA外科医生无法触及的小亚段动脉和更多远端动脉阻塞;2) 小肌肉动脉和通畅弹性动脉远端小动脉的肺动脉病;3)小肌动脉和弹性动脉阻塞远端小动脉的肺动脉病。CTEPH患者肺组织的组织病理学显示,小肺动脉和小动脉的丛状病变和内膜增厚与其他形式的严重非血栓栓塞性PAH非常相似[22].
豌豆是CTEPH的选择的选择[23]; 然而,只有约60%的患者会接受手术,10-15%的手术患者会留下有临床意义的PH值[2那21那23那24].在这些患者中,外周小动脉重塑是手术成功后严重发病甚至死亡的一个原因。
临床和病理介绍中CTEPH和PAH之间的相似性表明,PAH靶向疗法可能是CTEPH的选定患者中的益处,尤其是那些具有大量小血管动脉疗法的患者。
CTEPH和PAH中存在类似治疗途径的证据
几种信号通路的改变有助于PH的发展。其中三种通路,内皮素、一氧化氮和前列环素通路,代表了目前PAH治疗管理的目标。在动物和人类模型中检测CTEPH病理生理学的研究为使用内皮素受体拮抗剂提供了理论基础。众所周知,内皮素-1(ET-1)是一种有效的内源性血管收缩剂,内皮信号通路成分在CTEPH中上调[25]. 据报道,在CTEPH的动物模型中ET-1水平升高,并且用波生坦(一种双内皮素受体拮抗剂)治疗可防止CTEPH犬模型中的肺动脉重塑[26那27].
R.eesink等等。[28[豌豆后,研究了ET-1水平和血流动力学之间的相关性。35例CTEPH患者的ET-1水平增加(1.62±0.21 pg·ml-1)与健康对照相比(0.75±0.06 pg·ml-1;P <0.02)。ET-1水平与平均肺动脉高压(MPAP; r = 0.70)相关,心脏指数(r = -0.76),总肺抗性(TPR; r = 0.72),混合静脉氧饱和度(R = -0.87),6分钟步行距离(6MWD; r = -0.59; p <0.005; n = 23)。豌豆,ET-1水平下降三个月(P <0.002)。术后结果不良患者的术前ET-1水平较高,豌豆(MPAP:r = 0.67; P <0.0001)与血液表达结果相关。这些结果表明CTEPH和PAH共享涉及内皮素的常见病理学机制。
一氧化氮和前列环素途径对PAH的发育的贡献良好记录,但关于这些机制在CTeph中的累积较少。
目前的医疗疗法和临床证据与PAH针对性疗法管理
在讨论CTEPH中支持医疗治疗的理由和数据之前,必须强调早期转诊到豌豆中心的重要性。在没有可操作性的共识定义的情况下[29],手术决定取决于疾病的解剖位置和PVR的增加之间的相关性,但它也取决于中心的专业知识。经验丰富的外科医生可能会对一些认为不可手术的病例进行手术,而血液动力学的改善可能远远超出pah靶向治疗的预期。对于可手术的CTEPH患者,手术可使PVR提高80% [24]5年生存率为90%[30].相比之下,药物治疗将使PVR提高25% [19]三年生存率为70%[14].因此,所有CTEPH的患者都应被称为专家豌豆中心进行评估可操作性。
在以下段落中,我们审查了现有的医疗,并讨论了支持PAH针对性疗法的CTEPH患者管理的证据。
抗凝
所有CTEPH的患者应接受终身抗凝调节至2.0和3.0之间的归一化目标比率。理由是预防原位肺动脉血栓形成和复发性静脉血栓栓塞。当疾病完全建立时,预计抗凝血肺动脉高压的显着回归。
不可操作的CTEPH和术后持续pH值的医疗疗法
pah靶向治疗的效果已经在CTEPH患者中进行了研究,这些患者的远端病变分布是由手术无法达到的阻塞或远端肌肉小动脉病变引起的。在国际注册中心内[12]其中包括来自27个中心的679名患者,247名(36.4%)患者被认为是不可操作的,16.7%的经营患者在重症监护期结束时患有残留的pH值[2].豌豆可能是由手术难以接近的障碍和/或小血管动脉疗法引起的持续pH。越来越多的证据表明,患有严重不可操作的CTEPH患者的PAH靶向治疗可能会使这些患者有益于对手术的次优答案。
已经用前列腺素,内皮素受体拮抗剂,磷酸二肽酶-5抑制剂和可溶性胍基酸盐环化酶(SGC)刺激剂进行了几项开放标签研究,在豌豆中不可操作的CTeph和/或持续pH值。
前列腺素
Epoprostenol.
在一个回顾性研究中,包括不可操作的CTEPH(n = 16)和特发性PAH(IPAH)(n = 16)处理的患者i、 五,。Epoprostenol并随访1年,scelsi等等。[31据报道,纽约心脏协会(NYHA)功能阶层的重大改善,两组锻炼能力。IPAH和CTEPH患者之间的结果或不良事件没有差异。
在一项法国回顾性队列研究中,27例不可手术的CTEPH患者接受了治疗i、 五,。Epoprostenol并随访平均持续时间20个月,运动能力和心脏指数的显着增加以及NYHA功能类,PVR和MPAP的减少[32]. 在研究结束时,只有9名患者仍在服用依前列烯醇,5名患者进行了移植,13名患者死亡。2年生存率为59%。需要进行前瞻性和更大规模的研究,以确定埃普前列烯醇在不可手术CTEPH中的作用。
Iloprost.
一种后HOC.双盲,安慰剂对照的pH研究(空中试验[33]),相比33例CTEPH患者用吸入的ILOPROST治疗,24种接受安慰剂。伊洛洛斯蒂斯特患者提高了生活质量和呼吸困难分数,但与收到安慰剂的患者相比,没有增加6MWD。
Beraprost.
在o报告的审判中不等等。[34比较非手术治疗CTEPH患者使用贝前列素和不使用贝前列素的治疗效果。在贝前列素组中,TPR显著降低,NYHA功能等级改善。经过平均58个月的随访,与常规治疗相比,这组患者的死亡率更低。
内皮素受体拮抗剂
应用波生坦
Hoeper.等等。[37[表演了一项潜在的开放标签,包括19名不可操作的CTEPH患者治疗博斯坦。3个月后,PVR的显着降低(-303··s·cm-5;P <0.001)和NT-PROPNP(-716pg·ml-1;P = 0.027)和6MWD的改善(+ 73米; P = 0.009)。NYHA功能阶级或峰值吸收没有显着变化。与此同时,B奥德曼等等。[38]报道一系列16名不可操作的CTEPH患者与波斯坦坦治疗6个月:NYHA功能阶级在11名患者中一类改善,6MWD从基线增加到391±110米,在6个月内增加到391±110米(P= 0.01)。H呃等等。[39]研究了博斯坦坦在欧洲多期体的疗效和安全性,开放标签回顾性研究,包括豌豆(n = 8)后的不可操作的CTeph(n = 39)或持续pH的患者。治疗4个月后,6MWD增加(+ 49米; P <0.001)和17%的患者在NYHA功能阶级有改善。1年后,两名患者死亡,两次劣化,需要前列腺治疗。维持运动能力的改善(+52米相对基线;p <0.001)。在随访期间,28名患者重复右心导管。在这些患者中,心脏指数显着增加(+0.2升·分钟-1·m-2;p = 0.004)并减少TPR(-138··s·cm-5;p = 0.003)。
在不可操作的CTEPH患者中进行了一个大型随机临床试验:益处(慢性血栓栓塞肺动脉高血压不可操作的博株症效应)研究(n = 157)[19].157名患者注册并随机分组:80至安慰剂,77至Bosentan。虽然治疗16周后PVR减少了显着的24%(-146瓦斯·厘米)-5;P <0.0001)在一个共同初级终点中,6MWD没有变化(+2.2米; P = 0.5449)。次要终点中还报告了显着的变化:心脏指数(+0.3 L·Min)-1·m-2;p = 0.0007)和NT-probnp(-622 pg·ml-1;p = 0.0034)。
这项研究表明波生坦对该患者群体的血流动力学有积极的治疗作用,但在运动能力方面没有观察到改善。
磷酸二酯酶类型-5抑制剂
在两个开放标签研究中,用Sildenafil治疗不可操作的CTeph患者6个月(n = 12)[4012个月(n = 104)[18].在这两种研究中,西地那非被耐受良好,运动能力和血液力学都有显着改善。Sildenafil报告的Sildenafil的一个小随机,安慰剂控制的试点试验Untharingam.等等。[41豌豆后,注册了19例不可操作的CTEPH或持续的pH值。没有满足主要终点(12周的6MWd的变化)(+17.5米相对Placebo)可能是因为试验很小,并且在NYHA功能类和PVR中有很大的改善,但PVR(-197 DYN·S·CM-5;在Sildenafil组中报道了P <0.05)。在试验结束时,患者可以转移到开放标签Sildenafil。在西地那非治疗1年后,患者与基线值相比提高了运动能力,血液力学和NT-ProBNP水平。
这些研究共同表明,西地那非可能对CTEPH有益,但需要更大规模、多中心、安慰剂对照试验来证实这些发现。
联合治疗
需要进一步的研究来确定PAH联合治疗的益处是否扩展到CTEPH。
新化合物
新的口腔SGC刺激器,RIOCIGUAT表明了有希望的结果治疗PAH [42].在12周,多期式,开放标签,不受控制的II期研究中,在用Riociguat治疗的CTEPH患者中观察到距离基线(P <0.0001)的6MWD增加55米[43].
GHofrani.等等。[44]最近介绍了III期,多期式,随机临床试验:2012年10月的美国胸部医师学院的慢性血栓栓塞肺动脉高压SGC刺激器试验-1(CHESS-1),在美国亚特兰大。胸部试验研究了丽氏菌菊酯在不可操作的CTEPH(n = 263)患者中的疗效和安全性。注册的患者被独立的裁决委员会评估为不可操作,或者在豌豆之后持续或复发pH。该试验达到其主要终点,在与安慰剂相比,患者在治疗16周的患者中,展示了6MWD(+46米; P <0.0001)的统计学显着改善。Riociguat还显示出次要次要点的统计上显着的改进,包括PVR,NT-ProbnP和NYHA功能类。需要评估Riociguat的长期安全性和功效,但早期结果是有前途的。
可操作的医疗治疗CTeph:桥接到豌豆
在术前期间有大量可操作的CTEPH患者,在术前期间血流动力学不稳定,使豌豆具有高风险的程序。这些患者包括NYHA官能型IV的那些,其中MPAP> 50mmHg,心脏指数<2L·min-1·m-2和/或PVR >1200 dyn·s·cm-5.当PVR低于900达克·s·cm时,据报道,术后死亡率均报告少于5%-5当PVR大于1200dyn·s·cm时,大于20%-5[24].是否改善具有术前PAH治疗的血液力学改善外科结果未知,并且仍然很大程度上是推测性的。
将医疗治疗引入的概念作为诊断和豌豆之间的“治疗桥”是由n引入的agaya.等等。[45].这些作者随访了12例持续治疗的严重CTEPH患者i、 五,。Epoprostenol豌豆前7周。Epoprostenol显着降低了预次PVR的28%并增加了CI的35%。B.罗德勒等等。[46]回顾性分析了连续处理的九豌豆候选者i、 五,。epoprostenol手术前。所有患者在PEA后心脏指数、mPAP和TPR均有显著改善,但对PEA后发病率和死亡率的影响尚不明确。R.eesink等等。[47[分析用(n = 13)或没有孔雀烷(n = 12)治疗的25豌豆候选物中的肺血管动力学和功能容量。在治疗16周后,与对照组相比,在博斯坦坦组中,在培氏组织中,在博斯坦坦组中观察到显着改善,但两组豌豆结果相似。
这些研究的结果应谨慎解释。n的研究agaya.等等。[45]和B.罗德勒等等。[46]基于参与回顾和不受控制的研究的小患者人群。研究介绍了eesink等等。[47]是潜在的和随机的,但包括有限数量的患者。最近,j恩森等等。[48回顾性分析了2005年至2007年12月至2007年期间对其豌豆制度的CTEPH患者的医疗治疗。他们观察到在手术前使用PAH靶向疗法从2005年的19.9%增加到2007年的37%,但不是与术前肺血流动力学和术后结果的显着改善相关。在最近的国际CTEPH登记处[12],28.3%可操作的CTEPH患者在诊断中规定至少一种PAH靶向治疗。可操作患者中药物的这种增加可能会延缓患者对豌豆的转诊。豌豆治疗桥的最佳持续时间仍未明确定义。应在专业中心仔细考虑合适的桥接治疗候选人。
总之,目前正在处理大量患者(可操作和不可操作),目前正在用非标签治疗治疗。国际CTEPH登记处的结果表明,近38%的CTEPH患者(54%不可操作,可操作54%可操作)在诊断中至少治疗PAH靶向治疗[12].
大多数研究调查使用PAH靶向疗法在远端CTeph患者的管理中显示有益效果。然而,这些结果来自主要是观察性的不受控制的研究,并且应该谨慎解释。一种后HOC.空气研究的分析表明,6MWD具有吸入的ILOPROST没有改善[33].在CTEPH患者中进行的随机临床试验中,与波斯坦坦的益处研究[19[胸1与riociguat进行研究[44[治疗16周后,报告了血流动力学(PVR)的显着改善,但仅使用Riociguat观察到运动能力的改善。
在益处试验中,波斯坦坦对6MWD的缺乏影响令人惊讶,因为观察到血液动力学和NT-ProPNP水平的显着改善,并且与博斯坦坦的几项开放标签研究以前报告了改善的运动能力[37-39].
然而,最近公布的胸部-1试验结果可能提供进一步的证据,支持对选定的不可手术CTEPH患者进行医疗治疗[44].此外,对于定义可操作性的标准,也没有专家的一致意见;因此,很难确定哪些CTEPH患者可能从药物治疗中获益。riociguat的CHEST-1试验结果突出表明,有必要详细描述可能受益于多环芳烃靶向治疗的患者和有意义的终点,这些终点针对CTEPH [44],例如由于PVR的显著改善和较低的手术顾虑,临床恶化的时间和成功过渡到PEA的患者数量。
安全方面
疾病合并症(例如慢性阻塞性肺病和心脏病)是选择CTEPH患者的适当医疗疗法的重要因素。这些患者通常比PAH患者年龄大,并且往往具有更频繁和更严重的合并症。目前没有关于CTEPH中PAH特异性疗法的安全/可耐药性的研究,尽管发表的试验和观察研究表明,没有意外的不良事件或安全问题,最多可治疗。
生存和长期结果
普遍认为,大多数CTEPH的患者有渐进性疾病[21].在包括豌豆的现代治疗中出现之前,CTEPH患者的存活率差。L.ewczuk.等等。[49当MPAP在诊断和R时,据报道,当MPAP大于30mmHg时,3年生存率为12%IEDEL.等等。[50当MPAP大于50mmHg时,5年的存活率为10%。
在现代时代,S中患有35名患有的CTEPH患者的研究Untharingam.等等。[51]报告1年和3年生存率分别为77%和53%。最近,Condliffe.等等。[14]描述英国国家队列中CTEPH患者的后续;148(32%)患者具有远端不可操作的疾病,尽管MPAP为49 mmHg,但为期1年和3年的存活率分别为83%和76%(90%的患者治疗了该队列的患者用PAH特异性治疗)。据报道,豌豆持续pH值患者的5年生存率为90%(25%的患者用PAH特异性治疗处理)[30].关于PAH特异性疗法对CTEPH患者长期结果的疗效的预期数据目前正在国际CTEPH登记处收集[52]预计将有助于评估PAH特异性疗法在CTEPH患者管理中的有用性。
结论
对于选定的CTEPH患者,PEA被认为是首选治疗方案,但专家对定义可操作性的标准没有一致意见;因此,很难确定哪些CTEPH患者可能从药物治疗中获益。手术可以治愈一些病人,但也可能导致其他病人的持久性酸碱度。在被认为不能手术的患者和PEA术后持续PH的患者中,CTEPH和PAH的病理生物学相似性提示PAH靶向治疗可能起作用。目前还没有科学证据提出这样的建议,CTEPH的小血管成分在使用现有药物治疗时可能无法模拟PAH。目前还没有PAH靶向治疗CTEPH的药物被批准,riociguat的治疗也在等待中。然而,最近公布的CHEST-1试验结果可能为支持对选定的非手术性CTEPH患者进行药物治疗提供进一步的证据。尽管这项试验的结果令人鼓舞,但仍有许多关于药物治疗在CTEPH中的作用的悬而未决的问题和未满足的需求。需要长期的数据来更好地定义和理解肺动脉高压靶向治疗在CTEPH中的益处。因此,我们需要继续探索和更好地定义PAH靶向治疗的作用,可操作性定义,以及在CTEPH中有临床意义的终点。
脚注
本系列的前一篇文章:1号:delcroix m,vonk-noordegraaf a,fadel e,等.慢性血栓栓塞肺动脉高压血管和右心室重塑。EUR RESPIR J.2013;41:224-232。2号:Lang Im,Pesavento R,Bonderman D,等.慢性血栓栓塞性肺动脉高压的危险因素和基本机制:目前的认识。EUR RESPIR J.2013;41:462-468。第3号:Jenkins DP,Madani M,Mayer E,等.慢性血栓栓塞肺动脉高压的外科治疗。EUR RESPIR J.2013; 41: 735–742.
兴趣表
利益冲突信息可以在本文的在线版本旁边找到www.www.qdcxjkg.com.
- 已收到2012年12月13日。
- 公认2012年12月19日。
- ©2013人队