文摘
临床前数据展示的关键作用白介素(IL) -13年的开发和维护哮喘。tralokinumab的影响,本研究评估人类IL-13-neutralising试验性免疫球蛋白G4单克隆抗体,在成人严重不受控制的哮喘治疗尽管控制器。
将194例患者随机接受tralokinumab(150、300或600毫克)或安慰剂皮下每2周。主要终点是基线的改变意味着哮喘控制问卷得分(ACQ-6;ACQ意味着六个人条目分数)在13周对比安慰剂,结合tralokinumab剂量组。二级终端包括pre-bronchodilator肺功能、救援β2兴奋剂的使用和安全。数值端点报告为±sd。
在13周,改变从基线ACQ-6 tralokinumab -0.76±1.04与-0.61±0.90安慰剂(p = 0.375)。从基线增加在1 s (FEV用力呼气量1)分别为0.21±0.38 L与0.06±0.48 L (p = 0.072),剂量反应观察过tralokinumab剂量测试。β2受体激动剂使用(每天泡芙)减少了tralokinumab -0.68±1.45与安慰剂-0.10±1.49 (p = 0.020)。FEV的增加1后tralokinumab最后一剂疫苗后12周治疗仍然明显。安全性是可以接受的,没有tralokinumab相关的严重不良事件。
在观察ACQ-6没有改善,尽管tralokinumab治疗和改善肺功能有关。
目前治疗严重哮喘患者在许多不足,大部分剩余的失控,导致恶化的风险增加,增加的发病率和死亡率,降低生活质量,增加直接和间接医疗成本和生产力损失1- - - - - -4]。
白介素(IL) -13是被认为是一个重要的中介的多效细胞因子的开发和维护人类哮喘表型在关键潜在机制包括炎症(通过其作用5,6),(AHR)[气道高反应5,6],纤维化[7和粘液增加生产5,6]。已确定在痰IL-13水平升高8)的比例与哮喘的主题包括那些患有严重疾病治疗系统性皮质类固醇。
Tralokinumab (cat - 354)是一种人类免疫球蛋白(Ig) G4单克隆抗体有说服力地特别是中和IL-13 [9),可以抑制一系列IL-13-mediated效果在临床前研究10]。Tralokinumab是临床治疗哮喘的发展;第一阶段研究[11)已经证明了线性药物动力学和可接受的安全性在剂量范围测试。
这个概念验证研究的主要目的是评估皮下tralokinumab对哮喘的影响控制在成人严重控制哮喘,尽管标准控制器疗法。
方法
研究设计
这是一个阶段活动花絮,随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究与这些相应平行的组织(Clinicaltrials.gov标识符:NCT00873860)。研究由试车2周、12周的剂量和12周随访期。选择剂量方案和治疗持续时间是基于药代动力学建模和模拟。
随机和屏蔽
受试者分层随机之前确保≥50%的随机受试者过敏性。特定的IgE的存在与否的吸入过敏原决定过敏性状态(Phadiatop测试;法国巴黎巴斯德Laboratoire Cerba)。根据计算机生成的随机受试者被随机分成了三个组列表;进一步在每个群体中,受试者被随机接受tralokinumab 3:1比例或安慰剂。受试者接受tralokinumab服用剂量的150,300或600毫克。每2周治疗管理南卡罗来纳州。注入。受试者继续预研哮喘控制器疗法在研究过程中。
主题
受试者年龄在18 - 65岁与身体质量指数18-40公斤·m−2被诊断出的,是严重不受控制的哮喘都有资格和要求有以下:可逆气流阻塞(post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)可逆性≥12%,≥200毫升记录在前一年或筛选),pre-bronchodilator FEV1≥40%的预测值,哮喘控制问卷得分(ACQ-6;ACQ意味着六个人在筛选和随机条目分数)≥1.5,和一个或多个哮喘急性加重,需要医疗干预在过去的一年。
关键排除标准额外呼吸道病理学、吸烟≥10 pack-yrs,最近感染或免疫抑制药物治疗(> 10毫克每天口服强的松或同等)或任何其他生物代理。
本研究进行了符合赫尔辛基宣言的原则以及国际会议协调指导临床实践。获得了独立的伦理委员会批准,所有受试者提供书面知情同意。
主要终点
ACQ-6 [12)是一种复合测量哮喘症状(夜间醒来,醒来出现症状,活动限制,气短、气喘)和短效β2受体激动剂使用,完成每周使用电子日记。这项研究的主要终点是改变从基线到13周意味着ACQ-6分数(12]。减少平均ACQ-6分数≥0.5被认为是临床意义(13]。
二次端点
二级终端包括tralokinumab的效果的评价与安慰剂相比准时哮喘控制,改变从FEV的基线1和最大呼气流量(PEF)(在研究访问和家里),第一次哮喘恶化,哮喘恶化率,要求伴随哮喘救护性治疗,每日哮喘症状评分和哮喘生活质量问卷与标准化活动(AQLQ (S))。肺量测定法(pre-bronchodilator FEV1、用力肺活量(FVC)和PEF)在执行06:00-11:30 h在每一个研究访问,在1小时的时间内,筛查肺量测定法进行;pre-bronchodilator FEV1、FVC和PEF测量。Post-bronchodilator测量没有记录在治疗阶段。对象执行最大流量测试每天早上在家里。哮喘发作被报道在每个研究访问和被定义为一个逐步增加哮喘症状(咳嗽、喘息、胸闷和/或气短)或减少在PEF或FEV > 20%1从基线后,并没有解决救援药物的起始和系统性皮质类固醇的导致了政府调查员或医疗服务提供者。Patient-reported结果(优点)包括four-item每日哮喘症状评分和AQLQ(年代)。
不良事件(AEs)记录在每一个研究访问;血常规检查收集定期安全评估。
痰诱导和收集在基线和8和14周九点参与研究的中心。痰IL-13内容是评估使用ELISA系统,和微分细胞计数记录由中央读者(肺部健康研究所,莱斯特,英国)。
药物动力学和免疫原性
药代动力学评估收集血液样本之前,每个剂量和随访期间。使用Gyrolab tralokinumab槽血清浓度测定免疫测定(陀螺仪AB,乌普萨拉,瑞典)检测tralokinumab自由。收集血液样本在第一次剂量和13至24周的测量血清禁毒抗体。
统计方法
样本大小的计算基于使用统计软件的主要端点进行nQuery顾问®6.01(统计解决方案、软木、爱尔兰)。基线的改变意味着ACQ-6得分在13周是假定为-0.5和-1.0的安慰剂,结合tralokinumab(150、300和600毫克)组,分别用一个常见的sd0.9。样本量144被要求检测结合tralokinumab组和安慰剂之间统计上的显著差异在0.05显著性水平为80%的力量。允许辍学,随机192课程计划。
的功效分析报告可评价的人口,定义为所有受试者收到≥4剂量的研究药物和那些收到≥1剂量但之前停止接收4剂量出于安全原因。确认功效分析意向处理人口进行,定义为所有随机主题。
主要终点是变化的比较从基线到13周意味着ACQ-6得分之间的结合tralokinumab集团(即。150年、300年和600毫克)和安慰剂使用方差分析。主要功效分析临时进行了一项分析毕竟受试者完成周13虽然研究团队和网站仍然蒙蔽24周。两个示例未配对t被用来比较治疗组在肺量测定法从基线参数变化。探索性功效分析比较每个tralokinumab剂量和安慰剂进行调整和多重比较。
大量的事后进行了分析,包括分析基线的变化在FEV 13周1子组中定义的特异反应性地位,剂量的皮质类固醇和基线外围嗜酸性粒细胞计数,以及改变FEV从基线到13周1子组定义为特应性的地位。一个描述性的事后分析变化的基线ACQ-6 FEV1进行小组的主题与痰液样本获得的基线。受试者根据分析检测痰IL-13的存在与否;没有正式的统计测试是由于相对较小的数字。
人口使用安全进行了安全分析,定义为所有受试者接受≥1剂研究药物。
结果
194名受试者随机网站在欧洲(27日图1)。收到所有七剂研究药物的安慰剂96%和94% tralokinumab科目。
学科特点
在研究人群中,60%是女性,92%是白人,和年龄从18岁到65岁(平均47.3岁)。在基线,研究人口严重哮喘,并不是完全控制(FEV12.00 L (61% pred);ACQ-6得分2.66)。52%是过敏性如上定义。一系列被吸入激素(ICS)准备在基线;平均每日ICS剂量,表示为beclometasone diproprionate等价的,1000天μg·−1。87%使用长效β2白三烯拮抗剂受体激动剂和20%。基线人口统计学和哮喘特征通常是平衡整个治疗组(表1)。
功效
主要终点:改变ACQ-6分数从基线到13周
意味着ACQ-6分数提高从基线到周在所有治疗组(13表2和图2一个),58.3% tralokinumab和52.2%安慰剂受试者显示临床上有意义的改善≥0.5。均值±sd减少结合tralokinumab组(-0.76±1.04)在13周没有不同于安慰剂(-0.61±0.90,p = 0.375)。治疗组之间的差异(95% CI)改变基线为-0.15 (-0.49 - -0.19)。减少ACQ-6分数一直持续到24周两组。基线的改变ACQ-6得分在13周了tertiles ACQ分数的基线,特异反应性地位,外周血嗜酸性粒细胞计数和哮喘控制药物的剂量,但没有明确的反应是确定的关系。ACQ-6分数的变化在基线受试者提供痰液样本,分层的存在与否IL-13,介绍了图3一。本周13意味着±sd减少痰IL-13-positive (≥10 pg·毫升−1)tralokinumab组(-0.97±0.98,n = 11)大于安慰剂(-0.43±0.70,n = 17)或痰IL-13-negative (< 10 pg·毫升−1)tralokinumab组(-0.62±0.85,n = 28)。
二次端点
肺功能
一个更大的均值±sd增加pre-bronchodilator FEV1从基线到13周观察结合tralokinumab组(0.21±0.38 L)与安慰剂相比(0.06±0.48 L;p = 0.072);的区别(95% CI)从基线为-0.15 L (-0.01 - -0.31)。一个明确的剂量反应与均值±明显在同一时间点sd增加从FEV的基线10.16±0.35 L (p = 0.299), 0.21±0.37 L (p = 0.102)和0.26±0.41 L (p = 0.041)在150年,300年和600毫克tralokinumab治疗组,分别为(表2)。FEV的影响1很明显第一剂量和2周后一周一直持续到24日,最后一剂疫苗后12周(图2 b)。事后亚组分析显示,类似意味着±sdFEV的增加1观察与过敏性在受试者接受tralokinumab 13周(0.22±0.39 L;n = 73)和non-atopic哮喘(0.20±0.37 L;n = 64)和那些接受高剂量ICS或口服糖皮质激素(0.19±0.44 L;n = 46)。在主题与外周血嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞·毫米−3在基线,FEV的增加1分别为0.26±0.41 L (n = 70),在那些低于这个阈值分别为0.15±0.34 L (n = 67)。FEV的变化1在基线受试者提供痰液样本,分层的存在与否IL-13,介绍了图3 b。本周13意味着±sd改善痰IL-13-positive (≥10 pg·毫升−1)tralokinumab组(0.37±0.49 L;n = 11)大于安慰剂(0.12±0.32 L;n = 15)或痰IL-13-negative (< 10 pg·毫升−1)tralokinumab组(0.10±0.29 L;n = 26)。
FVC和脉动电场测量的肺量测定法研究访问也改善了组合tralokinumab组与安慰剂相比,虽然未达到统计上的显著水平的变化(表2)。
Tralokinumab没有统计学意义或临床相关影响测量FEV回家1和脉动电场。均值±sd每分钱home-measured FEV的变化1和PEF 7天前一周13为4.8±21.8%和1.1±19.5%,分别结合tralokinumab组和0.8±19.5%和-1.3±17.6%,分别为安慰剂。
使用救援医疗
结合tralokinumab组的受试者显示大大增强意味着±sd减少β2兴奋剂的使用与安慰剂相比在13周(-0.68±1.45与-0.10±1.49泡芙·天−1;24周p = 0.020)和(0.73±1.57与-0.05±1.87泡芙·天−1;p = 0.025)。
哮喘急性加重
一些实验对象的哮喘发作,治疗组之间没有差异。在13周,protocol-defined哮喘发作是由四个(2.9%)报告tralokinumab和两个安慰剂受试者(4.5%)。
Patient-reported结果
没有微分tralokinumab相比安慰剂效果明显的优点。
安全性和耐受性
严重的AEs为其它三个受试者接受tralokinumab和三个接受安慰剂(一人死亡发生在安慰剂组)。严重的AEs:鼻窦炎(tralokinumab 150毫克);挫伤和脑损伤后交通事故(tralokinumab 150毫克);gastro-oesophageal返流性疾病,post-cholecystectomy综合症,躯体疾病(tralokinumab 600毫克);哮喘恶化(安慰剂);哮喘恶化、过量的舒喘灵、致命的心肺衰竭(安慰剂);和脑出血(安慰剂)。没有严重的AEs受试者收到tralokinumab被认为是与研究药物有关。
的发生率治疗诱发的AEs tralokinumab组高于安慰剂组(表3)。最常报道的AEs在受试者接受tralokinumab哮喘、头痛和鼻咽炎。更多的受试者接受tralokinumab报告哮喘与安慰剂比较的AE;这些都是由调查人员归入轻度或中度的强度,而在安慰剂组两个事件是严重的。AEs的哮喘受试者接受tralokinumab,两个被认为有可能的关系研究药物和大约三分之一发生在治疗随访期间。
腹泻和urinary-related AEs(结晶尿,尿路感染,菌尿)据报道只有在受试者接受tralokinumab (表3);七个科目urinary-related AEs接受抗生素治疗。腹泻仅限于tralokinumab最高剂量的手臂的。
注射部位反应(isr),包括至少一个的疼痛、红斑、皮疹,瘙痒,炎症和硬化发生很少(tralokinumab 150毫克6.4%;300毫克的7.8%;600毫克的6.3%;安慰剂2.1%)。大多数的isr轻度和短暂的;一个tralokinumab撤回结果ISR的主题。
没有临床重要的变化在血清化学tralokinumab-treated主题,而唯一的变化在血液学参数基线的增加意味着±sd外周血嗜酸性粒细胞计数组合tralokinumab组细胞0.19±0.56×109·L−1相比安慰剂组细胞0.03±0.14×109·L−1在13周。有限数量的受试者痰细胞学可用。在接收tralokinumab 24个主题,几何平均数±几何sd嗜酸性粒细胞在基线2.9±6.55%和6.2±4.55%,13周与3.5±5.7%基线和2.6±5.7%在13周七接受安慰剂的病人。
药物动力学和免疫原性
tralokinumab暴露大约是成正比的增加剂量范围和在每个剂量组血清浓度大约两周2和10之间符合温和的积累。与血清浓度在10和12周,观察表明稳态被周达到10。在所有三个剂量评价血浆浓度的tralokinumab > 10倍降低在24周相比12周。期间未发现血清禁毒抗体的研究。
讨论
越来越多的证据牵连到IL-13作为哮喘的开发和维护的重要中介。Tralokinumab是人类IgG4单克隆抗体有说服力地和专门中和IL-13 [9]。本临床研究调查了另外tralokinumab目前哮喘控制器与不受控制的严重哮喘受试者的治疗。没有影响被观察到ACQ-6分数相比安慰剂(主要终点),但FEV的增加1和减少使用短效β2受体激动剂在tralokinumab-treated受试者表明治疗效果。FEV比例增加1从基线介于8.1%(150毫克)和16.1%(600毫克),接近10%的最小重要的区别14),表明tralokinumab有潜力提供一个临床重要的反应。
有一个显著的安慰剂反应ACQ-6开始两周检查期间,随机后继续。哮喘中描述的安慰剂反应已经被研究和提出了各种各样的解释,包括被暗示性、自然疾病变化,提高遵守伴随治疗和回归到平均水平(15,16]。
可能是主要的治疗相关的影响在我们的研究中,观察到肺功能的改善,可能反映了IL-13在哮喘的发病机制中的作用。最近引入了哮喘是异构的概念,与不同的疾病机制推动特定哮喘表型(17]。在哮喘的临床前模型,IL-13驱动变量气流阻塞气道高反应性的机理(5- - - - - -7,9),可能通过直接作用于平滑肌(17- - - - - -19嗜酸性粒细胞的炎症反应),但只有有限的影响(5,9]。因此,合理的在人类哮喘IL-13中和可能主要影响变量气流限制机制,导致FEV tralokinumab的观察效果1并没有减少痰嗜酸性粒细胞计数,尽管这个结果的解释必须谨慎对待由于少量痰细胞学可用的主题。有趣的是,在我们的研究中对FEV的影响1在受试者观察,没有客观证据的特异反应性;这符合前面发现IL-13 mRNA高架在支气管哮喘患者黏膜过敏性和non-atopic [20.]。
报告的其他抗体针对IL-13 tralokinumab数据放入上下文中。添加lebrikizumab, anti-IL-13 IgG4人性化单克隆抗体,对现有控制器疗法也报告了类似的人口与改进与安慰剂在pre-bronchodilator FEV1较低的趋势,protocol-defined发作,但不影响哮喘的症状以ACQ-5 [21]。IL-13-neutralising抗体ima - 638抑制早期和晚期轻度过敏性哮喘患者的气道对过敏原的挑战[22]。这些数据,连同我们的研究的结果,支持认为IL-13可能是一个重要的中介在哮喘和封锁的细胞因子可能有潜力提供一个新的治疗方法来治疗哮喘。之间的明显冲突pre-bronchodilator FEV治疗相关的改善1以及缺乏影响ACQ IL-13后封锁了tralokinumab (ACQ-6)和lebrikizumab (ACQ-5)感兴趣的,也可以归因于局限性的敏感性得分,大型安慰剂效应观察,试验持续时间短,选择性的机械效应或这些因素的结合。然而,越来越清楚的是,哮喘是一种异质性疾病,因此识别潜在的子组或个人主题特征可能是关键交付最优响应,与biotherapeutics目标具体机制(15,16,21]。它是合理的假设,受试者调节气道IL-13,所定义的辅助细胞类型2的签名(高23),更有可能应对IL-13-neutralising疗法。升高血清periostin水平被认定为一个潜在的替代衡量IL-13活动和子群分析periostin above-median基线水平的被试在FEV显示更大的增加1暴露后比below-median基线血清periostin lebrikizumab [21需要复制。我们探索这个概念通过检查56个受试者基线痰液样本。当受试者分为痰IL-13-positive或消极之间有明显的联系存在IL-13 tralokinumab和响应(图3)。综上所述,这些数据表明,如果在未来,受试者调节肺IL-13可以识别前瞻性,那么临床反应tralokinumab可能更清楚地观察到。
承认这个概念验证研究有很多局限性。首先,样本量是理论上足够检测不同基线的改变意味着ACQ-6 tralokinumab组和安慰剂之间的得分为0.5分;然而,它没有考虑到潜在的异质性的存在与否对高浓度的IL-13在肺内的人口研究,并似乎总体治疗效果观察降低受试者的存在缺乏应对tralokinumab的潜力。此外,这项研究是不完全的比较的具体影响个人tralokinumab剂量安慰剂或确定tralokinumab影响哮喘发作的频率。其他限制包括短期的治疗时间,不太可能允许tralokinumab完成概要功效的。例如,任何治疗效果带来的封锁IL-13的假定的pro-fibrotic效果不太可能给药12周后观察。同时,post-bronchodilator肺量测定法并没有进行,因此无法确认是否FEV tralokinumab的治疗相关的影响1保持在存在β2受体激动剂,但应该注意的是,lebrikizumab治疗后,对post-bronchodilator FEV统计上显著的影响1观察与安慰剂相比(21]。这些问题将在未来的研究具体解决tralokinumab。
Tralokinumab演示了一个可以接受的安全性有94%的受试者接受所有预定剂量。没有严肃的AEs被认为是与tralokinumab有关。最常见的AEs报道是哮喘、头痛和鼻咽炎。一些AEs,如菌尿,尿路感染,结晶尿和腹泻只有受试者接受tralokinumab中观察到,尽管这些没有导致尽早撤离或后遗症;进一步的研究将是必要的,以确定这些事件是否相关IL-13的封锁。增加外周血嗜酸性粒细胞计数tralokinumab暴露后治疗组是一致的,之前报道lebrikizumab (21]。
总之,添加南卡罗来纳州。tralokinumab现有哮喘控制药物显示ACQ-6得分没有显著改善。然而,FEV tralokinumab的观察效果1和其他二级终端显示中和IL-13可能导致与不受控制的严重哮喘受试者的治疗中获益。我们得出结论,该研究提供了证据支持IL-13在哮喘的重要性。更大,更长时间的研究需要确定tralokinumab的潜在作用不受控制的哮喘和识别这些人最有可能证明临床反应。
确认
作者感谢r·佩雷拉(美国马里兰州盖瑟斯堡MedImmune LLC,)对她的手稿和她的宝贵意见的评论;美国菲茨帕特里克(MedImmune LLC)寻求帮助的解释研究安全数据;Inamed GmbH (Gauting、德国)与调查员网站联络团队寻求帮助;k . Kohlhase McLaurin (MedImmune LLC)援助的操作和解释patient-reported结果工具;Herath和a (MedImmune公司,剑桥,英国)帮助统计解释。医学写作和编辑提供的援助是j·斯图尔特(QXV通信,马格斯菲特,英国)。
脚注
社论评论看255页。
支持声明
这项研究是由美。
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临床试验
这项研究是在注册Clinicaltrials.gov标识号NCT00873860。
这篇文章是修改后的2016年4月来纠正错误的许可证信息。
- 收到了2011年12月20日。
- 接受2012年5月8日。
- ©2013人队
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