摘要
临床前数据表明,白介素(IL)-13在哮喘的发展和维持中具有关键作用。这项研究评估了tralokinumab(一种实验性人il -13中和免疫球蛋白G4单克隆抗体)在中度至重度不可控哮喘成人患者中的作用。
194名受试者随机接受每2周皮下注射曲洛单抗(150、300或600 mg)或安慰剂。主要终点是哮喘控制问卷平均得分(ACQ-6;(6个单项评分的ACQ平均值),比较安慰剂组和曲洛单抗联合剂量组。次要终点包括支气管扩张剂前肺功能、抢救β2-激动剂的使用和安全性。数值终点用平均值±表示sd。
在第13周,曲洛单抗ACQ-6较基线的变化为-0.76±1.04与-0.61±0.90安慰剂组(p=0.375)。1秒内用力呼气量(FEV)较基线增加1)为0.21±0.38升与0.06±0.48 L (p=0.072),在测试的曲洛单抗剂量中观察到剂量反应。β2曲洛单抗-激动剂使用量(每日吸入)减少-0.68±1.45与安慰剂-0.10±1.49(P = 0.020)。FEV的增加1曲洛单抗治疗在最终剂量12周后仍然明显。安全性是可接受的,没有与曲洛单抗相关的严重不良事件。
ACQ-6未观察到改善,尽管曲洛单抗治疗与肺功能改善相关。
目前的治疗在许多中度至重度哮喘患者中是不充分的,其中相当一部分仍未得到控制,导致恶化的风险增加,发病率和死亡率增加,生活质量降低,直接和间接医疗成本增加和生产力损失[1- - - - - -4].
白细胞介素(IL)-13是一种通过其在包括炎症的关键潜在机制中的作用发展和维持人类哮喘表型的重要介质,其含有型肺炎细胞因子。5,6,气道高反应性(AHR) [5,6],纤维化[7和增加粘液分泌[5,6].痰中发现IL-13水平升高[8,包括那些全身皮质类固醇治疗的重症哮喘患者。
Tralokinumab (CAT-354)是一种人免疫球蛋白(Ig)G4单克隆抗体,可有效和特异性中和IL-13 [9],并已在临床前研究中显示可抑制il -13介导的一系列效应[10].Tralokinumab正处于治疗哮喘的临床开发中;第一阶段研究[11在测试的剂量范围内证明了线性药代动力学和可接受的安全性。
该概念证据的主要目标是评估皮下特拉巴内克素对具有中度致严重的不受控制哮喘哮喘控制的影响,尽管标准控制器治疗。
方法
研究设计
这是一项IIa期随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究(Clinicaltrials.gov identifier:nct00873860.).该研究包括2周的接种,12周的剂量和12周的随访期。剂量方案和治疗时间的选择是基于药代动力学建模和模拟。
随机和屏蔽
随机化前对受试者进行分层,以确保≥50%的随机受试者是特应性的。一组吸入变应原特异性IgE的存在或不存在确定特应性状态(Phadiatop试验;巴斯德·塞尔巴实验室,法国巴黎)。然后,根据计算机生成的随机列表,受试者被随机分为三个队列之一;在每个队列中,受试者进一步随机接受曲洛单抗或安慰剂,比例为3:1。接受曲洛单抗治疗的受试者的给药剂量分别为150、300或600 mg。治疗每2周南卡罗来纳州。注射。受试者在研究期间继续研究预先研究哮喘控制器治疗。
主题
研究对象年龄18-65岁,体重指数18-40 kg·m−2经医生诊断的、中度至重度不受控哮喘符合条件,并需要具备以下所有条件:可逆性气流阻塞(支气管扩张剂后1秒内强迫呼气量(FEV)1)可逆性≥12%,≥200 mL,或在前一年或筛查时记录),支气管扩张剂前FEV1≥40%预测值,哮喘控制问卷评分(ACQ-6;六种单个物品分数的ACQ平均值)≥1.5在筛选和随机化时,以及过去一年所需医疗干预的一种或多种哮喘恶化。
主要排除标准为额外的呼吸病理、吸烟≥10包年、近期感染或接受免疫抑制药物治疗(>10 mg口服强的松或当量每日)或任何其他生物制剂。
这项研究是根据《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践协调指南国际会议》的原则进行的。获得独立伦理委员会批准,所有受试者均提供书面知情同意。
主要终点
ACQ-6 [12]是哮喘症状(夜间醒、醒时症状、活动受限、呼吸短促、喘息)和短效β的综合指标2-激动剂的使用,每周使用电子日记完成。研究的主要终点是ACQ-6平均评分从基线到第13周的变化[12].ACQ-6平均评分≥0.5的降低被认为具有临床意义[13].
次要终点
次要终点包括评价与安慰剂相比,曲洛单抗对哮喘控制时间的影响,FEV从基线的变化1和呼气峰流量(PEF)(在研究访问和在家),首次哮喘发作的时间,哮喘发作率,伴随的哮喘抢救药物的需求,日常哮喘症状评分和标准化活动的哮喘生活质量问卷(AQLQ(S))。肺量测定法(pre-bronchodilator FEV1在每次研究来访的06:00-11:30进行强制肺活量(FVC)和PEF,并在筛查来访后1小时内进行肺活量测定;pre-bronchodilator FEV1,测量FVC和PEF。在治疗阶段没有记录支气管扩张剂后的测量。受试者每天早上在家进行峰值流量测试。每次随访均报告哮喘加重,定义为哮喘症状(咳嗽、喘息、胸闷和/或呼吸急促)的进行性增加或PEF或FEV的>下降20%1从基线开始,在救援药物开始后没有解决,并导致研究人员或医疗保健提供者给药全身皮质类固醇。患者报告的结局(PROs)包括四项每日哮喘症状评分和AQLQ(S)。
在每次学习访问时记录不良事件(AES);定期收集常规血液测试以进行安全评估。
9个参与研究中心在基线和第8周和第14周诱导并收集痰液。使用ELISA系统评估痰液中IL-13的含量,并由中央阅读器(英国莱斯特肺健康研究所)记录差异细胞计数。
药物动力学和免疫原性
为进行药代动力学评估,在每次给药前和随访期间采集血液样本。用检测游离曲冲绳单抗的Gyrolab免疫分析(Gyros AB,乌普萨拉,瑞典)测定曲冲绳单抗的谷血清浓度。第一次给药前及第13、24周采血检测血清抗药物抗体。
统计方法
基于主要终点的样本量计算使用统计软件nQuery Advisor®6.01 (statistical Solutions, Cork, Ireland)进行。假设在第13周时,安慰剂组和tralokinumab联合组(150、300和600 mg)的平均ACQ-6评分与基线相比分别为-0.5和-1.0,且ACQ-6评分与基线相比均为-0.5和-1.0sd0.9。需要样本量为144,以0.05显著性水平(80%威力)检测tralokinumab联合组与安慰剂组之间的统计学显著差异。考虑到中途退出,计划对192名受试者进行随机分组。
报告的疗效分析来自可评估的人群,定义为接受≥4剂研究药物的所有受试者,以及接受≥1剂量但在接受4剂之前停止的那些受试者,出于安全原因。对患者的有意治疗群体进行了确认的疗效分析,定义为所有随机受试者。
主要终点是从基线到第13周的ACQ-6平均评分的变化在联合曲洛单抗组(即。150、300和600 mg)和安慰剂(方差分析)。主要疗效分析在所有受试者完成第13周后的中期分析中进行,尽管在第24周研究团队和研究地点仍然是盲法。采用双样本非配对t检验比较治疗组肺活量测定参数与基线的变化。进行了探索性疗效分析,以比较每一剂量与安慰剂,没有进行多重比较调整。
一些人事后进行分析,包括分析从基线到第13周FEV的变化1在由特应性状态定义的亚组中,皮质类固醇和基线周围嗜酸性粒细胞计数的剂量,以及从基线到FEV的第13周的变化1在由应地状态定义的子组中。描述性的事后ACQ-6和FEV中基线变化分析1在基线时获得痰标本的亚组受试者中进行。根据是否检测到IL-13对受试者进行分析;由于受试者人数相对较少,没有进行正式的统计检验。
安全性分析采用安全人群进行,安全人群定义为接受≥1剂研究药物的所有受试者。
结果
194名受试者随机分布在欧洲的27个地点(图1).96%的安慰剂受试者和94%的曲洛单抗受试者接受了所有7个剂量的研究药物。
学科特点
在整个研究人群中,60%为女性,92%为白人,年龄在18 - 65岁之间(平均47.3岁)。基线时,研究人群患有未完全控制的中度至重度哮喘(FEV)12.00 L(61%);ACQ-6得分2.66)。52%是如上定义的特征。在基线中拍摄了一系列吸入的皮质类固醇(ICS)制剂;每日中位数IC剂量,表达为BECLOFORAONE Dipropionate当量,为1,000μg·日−1。87%报告使用长效β2-激动剂和20%白三烯拮抗剂。治疗组的基线人口统计学和哮喘特征总体上很平衡(表1).
功效
主要终点:ACQ-6评分从基线到第13周的变化
从基线到第13周,所有治疗组的平均ACQ-6评分均有所改善(表2和而是2A),58.3%ralokinumab和52.2%安慰剂受试者显示临床有意义的提高≥0.5。平均值sd在第13周,联合曲洛单抗组(-0.76±1.04)的减少与安慰剂组(-0.61±0.90,p=0.375)没有差异。与基线相比,治疗组之间变化的差异(95% CI)为-0.15(-0.49-0.19)。两组患者的ACQ-6评分均持续下降至第24周。在第13周,ACQ-6评分与基线相比的变化通过ACQ评分、特应性状态、外周血嗜酸性粒细胞计数和哮喘控制药物剂量的三分法进行检测,但没有确定应答的确切关系。基线时提供痰标本的受试者ACQ-6评分的变化,按IL-13的存在或不存在进行分层,见图3一。第13周意味着±sdil -13阳性痰液减少(≥10 pg·mL)−1)Tralokinumab组(-0.97±0.98,n = 11)大于安慰剂(-0.43±0.70,n = 17)或痰IL-13阴性(<10 pg·ml−1)曲洛单抗组(-0.62±0.85,n=28)。
次要终点
肺功能
较大的平均值sd支气管扩张剂前FEV增加1从基线到第13周,tralokinumab联合组(0.21±0.38 L)与安慰剂组(0.06±0.48 L;p = 0.072);与基线变化的差异(95% CI)为-0.15 L(-0.01-0.31)。在同一时间点有明显的剂量反应,平均±sdFEV从基线增加1分别为0.16±0.35 L (p=0.299)、0.21±0.37 L (p=0.102)和0.26±0.41 L (p=0.041) (表2).对FEV的影响1在第一次给药后2周明显,并持续到最后一次给药后24周、12周(而是2B.).事后亚组分析显示均数相近±sdFEV的增加1在接受特拉丙酮的受试者中观察到特征(0.22±0.39L; n = 73)和非特应性哮喘(0.20±0.37L; n = 64),并在接受高剂量IC或口服皮质类固醇的那些(0.19±0.44升; n = 46)。在具有外周血嗜酸性粒细胞的受试者中≥300个细胞·mm−3在基线时,FEV的增加1为0.26±0.41 L (n=70),低于阈值者为0.15±0.34 L (n=67)。FEV的变化1在提供基线痰液样本的受试者中,根据IL-13的存在或不存在进行分层图3 b。第13周意味着±sdil -13阳性痰液改善(≥10 pg·mL)−1)Tralokinumab组(0.37±0.49L; n = 11)大于安慰剂(0.12±0.32升; n = 15)或痰IL-13阴性(<10 pg·ml−1)曲洛单抗组(0.10±0.29 L;n = 26)。
与安慰剂相比,tralokinumab联合治疗组的FVC和PEF也有所改善,尽管这些变化没有统计学意义(表2).
Tralokinumab对家庭FEV测量无统计学意义或临床相关影响1和脉动电场。平均值sd国内测量的FEV变化百分比1和之前13周PEF超过7天分别为分别为4.8±21.8%和1.1±19.5%,中,组合川隆单抗组中和0.8±19.5%和-1.3±17.6%,对于安慰剂。
抢救药物的使用
tralokinumab联合组受试者的平均±显著高于tralokinumab组sd减少β.2-激动剂组与安慰剂组比较(-0.68±1.45)与-0.10±1.49泡芙·天−1;P = 0.020)和第24周(0.73±1.57与-0.05±1.87泡芙·天−1;p = 0.025)。
哮喘急性加重
很少有受试者经历过哮喘加剧,治疗组之间没有差异。第13周,通过四(2.9%)三丙酮和两种(4.5%)安慰剂受试者报告了协议定义的哮喘发作。
Patient-reported结果
与安慰剂相比,Tralokinumab的差异效果在任何优点中都很明显。
安全性和可耐受性
三个受试者接受特拉巴内巴布的三个受试者报告了严重的AES,并在三次接收安慰剂(安慰剂集团发生一次死亡)。严重的AES是:鼻窦炎(ralokinumab 150 mg);交通事故后的挫伤和脑损伤(三丙替替纳米150毫克);胃食食管反流疾病,胆囊切除术综合征,躯体造型症(三丙酮醛植物600毫克);哮喘加剧(安慰剂);哮喘加剧,过量的萨尔酪蛋糖醇,致命的心肺捕获(安慰剂);和脑血管(安慰剂)。接受特拉巴内巴布的受试者中没有一个严重的AES被认为与研究药物有关。
特拉内替纳米群体的治疗突出α的发生率高于安慰剂组(表3).在接受曲冲绳单抗治疗的受试者中,最常报告的AEs为哮喘、头痛和鼻咽炎。与安慰剂相比,接受曲洛单抗治疗的受试者报告有更多的哮喘AE;研究人员将这些事件按强度分为轻度或中度,而安慰剂组中有两个事件是严重的。在接受曲洛单抗治疗的哮喘患者的AEs中,有2例被判定与研究药物可能存在相关性,约1 / 3发生在治疗后随访期间。
腹泻和尿相关AEs(尿路感染、细菌尿、晶体尿)仅在接受曲洛单抗(表3);7名尿液相关ae患者接受了抗生素治疗。腹泻仅限于使用曲洛单抗最高剂量组的受试者。
注射部位反应(ISRs)包括至少一种疼痛、红斑、皮疹、瘙痒、炎症和硬化,发生率较低(曲洛单抗150mg 6.4%;300毫克的7.8%;600毫克的6.3%;安慰剂2.1%)。大多数isr是轻微的和短暂的;一名受试者因ISR而退出。
在特拉内替尼布治疗的受试者中血清化学没有临床上重要的变化,同时血液学参数中唯一的变化是从平均值的基线增加sd外周血嗜酸性粒细胞计数在组合的ralokinumab组0.19±0.56细胞×109·L−1安慰剂组为0.03±0.14 cells×109·L−1第13周。有限数量的受试者具有痰细胞学可用。在接受特拉巴内巴的24个受试者中,几何平均值±几何sd基线时嗜酸性粒细胞为2.9±6.55%,第13周时为6.2±4.55%与7例接受安慰剂的患者在基线时为3.5±5.7%,在第13周时为2.6±5.7%。
药物动力学和免疫原性
三丙酮植物暴露的增加近似与剂量在范围内,并且在每个剂量组内血清浓度在3周内增加约两倍,其与中度积累一致。在第10周和第12周观察到相当的血清浓度,表明在第10周获得稳态。在第12周时,所有三种剂量评价的血浆血浆血浆浓度为10倍,与第12周相比。没有血清抗血清在研究过程中检测到药物抗体。
讨论
越来越多的证据介绍了IL-13作为哮喘的开发和维持的关键调解员。特拉内洛替尼亚是一种人IgG4单克隆抗体,其效果和特异性中和IL-13 [9].这项临床研究调查了在目前可用的哮喘控制疗法中添加tralokinumab,用于未控制的中度至重度哮喘患者。与安慰剂(主要终点)相比,ACQ-6评分没有观察到影响,但FEV增加1减少短效β的使用2ralokinumab治疗受试者的agagists表示治疗效果。FEV的百分比增加1从基线范围为8.1%(150毫克)到16.1%(600毫克),接近10%的最小重要差异[14并表明,曲洛单抗有可能在临床上产生重要的反应。
ACQ-6在2周筛选期开始并在随机化后持续出现显著的安慰剂反应。安慰剂反应在哮喘研究中得到了很好的描述,并提出了各种解释,包括暗示性、自然疾病变异性、对伴随治疗的改善依从性和向均值的回归[15,16].
本研究观察到的主要治疗相关作用,即肺功能的改善,可能反映了IL-13在哮喘发病机制中的作用。最近引入的一个概念是,哮喘是异质性的,不同的疾病机制驱动特定的哮喘表型[17].在哮喘临床前模型中,IL-13驱动AHR可变气流阻塞机制[5- - - - - -7,9,可能是直接影响平滑肌[17- - - - - -19,但对嗜酸性炎症的影响不大[5,9].因此,合理的是,在人类哮喘IL-13中和可以主要影响可变气流限制的机制,导致川隆单抗对FEV观察到的效果1痰中嗜酸性粒细胞计数没有减少,但由于有少量痰细胞学检查的受试者,对这一结果的解释必须谨慎。有趣的是,在我们的研究中,对FEV的影响1在受试者中观察到,没有目标的客观证据;这与先前发现IL-13 mRNA在特征和非特性受试者的支气管粘膜中升高,哮喘[20.].
其他针对IL-13的抗体的报告将曲洛单抗的数据置于背景中。lebrikizumab是一种抗il -13 IgG4人源化单克隆抗体,在类似人群的现有对照治疗中加入lebrikizumab也被报道与改善相关与安慰剂用于支气管扩张剂前FEV1,趋势较低的协议定义的加剧率,但不受ACQ-5测量的哮喘症状的影响[21].il -13中和抗体IMA-638抑制轻度特应性哮喘患者对变应原的早期和晚期气道反应[22].这些数据,加上我们的研究结果,支持IL-13可能是哮喘的重要调解者的观点,而阻断这种细胞因子可能有潜力提供治疗哮喘的新方法。支气管扩张剂前FEV治疗相关改善明显不一致1以及缺乏影响ACQ IL-13后封锁了tralokinumab (ACQ-6)和lebrikizumab (ACQ-5)感兴趣的,也可以归因于局限性的敏感性得分,大型安慰剂效应观察,试验持续时间短,选择性的机械效应或这些因素的结合。然而,越来越多的人认识到,哮喘是一种异质性疾病,因此识别潜在亚群或个体受试者特征可能是提供最佳反应的关键,针对特定机制的生物治疗[15,16,21].我们可以合理地假设,气道IL-13(由高辅助t细胞2型特征定义)上调的受试者[23,可能更有可能对il -13中和疗法有反应。血清骨膜蛋白水平升高已被确定为IL-13活性的替代指标,并对骨膜蛋白水平高于中位数基线的受试者进行亚组分析,这些受试者显示FEV增加较大1与lebrikizumab暴露后血清骨膜素低于中位数基线的患者相比[21需要复制。我们通过对56名受试者的基线痰液样本进行了研究。当受试者被分为痰中IL-13阳性或阴性时,IL-13的存在与对曲洛单抗的反应之间存在明显的相关性(图3).在一起,这些数据表明,如果在未来,可以预先鉴定具有上调肺IL-13的受试者,则可能更清楚地观察到对特拉巴内巴的临床反应。
人们认识到,这种概念验证研究有一些局限性。首先,理论上样本量足以检测曲洛单抗联合组和安慰剂组之间ACQ-6评分均值为0.5的基线变化的差异;然而,它没有考虑到潜在的异质性的存在与否对高浓度的IL-13在肺内的人口研究,并似乎总体治疗效果观察降低受试者的存在缺乏应对tralokinumab的潜力。此外,该研究并没有充分验证单抗单独剂量与安慰剂相比的具体效果,也没有确定单抗对哮喘发作频率的影响。其他限制包括治疗时间短,这不太可能使曲洛单抗的完整疗效得到证实。例如,在给药12周后,由于阻断IL-13假定的促纤维化作用而产生的任何治疗效果都不太可能观察到。此外,没有进行支气管扩张剂后肺活量测定,因此不可能证实曲洛单抗对FEV的治疗相关作用1是维持在β的存在2- 虽然应该指出的是,在用lebrikizumab治疗后,对后支气管扩张剂FEV的统计学显着影响1与安慰剂相比[21].这些问题将在未来的曲洛单抗研究中得到具体解决。
94%的受试者接受了所有预定剂量的曲洛单抗,证明了可接受的安全性。没有严重的ae被认为与曲洛单抗相关。最常见的AEs为哮喘、头痛和鼻咽炎。一些AEs,如细菌性尿路感染、尿路感染、晶体尿和腹泻,仅在接受曲洛单抗治疗的受试者中观察到,尽管这些没有导致早期停药或后遗症;这些事件是否与IL-13的阻断有关,还需要进一步的研究。tralokinumab治疗组外周嗜酸性粒细胞计数的增加与之前报道的lebrikizumab暴露后的结果一致[21].
总之,添加南卡罗来纳州。tralokinumab对现有哮喘控制药物的ACQ-6评分无显著改善。然而,观察到的曲洛单抗对FEV的影响1和其他次要终点表明IL-13的中和可能导致对受试者的治疗有益的受试者,其具有不受控制的中度至严重的哮喘。我们得出结论,本研究提供了支持IL-13在哮喘中的重要性的证据。较大,更长的研究是确定特拉内替尼亚布在不受控制的哮喘中的潜在作用,并确定最有可能证明临床反应的人。
致谢
作者感谢R. Pereira (MedImmune LLC, Gaithersburg, MD, USA)对手稿的评论和宝贵意见;S. Fitzpatrick (MedImmune LLC)协助解释研究安全性数据;Inamed GmbH (Gauting,德国)团队协助调查现场联络;K. Kohlhase McLaurin (MedImmune LLC)协助操作和解释患者报告的结果工具;和A. Herath (MedImmune Ltd, Cambridge, UK)寻求统计学解释的帮助。J. Stewart (QXV Communications, Macclesfield, UK)提供医学写作和编辑协助。
脚注
有关编辑评论,请参阅255页。
支持声明
本研究由Medimmune提供资金。
感兴趣的语句
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临床试验
这项研究是注册Clinicaltrials.gov标识号nct00873860.。
本文于2016年4月进行了修改,以纠正许可证信息中的错误。
- 收到2011年12月20日。
- 接受2012年5月8日。
- ©2013年
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