摘要
在运动过程中评估心功能可能是技术要求很高的,使恢复期成为一个潜在的有吸引力的诊断窗口。然而,这种方法对运动肺血流动力学的有效性尚未得到验证。
因此,本研究在为未解释的含有不耐受性评估的患者中最大的侵袭性心肺运动试验后,在2分钟内进行了直接测量的肺血管动力学。基于峰值运动标准,进行肺动脉高压患者(EPH; N = 36),分析锻炼肺静脉血高血压(EPVH; N = 28)和年龄匹配对照(N = 31)。
恢复2分钟后,83% (n=30)的ePH患者平均肺动脉压(mPAP) <30 mmHg, 96% (n=27)的ePVH患者肺动脉楔压(PAWP) <20 mmHg。恢复期肺动脉高压相关血流动力学测量对ePH和ePVH诊断的敏感性≤25%。在ePVH中,肺血管顺应性(PVC)在恢复1分钟后恢复到其静息值,而在ePH中,肺血管阻力(PVR)升高和PVC下降在恢复过程中持续。
总之,我们观察到mppap和PAWP在ePH和ePVH的恢复过程中迅速衰减,降低了恢复血流动力学测量诊断肺动脉高压的敏感性。ePH和ePVH具有不同的PVR和PVC恢复模式,提示其潜在的肺动脉高压病理生理学的差异。
摘要
肺血管压力在运动后迅速恢复,但运动PH和运动PVH的模式不同http://ow.ly/ZFGwk
介绍
肺动脉高压(PH)目前的定义是静息右心导管置管时平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg [1].从历史上看,运动对PH的诊断(即休息时mPAP正常,但运动时mPAP升高)是PH定义的一部分[2].然而,2008年第四届世界酸碱度研讨会放弃了酸碱度的行使标准[3.]然而,从那时起,越来越多的证据表明,运动期间诊断的毛细血管前PH(ePH)是一种临床和生理相关的疾病,可能代表了静息性毛细血管前PH的早期阶段[4- - - - - -10].在这种情况下,ePH和静息PH可能有共同的病理生理机制,如肺血管收缩和血管重塑,影响肺血管对运动的反应。
类似地,运动期间诊断的毛细血管后PH值(运动性肺静脉高压(ePVH))以运动期间肺动脉楔压(PAWP)过度升高为特征,与运动能力降低相关[11- - - - - -13,代表了早期心衰保留射血分数(HFpEF)。因此,ePVH和静息HFpEF可能具有类似的PH机制,如由于左室舒张储备受损而导致被动肺静脉压升高[14].
ePH和ePVH的诊断依赖于运动过程中肺血流动力学的直接测量;然而,峰值运动时的血液动力学测量在技术上是有挑战性的。例如,明显的呼气末胸膜压正可导致高估mPAP和PAWP,以及对PH的不恰当诊断,尤其是在肥胖和慢性阻塞性肺疾病患者中[15].此外,运动伪影可能会影响高强度工作时的血流动力学波形分析。这些技术问题使运动高峰后的恢复期成为一个潜在的有吸引力的领域,当呼吸和运动人工制品不那么明显。
在目前的研究中,在Eph,EPVH和年龄匹配的对照中,在最大直立侵入性心肺运动检测(CPET)后,在恢复过程中分析了肺血管动力学。我们试图评估恢复过程中肺血流动力学测量的诊断性能作为运动期间获得的那些替代品,并更好地表征EPH和EPVH恢复模式。我们假设EPH和EPVH血液动力学将迅速恢复,但它们的恢复模式与潜在的pH病理生理学的反映有所不同。
方法
设计和研究人群
我们分析了2012年12月至2014年12月在Brigham and Women’s Hospital(美国马萨诸塞州波士顿市)的呼吸困难门诊就诊的442名连续患者,他们在周期测力计上接受了直立症状受限的有创CPET,作为其临床指示的不明原因劳累不耐受评估的一部分[16].
根据峰值运动参数,根据以下标准,受试者被分类为EPH或EPVH。1)EPH:峰值MPAP≥30mmHg,峰值PAWP <20 mmHg和峰值肺血管阻力(PVR)≥120瓦斯·S·厘米−5[16,17];或2)ePVH: peak PAWP≥20 mmHg [13,17].对当代年龄匹配的对照组进行分析,以评估从高峰运动恢复期间正常的血液动力学模式。根据最大摄氧量选择对照组(V“阿2马克斯)≥80%预测[18],在没有上述异常运动血流动力学诊断的情况下。
排除标准包括:1)次最大运动试验:峰值呼吸交换比(RER) <1.0;2)运动的肺机械限制:分次通气(V”E)/厌氧阈值(at)下的最大自主通气量(MVV)≥0.7 [18,19];3)静息性肺动脉高压:静息mPAP≥25 mmHg,静息PAWP≤15 mmHg,静息PVR≥240 dyn·s·cm−5[1]; 4) 超声心动图结构异常:中度/重度二尖瓣和/或主动脉瓣疾病或左室射血分数<0.5;贫血:血红蛋白浓度<10 g·dL−1.伙伴人类研究委员会(Boston, MA, USA)批准了这项研究(协议#2011P000272)。
侵入性CPET
我们的侵入性CPET方法之前已经描述过[13,16].在放置肺动脉导管之后通过通过颈内静脉和桡动脉导管,患者使用直立循环测力计和逐呼吸代谢车(ULTIMA CPX;美国明尼苏达州圣保罗市医学图形公司)进行症状限制性增量CPET,同时进行血流动力学监测(Xper心脏生理监测系统;美国佛罗里达州飞利浦市梅尔伯恩).所有试验之前,在55–65℃进行3分钟的空载循环预热 转速。单独选择工作斜坡(10–25 W·min−1)。在达到症状限制的最大运动后,患者进行2分钟的恢复期,包括1分钟无负荷骑行,然后休息1分钟。
V”E连续测量肺气体交换、心率、桡动脉血压、右房压和PAP。在休息时、每分钟运动结束时和被动呼气结束时测量PAWP;当呼吸相变化持续时,使用三个呼吸周期的电子平均值[15].如果观察到导管抖动,则通过导管重新定位和冲洗克服。在休息和过去15天内 在每分钟的运动中,同时采集动脉和混合静脉血样,测量血氧饱和度和血红蛋白浓度以及动脉混合静脉血氧含量(C(a–v)O2)计算出来。
心输出量(CO)计算由菲克原理使用同时测量V”O2.预测的最大CO根据预测值计算V”O2马克斯和假设的最大C(a–v)O2相当于健康人士的血红蛋白浓度之差[20.,21].分别用(mPAP/CO)和(mPAP - pawp /CO)计算总肺血管阻力(TPR)和PVR,以dyn·s·cm表示−5.肺血管顺应性(PVC)的计算方法为:每搏量/收缩期减去舒张期PAP。PVR的产物为mmHg·s·mL−1)和PVC (mL·mmHg .−1)以秒(RC-time)表示。
统计分析
数据以平均值±表示sd,除非另有说明。在使用Levene检验确定等方差后,对照者、ePVH和ePH之间的比较使用单向方差分析或Welch's方差分析,与Tukey's或Games-Howell进行比较事后适当情况下的分析。基于峰值PVR 120的ePVH子分析 dyn·s·cm−5,在适当的情况下采用t检验或Mann-Whitney检验。使用卡方检验和Fisher精确检验对分类变量进行比较。采用重复测量方差分析(Repeated measures ANOVA)评估不同运动阶段血流动力学变量的方差。采用与峰值运动诊断标准相同的mPAP、PAWP和PVR临界值,在恢复1和2分钟时进行血流动力学测量以识别ePH和ePVH的诊断性能。P <0.05被认为是显著的。使用SPSS软件进行统计分析(版本19;IBM公司,阿蒙克,纽约,美国)。
结果
研究人群
在分析的442例有创CPET报告中,245例记录了2分钟内完全恢复的血流动力学。基于上述峰值运动标准,我们确定了36例ePH和28例ePVH患者,并选择了31例年龄匹配的对照,得出了我们的研究人群(n=95)。它们的基线特征显示在表1.
整个人群的平均年龄为62±10岁 年,67%为女性。各组之间在性别、体重、血红蛋白浓度或超声心动图测量方面没有差异。糖尿病在ePVH中更常见,而结缔组织疾病和肺栓塞史在ePH中更常见。与对照组相比,ePVH和ePH更有可能成为β-肾上腺素能受体阻滞剂(表1).在有创CPET时,所有患者均未使用磷酸二酯酶-5型抑制剂或任何其他治疗肺动脉高压的特定药物。
CPET参数
ePH和ePVH的峰值工作率较低,峰值V”O2和V”O2与对照组相比(表2).在这方面没有差异V”E/在at和高峰运动时的MVV。有较高的二氧化碳呼吸当量的趋势(V”E/V”有限公司2与对照组相比,ePVH和ePH (表2).
血液动力学
与对照组相比,mPAP、PAWP、TPR、PVR和PVC组的ePH和ePVH的静息血流动力学有显著差异(表3).根据我们的纳入标准,ePH、ePVH和对照组的峰值运动血流动力学不同(表4).
对于ePVH,与ePH和对照组相比,峰值运动和整个恢复期间的心率显著降低(表4).与休息和对照组相比,mPAP保持升高直到恢复2分钟(图1a),与对照组和ePH相比,PAWP保持升高直到恢复2分钟(图1b).
对于ePH,与休息和对照组相比,mPAP也保持升高直到恢复的第二分钟(图1a),与对照组相比,PVR在恢复第2分钟前更高(图2一个).此外,ePH与ePVH和对照组相比,在恢复过程中PVC持续降低(图2 b).在ePH运动高峰时,rc -时间显著升高;然而,在恢复1和2分钟时,三组间无差异(表4).
根据峰值PVR对ePVH进行的子分析显示,在峰值PVR的ePVH回收期间,PVC较低≥120 dyn·s·cm−5ePVH的PVR峰值<120 dyn·s·cm−5恢复1分钟(2.9±1.7 mL·mmHg)−1与5.0±1.9 毫升·毫米汞柱−1, p<0.05)和恢复2分钟(3.6±2.0 mL·mmHg)−1与4.9±1.7毫升·毫米汞柱−1, p < 0.05)。此外,我们观察到PVR峰值高的ePVH CO峰值降低(9.3±2.2 L·min)−1与12.2±3.4 L·分钟−1, p<0.05)V”O2(65±12%pred与78±16%pred,p<0.05),与具有低峰值PVR的ePVH相比。根据峰值PVR的ePVH子分析见补充材料(表S1)。
恢复血流动力学的诊断性能
在ePH中,75%(36例中27例)的患者在恢复1分钟时mPAP <30 mmHg (图3a),恢复2分钟时83%(36例中30例)(图3b).在EPVH中,86%(28个中的24个)患者在1分钟的恢复时具有PAWP <20mmHg(图3c), 96%(28例中27例)恢复2分钟(图3d).
ph相关血流动力学测量在1分钟和2分钟恢复时识别ePH和ePVH的敏感性和特异性见表5.
讨论
在目前的研究中,我们发现mPAP和PAWP在1-2秒内迅速衰减 ePH和ePVH峰值运动后min,损害了恢复血流动力学测量在诊断PH值方面的敏感性。此外,ePH和ePVH具有不同的PVR和PVC恢复模式,表明基础PH值病理生理学存在差异。
据我们所知,这是第一个全面描述ePH和ePVH最大增量运动后肺血流动力学模式的研究。之前的两项研究描述了运动恢复过程中的mPAP和PAWP [12,22].与目前的研究相似,Borlaug等.[12]描述了在ePVH恢复1分钟后,PAWP恢复到基线值。一个rgiento等.[22]通过经胸超声心动图对正常受试者在恢复5分钟时的肺血流动力学进行了估计,发现估计的肺压迅速恢复到静息基线。
恢复期血流动力学测量的敏感性和特异性
在诊断ePH和ePVH时,我们观察到峰值运动后ph相关血流动力学测量的敏感性≤25% (表5).我们的结果证实了先前的非侵入性观察结果[22],并提供进一步的侵入性数据来支持这样一种观点,即即使在恢复的早期阶段,运动恢复期间的PH值相关测量也不足以排除PH值。这种观察不仅对有创血流动力学测量非常重要,而且对无创技术如运动超声心动图和运动心脏磁共振也很重要。
运动超声心动图常用来获取运动时肺血管的动态反应[23,24].然而,与有创CPET相似,运动超声心动图在技术上要求很高,鉴于目前指南中缺乏与ph相关的具体建议,一些中心在从运动高峰恢复期间进行超声心动图测量[25,26].对于门控心脏磁共振血流动力学测量,在高强度运动中获取适合分析的图像所带来的技术挑战是一个主要的限制[27].此外,在某些情况下,在磁共振成像孔的狭窄直径内进行锻炼可能是一个问题,这使得在恢复过程中获取图像更加诱人。然而,我们的研究结果表明,仅在恢复过程中获得的ph相关的血流动力学测量结果错过了大多数ePH和ePVH的诊断,因此,不应该用峰值运动测量来排除ePH和ePVH的存在。
ePH与ePVH血流动力学恢复模式
ePH和ePVH的PVR和PVC回收模式不同。与ePVH相比,在整个恢复过程中,ePH中的PVR保持升高,PVC保持较低(图2),表明在潜在的PH病理生理学的差异。
肺循环受到休息期间和运动期间的被动和主动因子的影响。被动因子包括通过输入(PAP)和流出压力(PAWP)驱动的透气压力(PAWP)的增加,其有助于通风和灌注匹配,尤其是在直立位置[28]积极因素包括一氧化氮(NO)介导的机制、局部肺泡缺氧和交感神经系统刺激,它们动态调节血管收缩和舒张,进一步影响运动期间的PVR、招募和扩张[29- - - - - -31]我们观察到ePH PVR升高在恢复期间持续存在(图2一个),与对照和EPVH不同,并表明潜在的动态肺动脉血管收缩和/或肺血管结构重塑。
PVC代表肺血管重塑的早期标志物,反映了肺脉管系统在舒张期间肺血管系统延长的能力[32].因此,持续低PVC可以指示容器壁函数/结构(刚度)的内在变化,其最终可能会影响右心室性能,就像静息预培养的pH一样[33]在我们的研究中,整个恢复期的低PVC提供了ePH病理性肺血管僵硬的证据。相反,在ePVH中,PVC在恢复1分钟后恢复到其基线静息值(图2 b),表明ePVH机制可能主要是被动的(即由于PAWP增加,被动的跨壁压力增加)。因此,随着PAWP在恢复过程中迅速回到基线值,PVC也迅速恢复。沿着这些路线,我们观察到,在ePVH的恢复过程中,每搏量的衰减速度不如PAWP快(表4)这表明他们的高填充压力不是维持向前流动的强制性条件,因此ePVH可以在不影响全身灌注的情况下承受一定程度的预载降低。
有趣的是,根据PVR峰值对ePVH进行亚分析发现,PVR峰值≥120 dyn·s·cm的患者PVC恢复钝化−5尽管两个亚组的PAWP恢复模式相同(表S1),这表明ePVH PVC的变化与PAWP的变化并不像之前认为的那样严格相关[34]此外,我们观察到PVC恢复模式也不仅仅由心率来解释,因为在ePVH中,PVC和心率都随着峰值PVR而降低≥120 dyn·s·cm−5(表S1)。这些观察结果可能反映了ePVH的一个亚组,该亚组中血管内压力持续增加导致血管壁结构发生变化[35]随后肺血管顺应性降低,作为早期肺血管重塑和疾病严重程度的标志。在这种情况下,ePVH具有峰值PVR≥120 dyn·s·cm−5也有较低的CO和较低的峰值V”O2ePVH的PVR峰值<120 dyn·s·cm−5(表S1),提示右心室后负荷(PVR和PVC)的动态增加具有生理和临床相关性。
我们观察到与ePVH和对照组相比,ePH在恢复期间未能增加rc时间(表4),由于异常PVR和PVC恢复模式的贡献相同。观察到的rc -时间模式与描述的慢性血栓栓塞PH值的rc -时间动态变化相似[36],提示早期肺血管病变(即ePH)起源于抵抗力和顺应性的一致异常。因此,运动期间的肺血管床扩张和招募受损,从而损害右心室功能和运动能力。
我们的ePH研究结果与之前发表的无创数据一致,这些数据通过ePH静息心脏磁共振证实了肺血管僵硬[37].年代澳新银行等.[37]提示,除了跨壁压力的增加外,肺循环内在弹性特性的改变在决定肺血管硬度及其与PH严重程度的关系中起主要作用。因此,我们的研究结果提供了额外的直接证据,ePH代表了静息期PH的早期和轻度阶段,可能表现出类似的肺血管重塑机制,如肺血管壁增厚、平滑肌细胞增殖、胶原和细胞外基质沉积。
ePVH患者在运动高峰时的心率显著降低(表4).然而,这不太可能仅仅与β-肾上腺素能阻断剂有关,因为β-阻断剂的使用频率在ePH和ePVH之间没有差异。对这一发现的一个可能的解释可能是存在慢性交感神经过度刺激和β-肾上腺素能受体的下调,导致时变性功能不全,这在慢性心力衰竭中很常见。各组之间的心率恢复率没有差异(数据未显示),这与之前的已确定PH的报告不同[38]及心力衰竭[39].然而,我们的研究仅评估了ePH和ePVH,其中由于疾病的早期/轻度阶段,心率恢复延迟可能不存在。
最后,恢复过程中肺压力的快速下降强调了ePH和ePVH血流动力学紊乱的短暂性,并强调了针对运动阶段的特定疗法的潜在作用。最近有报道称,这种方法用于使用急性注入亚硝酸钠的HFpEF,亚硝酸钠在缺氧和酸中毒促进的运动中转化为NO [40].通过靶向肺循环的活性因子(NO介导机制),Borlaug等.[40]证明了亚硝酸盐对运动血流动力学的有益作用,通过降低运动中PAWP和PAP,改善运动CO储备,对静息血流动力学的影响较小。然而,这种方法是否也适用于有肺血管重构证据的ePH或ePVH (即PVR升高和PVC降低)需要进一步研究。
局限性
研究患者来自一个三级呼吸困难中心,可能代表疾病的早期/轻度阶段。因此,他们可能不代表整个社区人群,应谨慎地将我们的研究结果推广到其他PH人群。对照组有症状,因此可能不报告呈现完全正常的人群。然而,对照组的运动能力和运动血流动力学正常。研究样本包括超重患者,其运动血流动力学测量可能显示出一定程度的不准确。然而,对体重指数>35的患者的子分析 千克·米−2(表S2)显示整个研究人群的肺血流动力学相似,表明升高的体重指数并不影响ePH和ePVH恢复模式。
对于ePH组,我们使用mPAP≥30 mmHg, PVR≥120 dyn·s·cm−5,基于先前使用类似的最大增量循环方案的报告[17]该ePH定义基本上描述了与使用峰值TPR>240的方法相同的运动血液动力学表型 dyn·s·cm−5在PAWP后>20 mmHg首先被排除[9].在我们的研究中,大多数ePH人群(36人中有22人)符合两项标准(PVR≥120 dyn·s·cm)−5和TPR> 240达克·厘米−5).此外,我们的ePH组代表了临床相关肺血管功能障碍的人群,因为ePH的存在明显影响了他们的运动能力(通过峰值测量)V”O2),而对照组(表2).对于ePVH,我们使用峰值PAWP≥20 mmHg。我们承认,对于运动过程中填充物压力升高的最佳临界值仍然没有共识;然而,20 mmHg阈值与以往运动过程中毛细血管后PH值的研究一致[4,9,12,13],与ePH类似,ePVH的存在与运动能力降低相关(表2和S1)。
运动过程中的肺动脉压力升高可能影响运动血液力学;然而,这种影响预计在右心房压力和PAWP上具有相同的幅度[15].使用V”E作为胸内压(以及我们没有实质肺疾病的受试者的胸膜压)的替代品,我们发现胸内压在PAWP上并没有发挥主要作用。ePVH中PAWP峰和PAWP - RAP峰的增加(表4)同时发生V”E(并且胸膜压可能相同)在ePH组(表2).这提示运动过程中ePVH PAWP的变化与肺水肿的内在变化有关,而与胸膜压力本身的变化无关。此外,对照组在运动时的低填充压力(表4)在升高处观察到V”E与ePH和ePVH相比(估计胸膜压升高)(表2),强化了胸腔内压力不是影响ePVH中PAWP模式的主要力量的观点。
为了患者的安全,我们的临床运动方案要求在康复期间进行1分钟的自由运动,以防止全身性低血压。这种随心所欲的假设可能掩盖了复苏方面的差异;然而,我们所有的关键发现都是在1分钟恢复时观察到的,尽管处于自由支配阶段。另一个限制是ePVH亚组样本量相对较小,可能会降低ePVH伴或不伴PVR峰值升高比较的研究能力。最后,这是一项观察性研究,因此,我们不能评论数据的重复性,需要进一步的(介入)研究来确定不同ePH和ePVH恢复模式背后的确切机制及其临床相关性。
结论
我们的研究证明,在Eph和EPVH中峰锻炼中恢复期间MPAP和PAWP在恢复期间快速下降,导致在诊断pH的恢复过程中对pH相关血液动力学测量的低灵敏度。我们还观察到PVR和PVC回收模式不同于Eph和EPVH之间的不同,表明潜在的pH病理生理学的差异。在Eph中恢复的高PVR和低PVC表明固定的肺血管重塑和/或持续的肺血管功能障碍基础是对运动的异常EPH肺血管动力学反应。我们推测出于类似的原因,具有高峰PVR的EPVH表现出类似于EPH的类似肺血管动力回收模式。
致谢
我们感谢心脏与血管中心(哈佛医学院布莱根妇女医院,波士顿,马萨诸塞州)的David Yang、Julie A. Tracy和Abbey L. Karin提供的技术专长。
脚注
编辑评论:欧元和J2016;48: 18 - 20。
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com.
支持声明:Rudolf K. F. Oliveira获得São保罗研究基金会(FAPESP)(批准号:2014/12212-5)和巴西国家科学技术发展委员会(CNPq)(批准号:232643/2014-8)的资助。Roza Badr Eslam获得了奥地利科学基金(FWF), Erwin Schroedinger(授权号:J3522-B13)的资助。Aaron B. Waxman和David M. Systrom由NIH 2R01HL060234-12A1和U01HL125215-01资助。本文的资金信息已存入FundRef.
利益冲突:无声明。
- 收到了2016年1月5日。
- 接受2016年3月17日。
- 版权©2016人队