抽象
结核病(TB)感染的发病率前瞻性的人口数据已经在全球文献中疏的报道。
采用结核菌素皮肤试验(TSTs)和γ-干扰素释放试验,对中国农村人群进行前瞻性研究,探讨结核病感染的年度风险及其持续性。在第一年的随访检查中,共有来自四个农村地区的13 580名符合条件的受试者,他们在基线调查中被确定为TST阴性(<10 mm)或QuantiFERON TB Gold In Tube(QFT)(干扰素-γ释放试验)阴性。
研究地点QFT的年转化率为2.1%至4.9%(平均3.1%),而TST的转化率为6.0%至31.1%(平均14.5%)。在第二年的随访中,使用390名QFT转化率的受试者进行了感染持久性调查。其中,49.7%(330人中有164人)的QFT始终呈阳性。随着年龄的增长,QFT的转化率和持久性均显著增加。
总之,每年的结核病感染率提出了一种基于中国农村QFT转换之后是持续的积极成果是〜1.5%。因此,那些高风险人群,包括老年人的感染控制,应优先在中国结核病控制。
抽象
每年结核病感染率〜1.5%,在中国农村,基于IGRA转换后持续阳性结果http://ow.ly/4n95Cw
介绍
活动性肺结核(TB)是由感染所引起结核分枝杆菌但在90%的>感染中,病原体不会引起疾病,并被认为处于静止状态。活动性疾病的风险在头两年最高,估计约为5%,其余的生命期则为5% [1个,2个]。因此,新的感染构成了疾病发展的最高风险,并增加了慢性潜伏结核感染(LTBI)的蓄水池。在此基础上,防止病毒的传播结核分枝杆菌应成为消除结核病的第一道防线,可通过早期发现病例和对新感染患者的优先预防予以加强[三]. 然而,考虑到最近与慢性感染,不同的策略应适用。因此,世界卫生组织和许多发达国家都为规定筛查感染状态和通用预防性治疗对于那些近期感染[患者活动性结核病密切接触指导4个–6个]。
在2014年,中国拥有的结核发病病例全球第三大数字(0.9-1.0元)[7个]. 在中国成功地管理结核病和解决LTBI对于实现2015年后全球结核病战略的宏伟目标至关重要[八]。然而,正如D'一个建议mbrosio等。[9个],以达到消除结核病,声音和大胆的政策需要在国家层面实施,以及必要的核心干预的全包必须被正式付诸实施。同样,良好的准备和正确的规划是中国重要的发展是可行和有效的战略。获得年度结核感染发病率的稳健估计将使研究人员和公众的健康计划,以评估在人群量身打造的基于风险的干预措施的发展传输的当前状态。因此,我们设计了一个跟踪调查,以解决结核感染的中国农村居民年度风险。
方法
学习规划
这是一项多中心前瞻性队列研究,由中国医学科学院病原生物学研究所和中国疾病预防控制中心在中国农村的四个研究点进行。该研究方案得到了病原生物学研究所和中国医学科学院伦理委员会的批准。
7月1日和2013年9月30日之间,我们进行了基线调查,其中参与者被同时使用结核菌素皮试(TST)和干扰素γ释放测定(IGRA)[筛选LTBI10]。1个 year later, between July 1 and September 30, 2014, the yearly follow-up survey was undertaken with the aim of estimating the incidence of TB infection. We retested the infection status of individuals with negative baseline IGRA and/or TST results (<10 mm as cut-off). A second yearly follow-up survey was undertaken in July, 2015, to estimate the persistence of TB infection among those with QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT) (Qiagen, Hilden, Germany) conversions. Westat (Rockville, MD, USA) provided independent site monitoring (external quality assessment) according to the procedures and requirements stated in the study protocol.
研究参与者
在四个研究地点登记的农村居民(点A-d)是当前和先前研究的目标人群。基于广泛的当地结核病流行病学,经济条件和地理上的多样性(补充表S1)的选择的研究地点[10]。The inclusion criteria were: birth prior to June 1, 2008 (≥5 years old); household registration or residence permit for that village; continuous residence at the study site for ≥6 months over the past year; ability to complete the investigations and tests during the study duration; and provision of voluntary written informed consent. The exclusion criteria were: current active TB; self-reported history of TB; and pregnancy.
对于第一年的随访调查,入选标准是基于从基线筛查完成的研究文档(问卷调查和测试结果,包括IGRA和TST):未被诊断为基线筛查活动性肺结核;我克右一个negative or TST <10 mm at baseline; continuous residence at the study site for ≥6 months over the past year; and provision of voluntary written informed consent for the follow-up investigation. The exclusion criteria were outmigration or death during the past year and pregnancy.
第二年的随访调查,入选标准IGRA阴性基线和积极为第一年的跟踪调查;continuous residence at the study site for ≥6 months over the past year. The exclusion criteria were outmigration or death during the past year and pregnancy.
后续步骤
基线调查的详细内容已先前公布[9个]。根据IGRA和TST的基线结果,一组感染阴性被定义为:根据无结核病症状和IGRA阴性或TST < 10mm而无活动性结核病。在2014年7月至9月期间,对四个研究地点的感染阴性病例进行了第一次年度随访调查。由训练有素的采访者为每个研究参与者填写一份标准化问卷。
静脉血为QFT测试感染负队列中的所有成员。QFT was performed as recommended by the manufacturer using a cut-off value of ≥0.35 IU·mL-1个.QFT conversion was defined as a change from negative to positive within 2 years as per 2010 US Centers for Disease Control and Prevention updated guidance on IGRAs [11]。使用Mantoux方法在QFT完成后立即放置TST,方法是将5个结核菌素纯化蛋白衍生物(中国北京,相瑞)0.1mL皮下注射至左前臂[12]。结核菌素反应大小(硬结)由训练有素的研究人员在放置48-72小时后测量,单位为毫米。TST转化率定义为2年内从负变正,硬化增加≥10mm [5个]. 那些前臂有皮肤病的患者没有接受TST。
第二年跟踪调查了2015年7月那些QFT转换中期间进行。该QFT重复和QFT转换持久性定义为第一和第二年后续测试都一致的积极的结果。
数据管理和统计分析
调查问卷数据和试验结果进行了双重输入到电子表格中,并通过基于Web的特定项目的数据采集和管理软件检查。彻底资料审核后,对数据进行转换,然后使用统计分析系统9.2(SAS公司,卡里,NC,USA)进行分析。
年龄、性别、职业和文化程度被认为是人口统计学因素。根据以前的报告,肺结核患者的接触史,免疫系统疾病史,吸烟和饮酒情况,家庭人均收入,卡介苗的身体质量指数(计算值)和数目(BCG)瘢痕被归类为与感染风险有关的潜在因素。家庭人均2010年收入按全国平均水平分类(6000元)。
Pearson的卡方检验和学生t检验中使用的分类和连续变量的研究参与者,分别进行比较。识别与测试转换和持久性潜在变量,表示在单变量分析显著关系的所有变量进入无条件多重logistic回归分析,然后将关联被比值比和95%置信区间的方式进行评估。科恩的κ系数来评价QFT和TST转换之间的协议。
一个s a sensitivity analysis, an alternative definition of QFT conversion (using a cut-off value of ≥0.70 IU·mL-1个)用于关联分析[13]。
结果
包括在感染阴性队列研究的参与者
如表S2所示,共有15 907名“无活动性肺结核,基线QFT阴性和/或TST<10 mm结果”的合格参与者被纳入随访调查。其中13 580人参加了第一年的随访活动,有效率为85.4%(15 907人中有13 580人)。表格1描述在研究地点的第一次年度随访中被调查的研究参与者的特征。整体而言,54.6%(13580人中有7414人)是女性,19.0%(13580人中有2573人)是20岁以下,23.7%(13580人中有3220人)是60岁或以上。
TST和QFT转换
11 422名基线tst阴性(< 10mm)受试者纳入首年随访调查,其中1654名(14.5%)符合1年后转换的定义(表1和图1)。A地的TST转化率最高(31.1%),B地最低(6.0%)。年TST转化率按年龄、性别和研究地点的分布见图2.协会分析(表2)显示TST转换与年龄(P <0.001增加的趋势)。肺TB(PTB)患者密切接触史被鉴定为与TST转换风险的增加有关,为1.27的校正比值比(95%CI 1.00-1.61)。
如图表1和图1在随访调查中,对12 749名QFT阴性受试者进行了基线调查;其中390名(3.1%)被发现为阳性,33名(0.3%)有不确定结果。1年QFT转换率为2.1%(B位点)至4.9%(C位点)。结果不确定的个体不包括在关联分析中,如表3. 男性QFT转换的发生率明显高于女性。随着年龄的增长,QFT转化率呈上升趋势,69岁以上的QFT转化率最高(4.5%)。年QFT转换率按年龄、性别和研究地点的分布情况如下图2.与PTB患者密切接触史被确定为与转换QFT的1.53的校正比值比(95%CI 1.03-3.25)的风险增加有关。
此外,使用具有在基线两个QFT和TST阴性结果参与者进行转换分析。The QFT conversion rate at 1 year ranged from 1.7% (59 out of 3460, site B) to 2.7% (54 out of 2014, site C) and TST conversion rates ranged from 4.3% (111 out of 2561, site D) to 28.3% (724 out of 2556, site A). The agreement between QFT and TST conversions were assessed in this population as well, a total of 10 563 participants were considered in the analyses after excluding “indeterminate” results of IGRA. After 1 year observation, 9084 of them were QFT- and TST-negative, and 90 (0.1%) persons had conversion by both tests, 1256 (13.8%) TST conversion alone and 133 (14.6%) QFT conversion only. Concordance was 86.9% (9174 out of 10 563) but with a very low κ value of 0.08. With respect to study sites, κ values were found to be 0.05 for site A, 0.08 for site B, 0.14 for site C and 0.10 for site D.
在QFT转换的持续第二年随访
如图图1一共有390名参与者被确定与他们的QFT转换和330(84.6%)完成了第二每年QFT测试。持久QFT阳性结果在平均49.7%(166出来的330)观察,随着研究位点之间的范围内的22.1-74.1%(表4和表S3)。随着年龄的增加和家庭收入之间的转换,观察增加QFT阳性的持久性。
对于QFT反转和持续性的状态中,在第一年的随访调查的转换定义QFT定量值的差异进行了比较。无统计学差异显著两组之间观察到,如图图3.小时owever, when the analysis was stratified by age, those with reversions had much lower quantitative values among participants 60 years and older as compared to individuals with persistent positive results (p=0.007). A similar difference, though not statistically significant, was observed for those participants aged 15–19 years (p=0.121).
我n the sensitivity analysis, using a more stringent cut-off of 0.70 IU·mL-1个为转换定义不显着地改变用于QFT持久性的关联分析结果,如表S4。
讨论
这是在中国进行的第一个基于人群的多中心前瞻性研究,该研究使用IGRA和TST的系列测试跟踪结核感染的获取和持久性。这项具有前瞻性代表性的人群研究的重要发现包括农村结核病高暴露率的自我报告,以及结核病年感染率和持续感染率的高风险,特别是在老年人群中。根据《结核病预防控制管理办法(2013)》,建议在知情同意的前提下,对hiv感染者和5岁儿童接触者进行化疗预防[14]。本研究中确认为QFT/TST阳性的人群均未提出预防治疗的建议。这项研究包括5年的>人,没有人正式登记或报告自己感染艾滋病毒。因此,本研究提供了一个独特的机会,在不受LTBI治疗影响的情况下观察研究人群中结核感染的获得和持续情况。受地理位置影响的获得性感染率的可变性,以及LTBI患病率与背景结核病患病率之间的平行比率(基于QFT),对中国和具有类似情况的地区具有重要意义[15]。
即使使用持久QFT阳性的1.5%转化为结核感染的年平均增长率后的最低估计,> 2000万人在中国将每年影响。然而,1.5%的转换率全国的应用有一定的局限性,因为从四个研究地点的数据并不能准确反映全国的总体情况。作为对比,结核感染的年度风险估计为1-2%,对于大多数超过印度,最高的结核病负担的国家不同时期不同地区进行的结核菌素调查的世界[16]。在非洲,一些结核菌素调查已经公布,0.3%和3.1%之间结核感染的年度风险已报道17–19]。我n China, a country with much lower TB incidence than India and most African countries, the incidence of annual TB infection was previously estimated at 1.3% for children between age 0–14 years based on the nationwide TB epidemiology survey conducted in 2000 [20]。与此相比儿科调查估计,如果基于QFT转换(平均3.1%),但如果基于QFT转换的持久性(平均1.5%),它类似于感染我们目前研究的年度风险(ARI)要高得多。相较于QFT,基于TST转换14.5%ARI远远超过了世界上最高的国家负担的估计和急性呼吸道感染不能由农村站点的背景TB率来解释。增强现象作为一个可能的原因,已在串行测试中已经很好地描述[21,22]。考虑尖沙咀的这种限制,持续性感染仅在本研究中涉及的QFT。
苏rprisingly, being elderly (≥60 years) was associated with recent TB infection as defined by both QFT and TST conversion. Elderly subjects (≥60 years old) showed higher QFT conversion as compared to the younger cohorts (4.3%与2.7%)和较高的QFT阳性率的持久性(57.3%与分别45.9%)。这些研究结果,与我们公布的潜伏性结核感染患病率数据一起[10,首次提供了更有力的以人口为基础的证据,表明中国农村老年人承担着LTBI高流行率和新感染风险的双重负担。与免疫力下降相关的老年和慢性疾病可能解释了老年人对感染和再感染的较高易感性。模型分析表明,针对老年人群的预防性治疗将使中国结核病发病率降低84% (78-93%)[23]。此外,我们的研究结果支持任何年龄段的感染密切接触者,包括老年人[接触调查处理24,25]。QFT阳性的持久性为49.7%,与老年和家庭收入正相关。通过宿主免疫感染的间隙被认为是逆转的理由。然而,以往的研究中来自美国,具有非常低的结核病发病率国家的医护人员进行,QFT积极的持久性已上报低至10-35%,这意味着其中大部分是由于错误的转换[26,27]。相比之下,本研究中发现的qft阳性持久性的显著提高将出现在高负担国家[27]。持续阳性的差异可能与真正的高接触和感染流行人群归因于较高的阳性预测值。此外,使用二分法非严谨切点QFT转换应仔细解释。Quantitative values of older participants (>60 years older) with persistent positive results与在第三测试QFT回复突变,显著不同和是那些与测试反转中具有较低。老年人中的第二测试QFT的平均定量值也低于用与年龄相关性明显年轻的组群。这表明,老年人可以具有可切点和更高的截止值转换定义改变周围可能是适当的定量值。小时owever, in our sensitivity analysis using a hypothetical higher cut-off value (0.70 IU·mL-1个)来定义转换[13,28],年龄始终相关的持续阳性QFT结果率较高。如果没有一个金标准为LTBI,对于QFT转换临界值不能被确定为唯一的贡献者高返。比年轻组群和持续性感染风险较高的免疫力的老年人口之间的衰减可以预测低感染清关能力。
这一系列在中国的研究的另一个重要发现是,TST和QFT的检查作为监督工具。除了基于TST难以置信的高ARI,我们敦促谨慎的TST转换结果在个人谁是BCG解释接种,居住在非结核结核分枝(NTM)-prevalent地区,是老人。ARI的先前估计在历史上基于TST和可能表明高估[29]。值得注意的是,TST转化率在站点A,其中结核病的发病率在所有网站的最低最高。这一发现与现有患病率数据一致,并支持我们的假设是TST结果在站点A可以通过它的位置在中国东部沿海地区的影响,这可能有更高的NTM曝光[面积10]。此外,如在所示图1同样,在基线时,qft阴性和TST阳性受试者的TST年复发率高达77.5%,这表明特异性较差。因此,尽管缺乏检测结核病感染的金标准方法,但纵向数据提供了令人信服的证据,表明TST在中国是一种糟糕的监测工具,因为在中国,BCG的做法已经随着时间的推移而改变,而且还没有确定常见NTM感染率的背景。
当解释本研究的结果,也有局限性。首先,正如我们以前的研究表明,年龄和卡介苗接种状况应考虑在决定适当的TST截止。在后续使用TST阳性在基准线和转换TST的电流时切断不会出现,尽量减少BCG或环境分枝杆菌假阳性或提高响应。的77.53%那些不和谐QFT阴性之间的高TST回复率,TST阳性基准结果高度提示大量的假阳性结果的。我n regards to QFT conversion, the dichotomous cut-point of 0.35 IU·mL-1个也可能导致转换器的用于与基线阴性结果是接近切点的个体的高估[11]。尽管观察到相比于TST反转少(41%)同不和谐QFT阴性,TST阳性基线结果中,需要的定量结果进一步分析。其次,在整个研究地点人口统计学差异使得研究地点之间的比较困难。但是,当活动性结核病和潜伏性结核感染的流行病学与每个站点的人口特征和卫生基础设施相结合,新感染率的解释似乎一致[10]。见表格S5-7为研究地方网站被包括在关联分析作为变量的结果。第三,以避免对QFT结果TST的电位升压效果,QFT被之前TST执行。小时owever, we could not exclude the possibility that serial TST might have boosted QFT results even of the interval between the serial tests was 1 year. Facing the fact that there is no gold standard for LTBI testing, except for developing more advanced tools, further studies are needed to evaluate and to improve the existing methods [三十]。
总之,这项基于人群的多中心队列研究跟踪了结核病感染(同时使用IGRA和TST),强烈建议应更多关注中国农村地区结核病传播高于预期。由于老年人对结核病感染的获得性和持续性较高,老年人被认为是中国农村结核病感染控制和LTBI管理的有希望的目标人群。
致谢
我们感谢来自中国疾病预防中心和控制(北京,中国),以及北京大学(北京,中国)裕德陈谁杲金,历下王岐山与研究实施帮助。我们感谢所有从研究的网站为他们在基线调查和随访检查到现场工作的贡献调查。
问:金设计了这项研究。L. Gao, W. Xu, X. Chen组织实施了本研究。L. Bai, J. He, W. Lu和J. Liu在研究地点组织了调查。吕,杜,张,苏,李,冯,李,辛,隋,李,进行了研究地点的协调和现场工作质量控制。X. Lu, J. Du和Y. Xia负责数据管理。X. Wang, F. Shen, J. He, S. Yang, H. Su, Y. Wang, Z. Xu, Y. Tan, T. Chen, H. Peng, Z. Wang, T. Zhu和W. Xu研究了参与者的随访调查和测试。Y. Ma和Z. Zhang组织了胸片阅读。L. Gao, Q. Jin和W. Xu进行了数据分析并撰写了手稿。陈老师、陈老师、卡坦扎罗老师、陈老师及伊文思老师对报告提出意见,并改善英文写作。所有作者都参与了修改,并看到并批准了最终版本的手稿。
脚注
这篇文章有提供补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这项研究是由美国国家科学与中国的科技重大专项(授予2013ZX10003004-002和2014ZX10003001-001)和计划长江学者和创新团队,在中国的大学(IRT13007)的支持。本文资金的信息已经保藏FundRef.
利益冲突:未申报
- 收到了2016年1月31日。
- 认可的2016年4月13日。
- 版权©2016人队