数字
抽象的
背景
据报道，在接受多药和广泛耐药结核病(MDR-TB和XDR-TB)药物治疗的患者中发生了重大不良事件(AE)。然而，关于在规划环境中接受抗结核和抗逆转录病毒治疗(ART)的耐多药或广泛耐药结核/艾滋病合并感染患者的AE的前瞻性数据很少。
方法
自2007年以来，无国界医生组织（MSF）一直在支持印度孟买贫民区艾滋病毒感染者抗药性结核病的社区治疗计划。患者正在接受这两种疾病的治疗，只要可能，AE的处理都是在门诊基础上进行的。对前瞻性数据进行分析，以确定不良事件的发生和性质。
结果
2007年5月至2011年9月期间，67名艾滋病毒/耐多药结核病合并感染患者正在接受抗结核治疗和抗逆转录病毒治疗;43.3%为女性，中位年龄为35.5岁(四分位范围:30.5-42)，抗结核治疗中位持续时间为10个月(0.5-30)。总体而言，AE在该队列中很常见:71%、63%和40%的患者分别经历一个或多个轻度、中度或重度AE。然而，他们很少危及生命或使人衰弱。AE最常发生的症状包括胃肠道症状(45%)、周围神经病变(38%)、甲状腺功能减退(32%)、精神症状(29%)和低钾血症(23%)。11例患者因AE住院，其中27例(40%)必须永久停用一种或多种可疑药物。没有AE导致无限期暂停整个耐多药结核病或抗逆转录病毒治疗方案。
引用:isakidis P, Varghese B, Mansoor H, Cox HS, Ladomirska J, Saranchuk P，等。PLoS ONE 7(7): e40781。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040781
编辑器:罗伯特J.Wilkinson，南非传染病和分子医学研究所
已收到：2012年3月29日；接受:2012年6月13日;发布：2012年7月11日
版权:©2012 Isaakidis等人。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
资助:MédecinsSansFrontiéres私人资金。资助者在研究设计，数据收集和分析中没有作用，决定发布或准备稿件。
利益冲突:作者宣布没有存在竞争利益。
介绍
尽管已经显示用于改善患者结果的多药抗性和抗毒性结核（MDR-TB＆XDR-TB）和抗逆转录病毒治疗（ART逆转录病毒治疗（ART逆转录病毒治疗，但艾滋病毒感染患者的MDR-TB治疗仍然是重要的挑战[1]- - - - - -［4]．这类患者需要每天大量服用药片，长时间肌肉注射，并可能存在抗逆转录病毒药物与二线抗结核药物之间的附加副作用和药物相互作用［5]，［6］．
迄今为止，很少有研究报道了门诊耐多药结核病治疗不良事件(AE)。［3]，［4]，［7］- - - - - -[12]．此外，在描述艾滋病毒感染患者耐多药结核治疗的AE的报告中，特别是在资源有限的国家的规划环境中，存在更严重的不足。
自2007年5月，MédecinsSansFrontières（MSF）一直在孟买的艾滋病毒感染的个体中治疗MDR-TB.MDR-TB治疗在2010年底，孟买的公共部门可用。
本报告旨在描述在接受抗逆转录病毒和耐多药结核治疗的艾滋病毒感染者中AE的发生。我们还旨在建立治疗后AE的分辨率，以及适当的监测频率，以便在治疗过程中早期发现AE。
方法
设置和学习人口
自2006年以来，无国界医生组织一直在印度孟买经营一家艾滋病诊所。2007年5月，艾滋病毒治疗方案增加了耐多药结核部分。所有在2007年5月至2011年9月期间开始接受抗逆转录病毒治疗和耐多药结核病治疗的确诊耐多药结核病或根据临床发现和结核病治疗史怀疑患有耐多药结核病的艾滋病毒感染患者都被纳入本研究。这些患者从开始接受耐多药结核治疗到确定其耐多药结核治疗结果，因为不同类型的AE在治疗的不同时期或多或少可能发生。
治疗方案和随访
所有患者都接受了我们在其他地方描述过的以社区为基础的门诊治疗［4]．综上所述，根据一线和二线药敏试验(DST)结果，结合患者的治疗史，为每位患者设计个体化治疗方案。对于因病情严重需要立即开始治疗或结核菌培养阴性，但根据治疗史和/或与确诊的耐多药结核病患者接触史强烈怀疑耐多药结核病的患者，采用标准化治疗方案进行经验性治疗。标准方案包括六种药物:吡嗪酰胺、卷曲霉素、莫西沙星、乙硫酰胺、环丝氨酸和p-aminosalicylic酸(PAS)。一旦DST结果出来，标准化方案就会被修改，或者对培养阴性的患者继续这样做。根据当时的世卫组织指导方针，在该计划的最初阶段，患者接受了18个月的治疗［5]．目前，根据2011年更新的世卫组织指南，患者患者至少治疗了至少20个月［13]．
由训练有素的医生、护士、社会工作者和心理学家组成的多学科团队对患者进行评估，并在整个治疗过程中对患者进行跟踪。主治医生在治疗的第一个月每两周对患者进行一次临床检查，之后每月检查一次。在社区一级，一个由公共和私营保健机构和非政府组织组成的网络充当直接观察治疗的提供者。DOT的提供者经过培训来支持患者并报告不良事件。
在每次就诊时，根据临床协议，对患者进行治疗反应和AE的临床评估。表1展示临床使用的AE定义和分级，以及监测工具、监测频率和处理的基本原则。AE的严重程度由实验室标准定义(只要是可量化的)或基于对患者耐受性和依从性的影响。AE按照以下顺序进行了积极的管理，如果在前一次干预中没有得到缓解，则推进到下一步:咨询对症治疗，将疑似犯罪毒品总剂量由每日1次减为每日2次，总剂量减少1个体重级，对疑似犯罪毒品进行药物代用。对于非常严重或危及生命的事件，没有遵守这一命令。
除非是艺术，否则患者在抗逆转录病毒药物中耐受性，除非是抗逆转录病毒药物，无论CD4细胞计数如何。两种核苷/潮逆转录酶抑制剂（NRTIS）和一个非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）用于规定第一线艺术的患者，而需要第二线艺术的患者接受蛋白酶抑制剂的方案以及NRTIS［14］．
数据收集和分析
人口统计学和临床信息被系统地记录在专门为该项目设计的标准化临床文件中。对所有患者的信息进行前瞻性收集并输入电子数据库。关于艾滋病毒和抗逆转录病毒疗法的信息收集在同一患者档案中，但输入了一个单独的数据库。每个患者都有一个在两个数据库中使用的唯一识别码。训练有素的人员定期从单个患者记录中提取临床、治疗和实验室数据，并将其输入两个数据库。全职数据经理定期检查数据输入的准确性和完整性。
分析包括2007年5月至2011年9月间开始接受耐多药结核治疗的所有患者的数据。采用描述性统计方法总结了MDR-TB项目入院时的患者特征和研究结束时AE的发生情况。我们使用卡方和Fisher精确检验来评估分类变量之间的差异。拟合单因素和多因素模型来评估与不良事件发生相关的危险因素。单因素分析中与AE相关的p<0.20的因素被选择纳入多因素logistic回归分析。我们还试图评估严重AE的发生是否与不利的治疗结果(定义为死亡、默认或治疗失败)相关。［15］．p值小于0.05被认为具有统计学意义。计算机软件SPSS (version 16.0, Chicago, IL)进行分析。
结果
患者特征
2007年5月至2011年9月期间，81名艾滋病毒感染者被诊断为耐多药结核病(67名细菌学确诊，14名未确诊)，并在无国界医生组织诊所登记。其中，67名接受了至少两周抗耐多药结核治疗的艾滋病毒/耐多药结核合并感染患者(53名细菌学确诊患者和14名未确诊患者)被纳入后续分析。其中女性29人(43.3%)，跨性别者2人(3.0%)。这些患者的中位年龄为35.5岁(四分位范围[IQR] 30.5-42)，分析时耐多药结核病治疗的中位持续时间为10个月(范围0.5-30)。
肺结核和HIV的临床特点及治疗史
总的来说，59名患者(88.1%)患有肺结核，其中12人被诊断为肺和肺外结核。三名患者被诊断为广泛耐药结核病(XDR-TB)。除5名患者(92.5%)外，所有患者都曾接受过结核病治疗，一半是在公共部门，一半是在私营部门，或两者都是。半数患者既往有接触二线结核病药物史，最常见的是氟喹诺酮类药物。表2显示处方药、最大剂量和每种处方药的患者人数。注射用药的中位持续时间为6个月（范围为0.5-24）。
MDR-TB开始治疗时患者的中位cd4计数为152个细胞/μl (IQR: 91-220)。44例(65.7%)患者在诊断为耐多药结核病前接受了抗逆转录病毒治疗。在开始结核病治疗时未接受抗逆转录病毒治疗的23名受试者中，19名在开始耐多药结核病治疗后1.1个月开始(IQR: 1.1 - 4.7)。4名患者从未开始接受ART治疗:其中1人死亡，3人随访失败。53例和10例患者分别接受一线、nnrti和二线蛋白酶抑制剂的ART治疗。表2列出ARV药物和常用剂量，用于治疗本计划中的HIV / MDR-TB患者。
治疗结果
这一孟买队列的治疗结果，包括以CD4增加表达的免疫反应，在其他地方也有报道［4]．总体而言，截至2011年底，67例接受治疗的患者中，13例(19.4%)成功治疗(即治愈或完成治疗)，14例(20.9%)死亡，9例(13.4%)违约，2例(3.0%)治疗失败，29例(43.3%)存活并接受治疗。
不良事件
总体而言，71%、63%和40%的患者分别经历了一个或多个轻、中、重度AE。AE最常与环丝氨酸、乙硫酰胺和p-aminosalicylic酸。研究期间共有151次AE发作，其中29次为严重发作(表3)．对于不止一次出现同一AE的患者(如两次或三次胃肠道症状)，我们只计算一次发作，其中最严重的一次。在经历过AE的患者中，中位数为2(范围1-6)。
这种孟买队列的危及生命事件很少见：治疗开始后八周只有一名患者经历过严重的低钾血症，两名患者（3.0％）经历了严重的肾损伤，分别在治疗16和24周后诊断。这种队列中没有药物诱导的肝炎实例。
胃肠道症状是最常见的AE;在中位数(IQR) 9周(3-19)后，近一半的患者发生了这些症状。周围神经病变25例(37%);其中8例神经病变严重。甲状腺功能减退很常见，近三分之一(31%)的患者在接受耐药结核病治疗的中位时间为16周时，甲状腺功能测试发生了改变。精神病学的AE也很常见，并在治疗早期发生;几乎有三分之一的患者出现精神障碍，其中8名患者不得不将环丝氨酸和/或依非韦伦从治疗方案中移除。中位治疗16周后通常发生低钾血症(22%)。大多数AE发生在早期，介于2nd和图4th抗结核治疗月(表3)．
所有AE最初均采用症状治疗。我们尽一切努力推迟任何药物的永久停用，除非AE危及生命或严重到干扰治疗，尽管进行了最佳管理。对涉嫌犯罪的药物减少剂量或暂停使用。事实上，对于危及生命的事件来说，临时停赛是最常见的做法。一旦症状、体征和/或实验室结果改善，总是尝试重新引入。由于孟买这一群体的结核病耐药情况往往复杂，患者已经接受了大多数二线抗结核药物，因此寻找一种替代药物来取代一种冒犯性药物是特别具有挑战性的。通常情况下，没有替代因素。27名患者(40%)因不良事件需要永久停用至少一种有害药物(最常见的是PAS和环丝氨酸)。然而，没有患者出现不良反应，导致无限期暂停注射药物或整个耐多药结核病治疗或抗逆转录病毒治疗。
11例患者在研究期间因AE住院。住院的主要原因是危及生命的事件(严重肾功能损害、低钾血症)、癫痫发作或严重精神症状。3例住院期间死亡，8例出院康复。住院时间通常很短(不到一个星期)，11名病人中只有2名必须住院不止一次;都是因为低钾血症。从最终的治疗结果来看，AE可能导致了两名患者的缺席。其中4例患者的死亡可能与AE有关(2例死于急性肾功能衰竭，1例自杀，1例死亡原因不明)，但我们无法证实这一点，因为患者病情严重，并伴有其他并发症(即:慢性肾脏疾病、慢性胰腺炎、酒精中毒、临床抑郁和急性红皮病)。
AE的发生在男性和女性之间、年龄< = 36岁的患者和年龄更大的患者之间没有显著差异(p = 0.45和0.80)。同样，肺结核和肺外结核患者之间的差异无统计学意义，患者之前接受过2nd是否使用一线抗结核药物，或者在一线和二线抗逆转录病毒治疗的患者之间。
在这组接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染患者中，仅由抗逆转录病毒药物引起的毒性并不常见。完全停止抗逆转录病毒治疗从来没有必要。特别值得关注的是泰诺福韦与氨基糖苷和卷曲霉素的联合用药，以及它们的附加肾毒性的相关风险。同样，联合服用依非韦伦和环丝氨酸也可能增加精神疾病AE的风险。最后，值得关注的是司他夫定与乙硫酰胺、环丝氨酸或大剂量异烟肼的联合用药及其引起周围神经病变的相关风险。然而，34名服用依非韦伦的患者中只有5人出现严重的精神症状，需要停药。在15例接受替诺福韦和注射抗结核药物治疗的患者中，有2例出现肾功能损害，需要从抗逆转录病毒治疗中移除替诺福韦。最后，至少有两名严重周围神经病变的患者认为他夫定可能是原因，因此停用。
在单变量分析中，严重不良事件的发生与不良结局无显著相关性[优势比：1.12（95%CI:0.41–3.07）]。在单变量和多变量分析中，未发现人口统计学和临床特征与AE发生之间存在显著相关性。
讨论
据我们所知，这是来自亚洲接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者队列的关于耐多药结核病治疗AE的第一份报告。尽管印度耐多药结核病负担沉重，艾滋病毒感染者的绝对数量庞大，但令人沮丧的是，来自次大陆的成功治疗项目的报告很少［4]，［16］，［17］．
在这个孟买队列中，对2的不良反应nd一线抗结核治疗经常发生，但主要是在门诊基础上进行管理。尽管有人担心，在接受ART和二线抗结核治疗的MDR-TB/HIV合并感染患者中，复杂的不良反应和附加毒性很难管理，但我们的经验相当令人鼓舞由AE引起的错误确实很常见；但是，该队列中没有共同感染的患者需要永久停止抗结核治疗或抗逆转录病毒治疗。这类似于计划中让MDR-TB患者不同时感染HIV的经验，在这些项目中，与毒性相关的完全停止治疗是罕见的［7］，[１０]，［18］，[１９]．
这项研究有几个有趣的发现。在孟买的这组HIV感染患者中，严重的AE相对较不常见，相比于在南非艾滋病高流行环境下的一个项目的报告［3]但相对于秘鲁的一组艾滋病毒感染者来说更为常见[12]．Seung等人报告说，莱索托队列中的92％（70/76）患者在一年的后续期间至少经历了至少一种严重的AE或临床并发症。已知艾滋病毒阳性患者对一线TB药物具有增加的发病率，但不明确地确定，AE对二线TB药物的发生率也可能增加这些患者［20］，[21]．特异性AE，如甲状腺功能减退、低钾血症、听力丧失、癫痫、肌腱炎和关节痛，最有可能是由二线结核病药物引起的。其他疾病，如周围神经病变、精神病、胃肠道症状和肾毒性是二线结核病药物的AE，但也可由其他疾病(如艾滋病毒相关的周围神经病变、合并疾病如糖尿病)或其他药物(如司他夫定、依非韦伦、齐多夫定、蛋白酶抑制剂、替诺福韦)，通常用于hiv感染者［5]，［13]，［14］．
根据以往的经验，一些AE发生的频率出人意料地低于预期。值得注意的是，在该队列中没有发生肝炎，而在秘鲁合并感染队列中，它相对常见(17.3%)。[12]．与秘鲁组相比，孟买组的精神事件发生率相似，但胃肠道症状、周围神经病变和甲状腺功能减退的发生率更高。严重肾功能损害、听力损失和严重周围神经病变在该印度队列中的发生率远低于莱索托队列:分别为3%对21%、4%对36%和12%对51%。低于预期频率的某些AE和中断治疗需要进一步调查。不同环境的差异可能反映了药物方案、剂量、药代动力学或AE定义和等级的差异。我们迫切需要来自规划设置和标准化数据收集的数据，以更好地了解在一线和二线抗逆转录病毒治疗和二线抗结核治疗中合并感染患者的AE模式和风险。
甲状腺功能改变和甲状腺功能减退在这些患者中特别常见。我们假设这一发现部分反映了系统甲状腺功能监测在我们的设置。在大多数其他规划环境中，如秘鲁和莱索托，对甲状腺功能的监测仅限于有症状或高危患者，这一AE可能被低估了［6］，［8］．事实上，莱索托的最近研究揭示了MDR-TB治疗的患者患者的非常高的甲状腺功能亢进率（69％），这突出了这一事实，即这种AE可能比以前认可更常见的事实[22]．在孟买队列中，PAS和乙硫酰胺经常使用相同的治疗方案，这可能也解释了甲状腺功能减退症的高患病率。
大多数孟买患者生活在极其困难的社会经济条件下;他们中的绝大多数是贫民窟居民。合并感染的诊断令大多数患者震惊，许多患者在治疗开始时病情危重，预后不良。然而，只有两名患者在治疗开始时被诊断为抑郁症，在治疗期间发展为重度抑郁症的患者相对较少。尽管对所有患者提供了咨询，但缺乏标准化工具可能限制了其支持依从性的有效性。
在这一队列中，许多从私营卫生部门转诊到无国界医生诊所的患者已经长期接受各种结核病治疗方案，并且经常经历治疗不良事件，但并不总是得到适当的管理。总的来说，据报道，印度私营部门的结核病管理混乱无序［２３］，［24］．在这些患者纳入该计划时，已确定的毒性风险可能已经很高。
这项研究有几个局限性。首先，尽管这项研究是前瞻性的，但数据是从一个资源有限的国家的一个有规划的背景下的一个小队列中收集的。我们的发现可能不适用于艾滋病毒/耐多药结核病合并感染的其他人群。第二，尽管孟买是一个现代化大都市，但人们能负担得起的高质量诊断设施却相当有限。尽管我们努力为大多数AE提供系统的监测，但我们无法捕获所有的AE，特别是在项目的早期。这可能导致低估了该队列中一些AE的患病率，例如，由于听力测量的限制，毒性［11］，[25]，［26］．然而，对于其他AE，我们能够提供比以前文献中报道的更深入的监测，例如甲状腺功能。第三，我们认识到AE缺乏标准化定义和普遍接受的评分体系。可能会发生少报或多报以及报告偏差，特别是对实验室标准未定义的事件。这可能使我们和其他研究人员无法准确衡量不良事件的发生，也无法在患者群体和环境之间进行可靠的比较。漏报或低估AE的另一个原因可能是，许多患者仍在接受治疗，因此有发生新的AE的风险。尽管存在这些局限性，我们的数据提供了在资源贫乏的环境中使用二线抗结核药物和一线和二线抗逆转录病毒药物治疗耐多药结核病和艾滋病毒时观察到的AE的重要信息。
我们相信，我们的发现是令人鼓舞的，并提供了一些急需的证据，表明联合使用抗逆转录病毒疗法和二线结核病治疗很少会导致危及生命的AE或导致永久停止治疗。我们希望这些发现能够鼓励对合并感染患者进行更广泛的治疗，因为正在接受治疗的艾滋病毒/耐多药结核病患者的全球队列仍然小得令人沮丧。
我们大力倡导与DR-TB和HIV共同感染者治疗相关的临床和操作研究，我们急切地等待新的、有效的、安全的、耐受性好的和负担得起的药物，这些药物将大大缩短抗结核治疗的持续时间，并且可以轻松、安全地与抗逆转录病毒药物联合使用，以尽可能低的药片负担。
与此同时，对目前推荐方案在管理艾滋病毒/耐多药结核病合并感染患者中出现严重AE的担忧是合理的;然而，它们不应延误迫切需要的快速扩大抗逆转录病毒治疗和二线抗结核治疗。
作者捐款
构思设计实验:PI BV。进行了BV、HM、SK、RP实验。分析数据:PI BV HM。贡献试剂/材料/分析工具:HSC JL PS SK ZU EDS GBM GS TR撰写论文:PI BV
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