评价标准的抗结核药物治疗方案的耐多药结核病患者(流):随机对照试验的研究方案

背景

结核与非指南治疗耐多药结核病(mdr - tb)有一个非常贫穷的证据基础;目前的建议,根据专家意见,病人应该被至少20个月。在孟加拉国开展一系列的群组研究确定了9个月的方案非常有前途的结果。需要评估这个方案与当前推荐方案相比在一个随机对照试验在不同的设置,包括hiv合并感染患者。

方法/设计

流的多中心随机试验的non-inferiority设计对比方案治疗9个月世界卫生组织目前建议在耐多药肺结核患者没有证据表明线性探针测定氟喹诺酮类或卡那霉素抗性。9个月的方案包括氯法齐明和高剂量莫西沙星和可以扩展到11个月的延迟涂片转换的事件。主要的结果是基于患者的细菌学的地位post-randomization 27个月。基于假设9个月的方案将会稍微比控制方案和更有效,鉴于non-inferiority保证金10%,共有400名患者需要登记。卫生经济学数据正在收集所有的病人在选择网站。

讨论

在孟加拉国和群组的结果研究进展其他地区是鼓舞人心的,但对于这个方案建议更广泛的比在研究环境中,需要从一个随机临床试验的有力证据。流试验的结果与数据一起进行军团应该提供必要的证据来修改当前的建议治疗耐多药结核病。

试验注册

这个试验是clincaltrials注册gov(注册号:ISRCTN783721902010年10月14日)。

结核病是敏感的标准药物是一种可治愈的疾病;大多数患者可以有效治疗,以六个月的方案是基于利福平和异烟肼。然而,耐多药结核病(mdr - TB)。耐异烟肼和利福平的一种疾病,更难以治疗。目前治疗耐多药结核病是基于更多的药物给予更长的时间;毒性更强、更令人满意的结果,是更昂贵的1,2]。全世界估计有450000耐多药结核病例是在2012年,尽管这些估计不到25%的检测,和更少的还是治疗(1]。部分诊断差异可能是由于缺乏一个可访问的和简单的治疗方案。

2011年,世界卫生组织(世卫组织)修订他们的耐药结核病的诊断和管理的指导意见(3]。推荐的强化阶段的持续时间增加到8个月,而在没有以前的抗结核治疗的患者的总时间最少20个月被推荐。然而,患治疗非与建议,这些建议都是有条件的,是基于“非常低质量证据”,像这些建议对方案的构成(3]。

范Deun在孟加拉国进行的一项研究等。在2010年发表的报告好成功率在一群超过200耐多药结核病患者接受标准化方案给只有九个月4]。这样的方案将会有相当大的优势标准实践,然而,担忧其再现性和概括性其吸收有限。在光流试验成立的客观评价九个月方案在随机对照试验,以确定这些有前途的结果是否可以被复制在其他设置,和比较结果同世卫组织推荐的方案。

本文描述的设计流试验中,解释了背景和基本原理。

孟加拉国的养生法研究了9个月

近年来大量的荟萃分析结果的耐多药结核病治疗已经出版。奥仁斯坦的一篇论文中等。34 250名患者的临床报道平均每个报告都包含在分析(5]。个性化治疗方案总结成功率为64% (95% CI 59 68%)定义为治愈或治疗完成;标准化方案总结成功率为54% (95% CI 43 68%) (5]。最近的一个系统回顾发现相似的结果(2],尽管世卫组织公布的数据表明,真正的患者成功率的标准化方案很可能不到50% (1]。

在12年时间里进行的一项前瞻性研究在孟加拉国连续报道了六组患者首次获得耐多药结核病方面的标准化方案(4]。第一个方案主要是基于1996年世卫组织准则(6]。定期评估治疗结果、复发和药品不良反应用于指导的引入改变了随后的军团。目的是开发一种有效、安全、廉价的治疗方案。第六个治疗方案被证明是最有效的;一群206名患者的治疗是一个共有9到12个月,强化阶段的持续时间被依赖反应在四个月涂片镜检。患者在治疗高剂量氟哌酸、氯法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺辅以prothionamide、卡那霉素和双倍剂量异烟肼在四个月的强化阶段。不复发治愈率为87.9%(95%可信区间82.7到91.6)4]。

孟加拉项目目标最大效率而不是功效。不是(4-aminosalicylic酸)和环丝氨酸等药物,其活动抵消毒性和耐受性差,因此避免了,和其他更积极的药物,也难以忍受,比如prothionamide,仅限于强化阶段(7]。这是添加到选定的一线药物的基础可能将至少在某些病人:乙胺丁醇,异烟肼和吡嗪酰胺。高剂量的选择使用药物是为了最大化效率。在实验模型中已经表明,抗药突变体的选择可以避免使用高剂量莫西沙星(8]。适度高剂量异烟肼被选为克服至少赋予的低阻力韩国仁荷硫代酰胺突变导致抗力移转,没有引发过度的负面影响。氯法齐明纳入方案作为一个潜在的有效的药物是基于在体外测试,尽管它从未被人类进行正确评估,和细胞和动物模型产生了矛盾的结果。附加参数包含氯法齐明是缺乏从长期使用已知的严重毒性麻风病,和可能的协同与异烟肼(9]。

另一个最重要的目标是避免放大的阻力和广泛耐药结核的创造;广泛耐药结核的定义是结核,开发了耐利福平和异烟肼以及喹诺酮的任何成员的家庭,至少以下二线抗结核注射药物之一:卡那霉素,卷曲霉素、阿米卡星。是觉得少有效的药物的长期使用会有这种效果的情况下未能应对核心药物驱动方案。这个方案似乎已经成功的在这方面;只有一个XDR成立于一个应变最初容易注射剂和氯法齐明在2005年至2011年间,500名病人在孟加拉国(10,11]。高耐多药结核病的治愈率可实现的只有引入氟喹诺酮类原料药(12]。二线注射剂因此不视为核心药物,但只有强大的同伴药物保护氟喹诺酮类原料药。当他们不能这样做在第一个月的治疗,阻力将收购,第一个氟喹诺酮类原料药和随后的二线药物。此外,限制他们的持续时间的smear-conversion或早期治疗失败宣言》也将限制其耳毒性存在剂量依赖的相关性。同样的推理应用到硫代酰胺(prothionamide、乙硫异烟胺),而事实上,没有一个获得性耐药,这些药物被发现在孟加拉国复发。

疗法的治疗时间被设定为9个月的基础上改进消毒活动第四代氟喹诺酮类原料药的小鼠模型(9),总没有复发前孟加拉国军团与氧氟沙星治疗15个月(质量低下的药物杀菌能力)。

需要评估的9个月孟加拉方案在其他设置

有前景的结果从2008年孟加拉国促使外部审查的初步研究,由国际防痨和肺部疾病联合会(工会),由世界卫生组织(世卫组织)。外部评估得出的结论是,额外的证据需要更大规模的研究,以决定是否扩大方案可以推荐9个月的控制条件。此外,审查得出结论,最好是应该这样做的要求下进行的随机对照临床试验中良好的临床实践(GCP)。它也被认为是重要的评估方案hiv合并感染的存在。欧盟对这些建议的反应是调动资源来进行临床试验。

2008年4月,外部审核的结果后不久被世界卫生组织报道,美国国际开发署(USAID)发布请求建议的结核病研究提高预防、检测和管理的结核病例。多站点的临床试验来确定最优使用现有的药物治疗耐多药结核病是强调研究协议的重要组成部分。工会,一个团队的国际和地区合作伙伴,成功地回应请求建议9月五年的合作协议,2008年。优先考虑在最初的协议的工作计划是实施临床试验评价孟加拉国方案。与英国医学研究理事会合作临床试验单位伦敦大学学院(英国),流试验设计和启动。有许多重要的后勤问题克服,在审判开始之前,包括确定最合适的试验设计和协议,研究方案药品和用品的采购和获取必要的全球和国家层面的授权和批准。2012年7月审判开始招聘。

主要目标

流试验的主要目标是双重的。首先,评估患者的比例是否良好的疗效结果在9个月的研究方案不差,在控制耐多药结核病(世)方案。其次,比较患者的比例经验三年级或更高的不良事件(使用部门艾滋病的不良事件的严重程度分级标准)治疗期间或在9个月的随访方案和控制方案。

研究方案的选择和比较器的选择

这项研究的目的是评估孟加拉国疗法的安全性和有效性的随机对照试验相比,世界卫生组织推荐的标准治疗。九个月的研究方案由莫西沙星、氯法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺给9个月(40周),辅以卡那霉素、异烟肼和prothionamide前四个月(16周)。所有药物在一个单一的每日剂量(一周七天),除了卡那霉素提供从第12周每周3次。强化阶段可以扩展从16到20到24周的病人涂片没有转换分别由16到20周。控制方案是本地使用的世耐多药结核病疗法。一个修改必须Van Deun描述的9个月的疗程等。[4)由于有限的全球可用性氟哌酸制造良好生产规范标准研究时被开发。替代氟喹诺酮类原料药都认为,这是决定的基础上使用莫西沙星相似氟哌酸的杀菌活动在同一剂量(13,14]。是公认的莫西沙星将被用于患者的剂量越高体重乐队没有标准和可能增加不良反应的风险,并且注意安全监测是必不可少的。表1显示了每种药物的剂量在9个月的方案正在评估流试验。更换氟哌酸与莫西沙星在同一剂量是唯一修改的方案在孟加拉国进行研究。

由于方案被研究是标准化,与个性化的方案,根据个人的特定药物敏感性的结果,这将是最相关的设置,使用标准化的方案。因此,一个标准化的方案之后,世卫组织的建议被认为是一个适当的比较器。世卫组织建议指南包括一些纬度在实施,导致不同的方案作品在不同的设置。要求任何一个特定的标准化方案的比较器的试验将背离标准照顾一些治疗项目,因此不认为一个合理的比较。因此决定的控制方案流试验应使用的本地授权标准化方案研究提供的网站,它符合世卫组织的指南。这个方案不同的网站,但由于随机化试验中分层的网站,还可以进行有效的推理,从整个研究人群使用数据。

选址

选择网站的流试验是在三个阶段。最初选择潜在的国家遵循预先定义的标准。这些包括:整体足够高耐多药结核病负担(包括诊断耐多药结核病例和估计耐多药结核病例),一个运转良好的基本治疗项目(使用低违约——和低转移out-rates代理措施),绿灯委员会的存在(相关)批准治疗网站将确保满意的控制方案实现和结核—艾滋病毒治疗活动的存在,以确保足够的管理内的结核—艾滋病毒合并感染试验。相关是一个委员会设立促进访问和二线抗结核药物的合理使用。此外,鉴于务实和programmatic-based试验的意图,网站评价的切入点是选定的国家结核病项目(国家结核控制规划)的国家。唯一一位代表在接受这一概念的国家结核控制规划和承诺的国家结核控制规划,成功的试验结果将导致进一步考虑方案的项目现场进行评估和评价。

确定国家适用性后根据指定的标准,一个网站调查问卷完成了一个项目代表。请求信息包括:病例诊断和治疗上发起数量比前一年的病人住院等管理实践和措施,确保依从性和耐多药结核病患者预期的比例的人将有资格获得“流基于包含和排除标准。

最后,该网站的调查问卷建议可能的适用性试验,评估访问的一个站点。网站访问实现临床试验评估能力,强度耐多药结核病的临床管理和实验室能力试验实验室程序。其他试验相关组件,如医药服务和数据管理功能也被评估。包括在审判的最终决定是基于访问网站的结果评估。

病人的合格标准

除了愿意参加临床试验,主要的资格标准是利福平耐药性通过药敏测试(DST)。可接受的方法,为此DST是线性探针测定(LPA),结核分枝杆菌爱视宝/ RIF或传统的表型测试。由于病人感染rifampicin-resistant但isoniazid-sensitive生物通常以同样的方式作为异烟肼耐药性的耐多药结核病患者和证据不需要包含的审判。菌株显示患者耐氟喹诺酮类原料药和/或二线注射剂快速LPA不合格。而缺乏敏感性[15),觉得这个测试至少允许排除高度耐药的病例的危险抵抗放大广泛耐药结核,没有过度延迟入学,开始治疗。病人情况危急,那些存在肝脏疾病和天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)大于5倍的上限正常,或校正QT间隔(时间之间的开始结束Q波和T波在心电周期)大于500 ms,也排除在外,因为有限的安全方案的信息。绝经前女性必须使用有效的屏障避孕或有子宫内避孕器在治疗阶段,孕妇或哺乳妇女被排除在外。所有参与者都必须有一个艾滋病毒检测,如果积极接受抗逆转录病毒治疗(ART)按照国家政策。

招聘流程

可能符合条件的患者被称为研究网站的筛选确定他们是否满足招生的资格标准。这项研究解释说,在他们第一次访问包括与参与相关的潜在风险和收益。获得知情同意在任何特定于协议的筛选程序执行。每个病人被要求签署(或提供一个拇指指纹在证人面前如果文盲)的筛选程序,给出一份签署同意书和病人信息表带回家。

调查包括痰标本进行涂片,利福平耐药性测试LPA或GeneXpert(除非有一个结果从另一个可靠来源表示电阻),LPA对二线注射剂和氟喹诺酮类药物利福平耐药。血液样本获得了艾滋病毒抗体(除非病人已经知道HIV阳性)和肝脏功能测试(AST和ALT)。

患者重新进行资格的实验室测试的结果当他们返回后检查访问。筛查和治疗之间的时间间隔访问保存在逻辑上可能的短,但必须不超过4周;归国后四个星期必须在报名前筛选。

治疗分配

符合条件的患者的治疗分配网络和控制通过一个授权的用户名和密码。独立的随机化列表为每个组合地层(网站和艾滋病毒状况)提前准备统计独立的研究中,使用不同的块大小。web access不应随机化的时候,手动选择使用密封的信封。不透明的密封信封保存在一个锁着的箱子由当地的药剂师。病人只登记后发现满足所有的入学标准。

炫目的治疗分配

由于试验干预的性质是不可能进行审判盲目治疗分配参与者,护理人员或数据管理员。所有实验室评估,包括微生物评估形成病人的结果的基础上,进行盲目的在当地和参考实验室。我们接受,当地医生可能会影响他们的决定是否治疗变化应由治疗的知识分配。因为这个原因我们已经要求在进行任何更改之前当地的医生讨论他们与中央医疗队(参见后面的一节)。

持续跟踪和评估的主要结果

的一个主要的设计挑战试验确定最合适的时机主要结果,考虑不同持续时间的方案。承认这一事实病人分配给控制方案可能会收到24个月的治疗是决定设置主要结果状态post-randomization 27个月,治疗结束后很快的控制方案,但18个月后的研究方案。这可能导致偏差的控制方案,因为有更少的时间结束后治疗患者复发。后续每四星期整个试验的病人在两个手臂。在每个评估收集痰标本涂片和文化考试。积极隔离被发送到研究参考实验室,热带医学研究所的安特卫普(比利时)、药物敏感性试验和应变类型区分复发和再感染。

单个孤立的临床试验中发现积极的文化不能被认为是表明治疗失败或复发16]。虽然有很多经验在试验定义失败和复发的药物敏感结核病(17),没有明确的指导在耐多药结核病,试验和治疗临床医生通常是最佳人选确定病人治疗失败或复发基于临床和微生物的组合数据。出于这个原因,主要结果的定义不仅由文化的结果,但也变化,或重新启动治疗。

有下列组成的不利结果:积极的文化结果27个月,改变了两个或更多的药物分配方案或扩展超出更换任何错过了治疗,重新启动治疗或治疗期间死于任何原因或随访。此外,患者失访前15个月post-randomization将被认为是不利的结果。那些失去了15个月后的前两个文化呈阴性结果将被认为不应评税的主要分析和不利。27个月患者culture-negative将归类为有一个有利的结果,除非他们已经否则归类为不利。

样本大小的假设

评估9个月的目标方案的设置可以在许多不同的方式来解决。方法之一是前瞻性登记进一步观察组在许多不同的国家和报告结果。但是,与标准的六个月患方案非已在临床试验中进行了广泛的研究与一致的结果在各种各样的环境15),有一个缺少的数据对照试验或品行端正的队列研究的治疗耐多药结核病可以推导出一个相对准确的估计作为外部比较器;除了从观测结果军团往往难以评估,因为选择偏见。提供高质量的证据的选择了9个月的疗程的疗效和安全性进行随机对照试验中,患者接受9个月的方案或推荐的标准化方案,因此这是流的方法,选择试验。

目前报道的耐多药结核的治疗结果是令人不满意的1]。如果假定控制方案是65%有效的,9个月的疗程85%有效,类似于孟加拉国,发现只有不到220名患者需要展示优势力量的90%。这些假设,然而,有可能在试验条件下是不现实的,因为标准化的方案可能会执行比系统的平均成功率报道评论和孟加拉国孟加拉以外的方案也可能不执行。使用更现实的假设70%有利的结果,控制为75%,9个月的疗程,所需的数量优势比较,即使只有80%的力量,将超过1000 /手臂,导致试验需要许多年招收从而大大延迟结果。然而,即使九个月疗程更短,更便宜和更少的副作用是没有更糟(非劣)标准方案,这将是一个重大进步。流试验因此有non-inferiority设计主要目标是评价九个月疗程是否非劣的标准化方案。

电力计算假定,9个月的方案优于5%的控制方案(75%比70%的结果)。鉴于non-inferiority利润率为10%,假设多达20%的病人不会应税主要分析讨论这一类(见下文),然后总共不超过400名患者需要演示non-inferiority,力量和意义分别占80%和5%(两面)。两倍的病人分配研究方案的控制方案,以收集更多的数据在这个疗法的疗效和安全性。如果non-inferiority证实,这将是适当的正式评估九个月疗程是否优越,尽管这样做的权力很低,除非是大的区别。

分析主要的端点

主要功效分析,有利的结果的差异比例控制方案和9个月和95%置信区间估计方案。分析将分层随机化分层因素,网站和艾滋病毒状况。95%置信区间的上限之间的不同比例的控制和9个月的方案必须少于10%的保证金(non-inferiority)在修改意向处理(手套)和每个协议(PP)的数量为9个月宣布非劣的控制方案。

由于大量不同治疗时间我们期望它更难留住病人接受较短时间方案后续的持续时间。这增加的机会,这些患者将列为不宜或不能进行评估,可能偏置的结果注定走向失败宣布non-inferiority 9个月的疗程。

次要疗效分析包括敏感性分析来评估结果的一致性,结果等预先确定子组的感染艾滋病毒的病人和分析仅基于长期的细菌学的地位,无论任何更改或修改分配的治疗。

主要安全的结果是三年级或更高的不良事件的发生艾滋病的划分标准分级评估的不良事件的严重程度。这种分析将重复的子组根据HIV感染状况和耐药模式。

中央医疗团队

一线抗结核药物一般耐受良好和主要不良事件的频率相对较低。其他药物用于治疗耐多药结核一般比患给非毒性更强。耐多药结核病患者的比例很高(70%在几个报告)二线抗结核药物的经验一个或多个药品不良反应(18,19),管理耐多药结核病治疗的最具挑战性的方面之一。虽然大部分这些副作用相对较小,有些严重,危及生命或可能导致重要器官损害(如肝炎、肾毒性、视神经炎、耳毒性,严重的神经或精神障碍),并可能要求负责任的药物疗法中永久删除。到目前为止,很少有临床试验提供指导信息管理耐多药结核病的药物不良反应的患者。因此,证据基础的指导方针来帮助患者的临床管理经验缺乏药物不良反应。在大多数情况下,管理依赖于临床判断和经验,平衡的风险持续毒性治疗风险相比使用更有效的药物。临床医生来判断是暂时中断治疗更好地保障患者安全,是否安全的临时中断后重新引入潜在毒性药品治疗,如何选择最优时间和序列重建的一个有效的方案,是否有必要添加新的药物如果退出一个或更多的药物治疗方案。如果医务工作者不熟悉,或者不是训练有素的管理的抗结核药物的不良反应,他们可能会不必要地停止治疗,重新引入药物时机不佳,添加新的药物治疗方案不必要过早或终止治疗。

治疗改变密切相关结果评估流试验,在试验和临床医生的网站可能有不同的经验和方法的管理药品不良反应的患者,这是决定建立中央医疗团队提供临床指导患者药物不良事件的管理,促进跨站点一致的管理。

中央医疗团队是一个国际小组与专业知识在耐多药结核病治疗,抗逆转录病毒疗法,临床微生物学和心电学。面板远程工作,沟通主要通过电子邮件与偶尔的面对面的会议和协调由临床联席首席调查员。现场调查人员可以要求任何临床问题的建议,但被要求通知中心临床团队如果他们认为可能需要改变治疗方案的病人正在接受。联席首席调查员将请求中央医疗团队提供输入如何管理病人。中央医疗小组要求提供及时的评论(通常1 - 2天内),以确保效率的管理药品不良事件的患者。协调整合中央医疗小组的专家意见,并将其转发给网站首席研究员。然而,它是纯粹的建议和决定临床管理的病人留在网站首席研究员。审判之间的交流网站,首席研究员和中央医疗小组仍在继续,直到问题得到解决。

QT QT延长的监控和管理

包含在高剂量的莫西沙星流方案,这是导致QT延长(20.),加上很多的病人也会服用抗逆转录病毒药物也可能影响QT,使方案的仔细监测心脏影响至关重要。协议要求每个病人有12导心电图(ECG)随机化之前,和任何一个有校正QT间隔500毫秒)(高职院校学前教育专业或更大的研究没有资格。进一步12导ecg进行两个和四个小时后第一个治疗剂量,然后第一4周每周的周12日24和36。这是后来改为四周为一年。24小时霍尔特心电图进行第一次≥450 ms(12导高职院校学前教育专业正常男性的上限和低于上限的正常的女性(21,22])来识别昼夜变化在500 ms的高职院校学前教育专业。在500 ms确认如果高职院校学前教育专业的原因是,莫西沙星,如果病人在高剂量调整剂量或左氧氟沙星代替,使高职院校学前教育专业< 500 ms。

网站提供了标准化的心电图设备自动报告设施和心脏病是中央医疗小组的成员,可以回顾ECG的关注。一个独立的数据监测委员会(IDMC)包括两个传染病临床医生、心脏病和两个统计学家已经形成评价疗效和安全性数据每隔半包括数据在QT延长。

卫生经济评估

结核病的诊断和治疗带来很大经济负担的卫生系统和病人。这是特别关注的给结核病的发病率在资源有限的国家,并在这些国家最贫困的人群。耐多药结核病尤为严重的经济负担,给治疗的持续时间和强度。即使治疗是免费的,病人面临大量的直接和间接成本当访问结核病服务(23]。这种财政负担与依从性差,并有可能严重的长期影响金融安全的病人和他们的家属,尤其是高度弱势群体形成一个大比例的结核病患者。

更短的治疗方案有可能减少耐多药结核病治疗病人和卫生系统的负担。然而,影响将取决于因素,如不良事件和治疗成功率。更短的治疗方案对经济的影响也将取决于病人和卫生系统的时间成本;他们将有更大的影响,如果成本是均匀分布的,而不是“前置”(24]。卫生经济学的理解耐多药结核病的替代方案因此要求政策制定者计划结核病结核病患者服务和社会保障计划。有鉴于此,收集的数据对卫生系统资源使用和病人费用纳入研究设计。

每个病人招募到选择网站的主要研究是要求参与健康研究的经济组成部分。数据被收集在坚持疗程的费用,以及相关的不良事件的管理。数据收集招聘和每三个月之后,,包括社会经济地位、教育、就业、住房和实物资产的所有权和食品的成本,运输和药物。

的影响医疗资源使用的替代方案正在评估识别过程和活动参与每个方案的交付,和不良事件的管理。员工使用的资源时间、耗材和固定资产识别和测量。单位成本收集允许计算每个方案的卫生系统总成本。采访收集的数据是适当的人员和记录被资助者和卫生保健提供者。

伦理批准

试验收到了道德伦理咨询小组的批准的国际防痨和肺部疾病联合会(批准号07/11)和伦理委员会的每个参与的网站,即:南非医学研究伦理委员会(批准号EC011-8/2011),智慧医疗财团协议审查委员会(批准号110602),越南社会主义共和国的伦理委员会(批准号661 / QD-BYT),圣彼得结核病专科医院伦理审查委员会,亚的斯亚贝巴和AHRI-ALERT伦理审查委员会,亚的斯亚贝巴(批准文号PO 23/11)。

传播的试验结果

试验结果将发表在同行评议期刊按照配偶2010声明包括扩展non-inferiority试验(25,26]。结果将会在国际和国内会议,共享与当地卫生部门和世卫组织和其它国际组织部门负责生产耐多药结核病的治疗指南。

1971年Cochrane给结核病的荣誉的最佳证据基础治疗任何疾病和接着说,新的治疗结核病的方式介绍了所有新疗法可以作为一个模型在未来27]。不幸的是,这不再是说可以适用于耐多药结核病结核病和当然不是。他欣然承认非常低质量的证据基础指南治疗耐多药结核病,因为完全缺乏后期的随机临床试验(3]。

进行的研究项目在孟加拉国Damien基金会提供了出色的系统地收集数据的有效性的一系列方案研究不是在随机设计但在连续招募军团(4]。第六批的结果超过200患者令人印象深刻,但意见被划分为潜在的偏见的影响,总是出现在观察性研究和这些结果是否可以被复制在不同的设置。流试验评估,在随机对照non-inferiority试验中,9个月的方案是否可以被认为是至少一样好,如果不是更好,比世卫组织推荐方案。因为后者的长期方案的20到24个月,因为招生流并不是将在2014年底之前完成,这将不可避免地在几年前试验的结果。同时额外的同伴评估方案相同或类似的研究在孟加拉国正在参加几个县,主要来自撒哈拉以南的非洲地区(28,29日]。这种并行评估将的一个优点,当试验结果报告将会有额外的数据从研究程序的条件下进行的。

III期临床试验在耐多药结核病需要许多年,是昂贵的。没有良好的替代标记,然而,他们仍然需要提供可靠的证据告知决策者和给他们的建议的信心,尽管信贷必须孟加拉国研究确定了9个月的方案并生成流的假设被批判性评估试验。

招聘在第一个网站2012年7月开始,预计将在2015年初完成。进行讨论的可能性,添加额外的手臂流试验的第二阶段。

艺术:

抗逆转录病毒治疗

置信区间:

置信区间

心电图:

心电图

质量:

良好的临床实践

相关:

绿灯委员会

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

IDMC:

独立的数据监测委员会

摘要:

线性探针测定

耐多药结核病:

耐多药结核病

MRC:

医学研究委员会

国家结核控制规划:

国家结核病项目

不是:

帕拉- - - - - -氨基水杨酸

QTc:

校正QT间隔

结核病:

肺结核

工会:

国际防痨和肺部疾病联合会

伦敦大学学院:

伦敦大学学院

人:

世界卫生组织。

的主要资助者审判是美国国际开发署(USAID)通过合作协议ghn - - 00 - 08 - 00004 - 00。内容是作者的责任,不一定反映美国国际开发署和美国政府的观点。提供了额外的资金由英国医学研究理事会(MRC)和英国国际发展部(DFID)下MRC / DFID协定协议。没有参与的设计研究资助者,收集和分析的数据或其解释,他们也没有写的手稿或决定提交出版的手稿。所有作者都接受审判的资助者的金融支持。

从属关系

1. 伦敦大学学院的医学研究委员会临床试验单位,研究所的临床试验和方法论,航空,125金斯威,伦敦,英国WC2B 6 nh,

   帕特里克•安德鲁•J南都PJ Phillips &莎拉K梅雷迪思

2. 国际防痨和肺部疾病联合会,68年米歇尔bd, 75006年,法国巴黎

   ID Rusen,阿曼德范Deun &身份蒋介石

3. 热带医学研究所Nationalestraat 155年,2000年,比利时安特卫普

   阿尔芒Van Deun &加芙Torrea

4. 分工肺医学,内科,文风医院、台北医学大学,没有111,第三节,Hsin-Long路,台北市,116年,台湾

   的身份蒋介石

5. 应用健康研究中心&交付,利物浦热带医学学院彭布罗克的地方,英国利物浦,3 5 qa

   年代Bertel乡绅

6. 华威大学医学院,华威大学,吊死岭路,英国考文垂,CV4 7,

   杰森马丹

相应的作者

对应到安德鲁J南都。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

AJN构思研究参与设计和起草了手稿。PPJP辅助设计的研究中,特别是统计评估,并协助起草的手稿。日和印尼盾辅助的设计研究和起草的手稿。AVD和本体,协助编写的部分协议有关细菌和临床评估和起草的手稿。SBS和JM负责卫生经济学研究组件的设计和起草的手稿。GT评估实验室、训练有素的实验室人员,协助起草手稿。所有作者阅读和批准最后的手稿。

这篇文章发表在生物医学中心有限公司的许可证。这是一个开放获取知识共享归属条款条许可证(188滚球软件http://creativecommons.org/licenses/by/4.0),允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确。知识共享公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于数据可用在这篇文章中,除非另有说明。

再版和权限