摘要
一些特发性肺纤维化的患者在呼吸状况中经历急性加剧,导致大量发病率和死亡率。已经提出了胃内容物的神经抱怨作为导致这些急性加剧的一种可能机制。我们试图确定胃蛋白是否是胃吸入的标志物,在从患者的特发性肺纤维化急性加剧期间从患者获得的支气管肺泡灌洗液中升高,与稳定疾病中获得的患者相比。
在良好特征患者的病例对照研究中获得灌洗样品。使用标准标准定义急性加重。在病例和对照中比较灌洗胃蛋蛋白的水平,与临床特征和疾病课程相关。
鉴定了24例急性加重和30例稳定对照。两组之间的基线人口统计学没有显着差异。胃蛋白酶水平是急性加剧状态的指标(p = 0.04)。平均而言,与稳定的对照相比,急性加重患者胃蛋白酶出现较高。这种差异由8名患者的亚组(33%)的蛋白酶含量≥70ng·ml驱动−1.胃蛋白酶水平不是生存时间的独立预测因子。
这些结果表明神经讨厌可能在特发性肺纤维化的一些急性加剧情况下发挥作用。
特发性肺纤维化(IPF)是最常见的特发性肺炎肺炎,患病率为每10万人14-42.7 [1].没有建立的治疗,并且从诊断时中位生存率是〜3 YRS [2,3.].IPF的自然历史历史上被视为逐渐进展之一,其特征在于随着时间的推移肺功能稳定下降。最近,已经认识到,许多患者在相对稳定期后可能在呼吸状况中经历急性劣化[4].当未发现明显的诱发原因时(例如感染或肺栓塞),这些急性衰退已被称为IPF的急性恶化。IPF的急性恶化的特征是通过对高分辨率计算断层扫描(HRCT)扫描(HRCT)扫描和弥漫性肺泡损伤(爸爸)的新玻璃不透明度的证据表征了手术肺活检的表现[4- - - - - -6].
继发于胃食管反流的隐匿性胃内容物误吸被认为是IPF急性发作的一个可能原因[4,7].以往的研究表明,大多数IPF患者存在胃食管反流[8- - - - - -10.].胃食管反流被怀疑是肺误吸的危险因素[11.].胃内容物误吸可引起急性肺损伤,肺活检表现为DAD [12.].
胃蛋白酶是胃主细胞和黏液颈细胞作为非活性胃蛋白酶原而分泌的一种蛋白水解酶。支气管肺泡灌洗(BAL)胃蛋白酶已被证明是肺移植后胃误吸的有用生物标志物[13.,14.],儿科[15.],哮喘[16.]机械通风种群[17.].特别是,BAL Pepsin已被证明是一种高度特异性(100%)和敏感的(80%)方法,用于诊断儿童胃肠反流相关的吸入[15.].胃胃蛋白酶可以在极低水平的一些正常健康受试者的BAL中检测到(高达2.6ng·ml−1)[18.].我们假设,与稳定IPF相比,部分IPF急性加重患者的BAL胃蛋白酶水平会升高,提示胃内容物的误吸导致了急性加重亚组。
材料和方法
研究设计和患者人口
这是一项病例对照研究,研究对象为2000年至2009年在韩国首尔牙山医疗中心就诊的IPF急性加重和稳定IPF患者。研究对象被纳入一项机构审查委员会批准的IPF纵向队列研究。所有患者均获得知情同意。
IPF的诊断是由多学科审查,根据修改的共识标准[19.].稳定型IPF定义为在BAL时IPF没有恶化的患者。BAL是在IPF最初诊断前后获得的(IPF诊断与BAL之间的时间中位数差为-1天,四分位数差(IQR) -9-13天)。这些患者是从一个更大的队列中随机选择作为对照人群。IPF急性加重的诊断依据已发表的标准[4].简单地说,急性加重的定义是:30天内呼吸道症状恶化,HRCT上出现新的双侧磨玻璃混浊,没有其他病因的证据。入院后不久获得BAL(入院与BAL时间的中位差为1天,IQR为1 - 4天)。所有IPF和BAL急性加重患者均纳入本研究。
记录患者人口统计数据,烟草史(归类为永不,前和目前的吸烟者),体重指数(BMI)和肺功能值。根据患者或医生报告疾病的患者或医生报告,记录疾病合并症。使用患者的病历获得患者特征和重要地位。
支气管镜和BAL PEPSIN测量
如前所述,如前所述进行[20.].对于急性加重病例,作为患者急性呼吸道症状的诊断评估的一部分进行BAL。对于稳定的IPF控制,BAL是作为其间质性肺病的初始诊断评估的一部分进行的。对于两种情况和对照,在右中叶或脉冲的单个亚段中进行BAL,其中至少100ml无菌盐水灌输。将BAL流体保持在冰上,并在1小时内加工,然后在-80℃冷冻。使用市售的ELISA(USCN Life Science,武汉)测量BAL Pepsin水平。
放射学评价
所有HRCT扫描都是由蒙蔽的放射科扫描,蒙蔽了所有受试者的地位(案例或控制)和临床进程。确定地玻璃不透明度,固结,蜂窝和网状物和整体计算断层扫描(CT)评分的程度[21.].食管裂孔疝的存在和大小(颅尾长度和直径)是胃食管反流的已知危险因素[22.],也在确定。颅颌尺寸从患有卵巢疝的上部图像中衡量,疝气疝在食管癌症的水平上。在鞘膜炎肠道胃窦胸腔内成分的最大横向维度下测量直径。
统计分析
描述性统计显示为平均值±SD.或中位数(IQR)。使用非配对T检验,Mann-Whitney等级测试,Chi平方测试或Fisher确切测试进行群体间比较。Logistic回归分析用于识别急性加剧状态的预测因子。线性回归分析用于分析独立变量与BAL PEPSIN水平之间的关联。进行Cox比例危害建模以鉴定急性加剧队列中存活时间的预测因子。生存时间是从BAL直到死亡或审查时间的时间计算的。还使用Pepsin作为二分变量进行分析,使用稳定IPF组的第95百分位值作为阈值。所有数据分析都是使用Stata版本11(Statacorp,College Station,TX,USA)进行的。所有测试都是双面的,并且在0.05的显着性水平下进行。
结果
病例和对照组的临床、影像学和BAL特征
鉴定了总共24例IPF病例和30个稳定的IPF对照。两组基准人口统计学没有显着差异,包括年龄,性别,吸烟状态,BMI和报告的合并症(表格1).
两组间毛玻璃影评分(p<0.01)、巩固评分(p<0.01)、网状评分(p<0.01)、CT总分(p<0.01)差异均有统计学意义(表2.).两组之间的蜂窝分数没有显着差异。两组在放射学鉴定的海氏疝的患病率或大小之间没有差异。
BAL流体清楚,没有样品在考试中没有明显的血液。与稳定基团相比,急性加油组的BAL红细胞(RBC)计数较高(P <0.01)。两组之间的BAL总细胞计数没有差异(表2.).与稳定基团相比,急性发热组较高百分比的BAL中性粒细胞(P = 0.02)和较低百分比的BAL巨噬细胞(P <0.01)。
急性加重状态指标
IPF病例急性加剧中的BAL PEPSIN中位数为46.8 ng·mL−1,与35.4 ng·ml相比−1在稳定的IPF控制中(P = 0.15)(无花果。1).在双变量回归中,BAL PEPSIN的1单位增加是急性加剧状态的指标(或1.02,95%CI 1.001-1.03; P = 0.04)。通过一个标准偏差增加Bal Pepsin水平(24.8 ng·ml−1)与急性加剧状态有关的比率比为1.46(95%CI 1.03-2.09; p = 0.04)。
没有与急性加重状态相关的临床变量(表3).放射性裂孔疝的发生率或大小与急性加重状态没有关联。BAL中性粒细胞百分比升高和BAL肺泡巨噬细胞百分比降低是急性加重状态的指标。在调整BAL中性粒细胞百分比后,BAL胃蛋白酶水平仍然是急性加重状态的一个指标(OR 1.02, 95% CI 1.002-1.03;p = 0.03)。
BAL胃蛋白酶水平与急性加重
IPF病例的急性加剧八(33%)患有高百香蛋白水平(即。高于稳定控制群的第95百分位数,70 ng·ml−1).在基线临床特征,包括胃食管反流或误吸史,强的松或抗反流药物的使用,以及生存时间,高胃蛋白酶和低胃蛋白酶急性加重病例之间无显著差异(表4.).在BAL时,急性加油组中的两个受试者在BAL。他们的bal胃蛋白酶水平在低BAL PEPSIN组(36.8 ng·ml−1和31.8 ng·毫升−1, 分别)。没有显着差异在存在放射性水蛭疝中,磨碎的玻璃不透明度,整合或两组近次近似值的百分比。与低BAL PEPSIN组相比,高BAL PEPSIN组的BAL淋巴细胞较高(P <0.01)。在低和高BAL PEPSIN水平之间的RBC计数没有显着差异(P = 0.24)。
急性加重组中有7名受试者在IPF诊断时也曾经历BAL (即。相应的稳定样品)。在这个小亚组中,稳定之间没有整体关系(中位数17.3 ng·ml−1, IQR 0-92.5 ng·mL−1)和急性加重(中位52.5 ng·mL−1, IQR 8.5-63.6 ng·mL−1)BAL PEPSIN水平(P = 0.61;无花果。2).然而,在急性加剧期间,七个受试者中只有一个高胃蛋白酶水平(220.8 ng·ml−1);这表明与受试者稳定值(23.8 ng·mL)相比,BAL胃蛋白酶水平大约增加了10倍−1).
BAL PEPSIN水平的预测因子
在组合组病例和对照组中,包括年龄,性别,胃食食管回流的临床变量,吸烟病史,BMI,抗反应药物使用,泼尼松使用和插管状态与Bal Pepsin水平无关(数据不是所示)。HRCT对HRCT的急性发育状态和增加的网状蛋白酶水平相关(P = 0.01和P = 0.02)。没有其他放射性变量是重要指标,包括放射性鞘膜疝。BAL淋巴细胞增加的百分比与BAL PEPSIN水平增加有关(P <0.01)。Bal Pepsin水平与BAL RBC计数之间没有关联(P = 0.79)。在稳定的IPF队列中,BAL PEPSIN水平与%预测总肺容量(TLC)之间没有相关性(P = 0.83;无花果。3.)或%PRED强制生命能力(FVC)(P = 0.39)。
讨论
本研究涉及隐文愿望对IPF患者急性加剧的关系。升高的BAL PEPSIN在双组(33%)的存在下,对双子组和多变量分析的急性加剧状态预测了急性加剧状态(33%),具有明显高胃蛋白酶水平。虽然这种关系是谦虚的,但这种发现提供了神秘愿望可能在IPF的急性加剧中发挥作用的证据。
对IPF患者的胃 - 食管反流和神经抱怨的作用越来越感兴趣[7].据推测,胃内容物的隐匿吸出可能有助于IPF的自然史。一个病例系列描述了4例IPF患者在接受胃食管反流药物治疗后临床病程稳定(基于肺功能检测)[23.].另一项研究综述了14例IPF等待肺移植患者,并在具有腹腔镜尼森基金属的患者中显示出氧气需求的稳定[24.].这些研究支持胃食管反流和隐匿性误吸可能与IPF的疾病进展有关。
我们的研究以两种方式延伸了这种关系。首先,我们在大多数稳定IPF的患者中发现了可测量的Bal Pepsin,这表明隐匿性愿望在IPF中很常见。其次,升高的BAL PEPSIN与急性发作状态的关联提供了证据,即神秘的愿望可能在IPF的自然历史中发挥作用,也许通过引起一些急性加剧。这种关联的替代解释可以是急性呼吸失代偿,导致通过增加的胸腔内压力波动增加了吸痰(和因此升高的BAL胃蛋白酶水平)。在我们稳定的IPF队列中,我们发现疾病严重程度之间没有相关性,由%pred TLC和FVC测量,以及BAL PEPSIN水平测量。然而,我们对急性加剧队列没有肺功能测试结果,并且可以在急性呼吸失代偿的设置中发生微量痉挛。
在本研究中,在病例和对照中没有Bal Pepsin水平的临床预测因子。这一发现与胃食食管反流的征兆和症状之间的已知不等调以及对食管pH检测的病理回流的存在[8,9].重要的是,我们没有功能性食管数据(例如因此,BAL胃蛋白酶水平升高的病例是否改变了食管功能尚不清楚。我们发现在高和低BAL胃蛋白酶组之间的放射性裂孔疝没有差异,这可能有助于确定患者有吸入相关急性加重的风险。在IPF急性加重病例中,BAL胃蛋白酶水平与生存也无相关性。这并不出人意料,因为IPF的急性加重以DAD为特征,其自然史可能独立于潜在病因。
BAL差异细胞计数与IPF急性加重和BAL胃蛋白酶水平相关。BAL中性粒细胞百分比的增加是急性加重的一个指标,提示生存恶化。这些发现与先前发表的表明BAL中性粒细胞增多症与IPF 1年生存率降低相关的数据一致[25.].有趣的是,HAPF胃蛋白酶水平的IPF病例的急性加剧率较高的百分比较高。这种发现的重要性尚不清楚,但它可能表明更显着的愿望与淋巴细胞募集到肺部。
本研究旨在识别急性加剧的发展的危险因素,因此不会识别“危险”人口。我们有限数量的急性加剧患者配对样品(n = 7)表明基线BAL PEPSIN水平未能预测未来的急性加剧,但该亚组受到解决这个问题的支持。我们的数据不支持从稳定患者获得Bal Pepsin水平。基线胃肠道反流和渴望对未来急性加剧的关系应该是未来纵向研究的基础。
我们认识到这项研究有其他局限性。首先,BAL PEPSIN不是一种直接的愿望。然而,鉴于百草蛋白通常在下呼吸道中的高水平中没有发现,其在BAL中的测量应该是吸入的有用生物标志物[15.,18.,26.].其次,BAL胃蛋白酶水平可能受吸入以外的因素影响,如支气管镜受上气道分泌物污染、BAL液浓度变化、患者卧床位置或近期插管。通过纳入稳定的IPF对照组和标准化的BAL技术,这些因素部分得到控制。第三,有一个理论上的担忧,即我们可能从非胃源检测胃蛋白酶原(即。血液)由于抗体的交叉反应。然而,我们发现BAL红细胞计数与BAL胃蛋白酶水平之间没有相关性。第四,BAL的位置在右肺中叶或舌部,HRCT扫描不一定是病变最严重的区域。有可能的是,BAL胃蛋白酶水平可能已经更高的病变区域取样。最后,考虑到使用图表回顾来确定医疗共病,我们很可能低估了胃食管反流疾病和该人群中其他共病的患病率。
总之,这项研究表明,在IPF急性加重的亚组患者中,BAL胃蛋白酶升高。这些发现支持了隐性胃内容物吸入在IPF急性加重中发挥作用的假设。未来的研究应该在更大的、多中心的研究中证实这些结果。
致谢
作者的贡献如下。参与研究的概念、假设和设计(J.S. Lee, T.E. King Jr, H.R. Collard);患者的选择和样本的获取(D.S. Kim),数据的获取(J.S. Lee, J.W. Song, B.M. Elicker, P.J. Wolters, D.S. Kim);分析和解释数据(J.S. Lee, P.J. Wolters, T.E. King Jr, D.S. Kim, H.R. Collard);大量参与文章的写作和/或修订(J.S. Lee, P.J. Wolters, T.E. King Jr, D.S. Kim, H.R. Collard)。所有作者都同意这个版本的手稿。
脚注
对于编辑评论,见342..
支持声明
该研究得到了来自全国心脏,肺和血液研究所的Grants HL 973832和HL 086516的支持(Bethesda,MD,USA)。
感兴趣的语句
D.S. Kim和H.R.概念的申报www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 已收到2011年3月22日。
- 接受2011年10月31日。
- ©2012年