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1美国马萨诸塞州波士顿,贝斯以色列女执事医学中心和哈佛医学院基质生物学中心2医学部门和发育生物学,Vanderbilt大学医学院,纳斯维尔,田纳西州,美国
地址对应于:Raghu Kalluri,Matrix Biology中心,Beth以色列Deaconess Medical Center,330 Brookline Ave.(Dana 514),Massachusetts 02215,美国波士顿。电话:(617)667-0455;传真:(617)975-5663;电子邮件:rkalluri@bidmc.harvard.edu.。
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2003年12月15日出版 -更多信息
上皮向间充质转化(EMT)是复杂组织中细胞多样化的中心机制。这个动态过程有助于组织身体计划的形成,虽然EMT在胚胎发育的背景下得到了很好的研究,但它也在成年组织器官纤维化过程中成纤维细胞的形成中发挥作用。来自肾纤维化研究的新证据表明,超过三分之一的疾病相关成纤维细胞来自损伤部位的管状上皮。本文综述了健康和疾病中EMT信号转导的最新进展,以及选择性细胞因子和生长因子如何减弱或逆转EMT信号转导。
一百四十五年,生物学家已知细胞来自细胞(1).今天,这一概念是如此基本的,我们隐含地接受它;细胞要么不对称地除以干细胞祖细胞,分配到姐妹细胞中,沿着命运途径区分,或者在形成正常组织后经过血管生成。细胞谱系的规范和多样化由在形态发生提示的控制下的遗传计划启动(2-4.).这些谱系以符合发育边界和振荡的生物钟的分级方式进化,直到达到最终分化(5.).来自美唑诺斯的上皮是这个过程的象征性,并且在成熟覆盖外表面(6.那7.)通过复杂组织中的管状结构形成的线空腔(8.-10).由于上皮细胞通常具有特定的功能(11-13),假设一旦发育完成,终末分化状态是必要的和受保护的。
然而,近年来,由于观察到成熟上皮细胞因损伤组织的形态形成压力而改变其表型,这一令人敬畏的观点受到了挑战。由于上皮可塑性的现象以前被描述过,它有一个坚实的生化基础(14那15),就会遇到大量看似可以互换的词汇。今天,术语“上皮-间充质转化、相互作用或转变”与术语“上皮-间充质转分化”不恰当地混合在一起。“转化”经典地描述了上皮细胞的致癌转化。同样,诱导骨髓干细胞形成体细胞可能应该被认为是分化而不是转分化(16).上皮 - 间充质相互作用是指邻近旁角曲线跨谈组织上皮和基质成纤维细胞之间的串扰,并且与上皮 - 间充质转换(EMT)的概念完全不同。EMT是转染细胞的变体以及用于分散脊椎动物胚胎中的细胞的公认机制(17),在受伤组织中形成成纤维细胞(18那19)或启动上皮癌中的转移(20.-23).我们更喜欢术语“转变”来描述该转化率,而不是“上皮 - 间充质转化细胞”,因为“转染率”典型地是指变化到其他分化细胞的分化细胞(24).在视网膜着色细胞中观察到转染细胞,其成为晶状体上皮细胞(25那26),从白色转化为棕色脂肪细胞(27),成为血管平滑肌细胞的内皮细胞(28),对垂体(垂体)互连的乳腺术(29),成为导管上皮的胰腺腺体细胞(30.那31)或肝细胞(32那33)和肝细胞转变为胰管细胞(34).虽然许多研究人员未能区分转分化和转变,但现在可能是时候这样做了。目前尚不清楚EMT的成纤维细胞转变是转分化上皮细胞的预期中期,还是产生成纤维细胞的EMT是转分化的一种停滞形式(24).末端分化的上皮,其纯粹的意义产生了组织成纤维细胞(19).
发育生物学家又称几十年来,在创建旅行细胞胚层中形成EMT以形成初级间充质(17那35-37;数字1).在中胚层这之后是间充质 - 上皮转变到创建次级上皮作为体节形成的部分(38那39),以及形成中胚层结构的细胞进一步承担和多样化(40-42).成熟或成体组织的继发上皮细胞在上皮压力(如炎症)后也会发生EMT (18那19或伤害(17那43)导致成纤维细胞产生和纤维发生。形成肿瘤的上皮细胞也使用EMT当癌癌成为转移性时(23那44那45).
原始上皮细胞(外胚层)通过EMT形成滋养层胚层。在EMT后迁移的初级间质通过间充质上皮过渡再染成次级上皮。次级上皮细胞分化以形成新的上皮组织,并经历第二轮EMT以形成结缔组织的细胞,包括星形胶质细胞,脂肪细胞软骨细胞,成骨细胞,肌肉细胞和成纤维细胞。成熟的次生上皮细胞,形成上皮器官也可以转化为后来经过EMT转移的原发性肿瘤。这些过程受到形态发生的线索和各种转录因子的调节,并且可能塑料适应新的生物环境。
我们审查了最近关于培养物质和纤维发生的机制的观察结果,特别是与肾病相关。组织纤维化的问题是通过划伤并失去它们的形态发生提示的上皮单元,使涉及的器官失败。虽然传统对纤维化的研究侧重于细胞外基质的生产,但最近的信息现在表明上皮细胞通过产生新的成纤维细胞有助于问题。实验证明器官纤维化的可逆性也强调了考虑纤维发生的细胞机制和基本生物学的需要,一种希望,一种希望,将新分子赋予有用的治疗方法。
从一般的角度来看,EMT是关于分解上皮单位和重塑上皮运动。转化上皮失去极性,粘附连接、紧密连接、桥粒和细胞角蛋白中间丝,以重新排列其f -肌动蛋白应力纤维,表达丝状伪足和片状伪足。这种表型转化需要上皮细胞具有新的生化指令的分子重编程。在实验中暴露了新的转导和信号通路,在培养的上皮细胞中,以及最近在纤维原组织中,对这种转换的研究很少。下面,我们将从广泛而日益复杂的文献中对EMT进行详细描述。
EMT诱导。EMT通过与蛋白质膜的蛋白水解消解相关的细胞因子的组合可以容易地接合在上皮内膜。金属蛋白酶(46那47)或膜组装抑制剂(48)通过拆除局部地下膜膜来启动该过程。TGF-β,EGF,IGF-II或FGF-2的局部表达有助于EMT(图2),通过结合上皮受体与配体诱导的固有激酶活性(49-52).TGF-β效应取决于β-整联蛋白转导(53),Smad3蛋白依赖性转录(54)或Smad-unigndy-unigndy的P38Map激酶活化和GTP酶介导的信号(53那55.那56.).根据组织,可以顺序地涉及所有三种TGF-β的同种型(57.-59.).虽然TGF-β被认为是EMT的诱导中的原型(50那60.那61.),EMT微环境中的上皮EGF受体有增加(62.),EGF可以帮助完成转换(50).IGF-II还指示从细胞表面与细胞核中的β-连环汀的再分布,并促进E-Cadherin的细胞内降解(51),而FGF-2和TGF-β是MMP-2和MMP-9的表达所必需的,以帮助基底膜降解(52).细胞因子的组合通常存在于组织损伤的大多数区域,因此很难确定优先级或等级。每一部分都可能对这种转变产生独特的诱因。此外,HGF和fgf的作用取决于受体的定时表达和选择性分布(63.那64.).而HGF通过其c-Met/Crk适配器蛋白(65.)在Somitoesis和心内膜垫开发期间诱导EMT(66.那67.),并调节极化的肠上皮和肾上皮细胞间连接的连通性(68.),在纤维苷肾中,它具有保护上皮从EMT(69.).在这方面,骨形态发生蛋白7 (BMP-7)的表达也可平衡肾脏中的EMT (54).与许多生物系统一样,调制EMT效应事件的对上过程开始出现。
上皮细胞的可塑性可导致经典的EMT(细胞 - 细胞和细胞基质的附件,新的肌动蛋白重排的损失,以及流动性的增益)或可逆的散射,它看起来像EMT但不持久并能恢复。这些事件由在细胞表面上的配体 - 诱导的内在激酶受体,其调节小GTP酶,Smads的,类PI3K,MAP激酶调节,β连环蛋白以共激活LEF在细胞核中的可用性。β-联蛋白的自由水平通过E-钙粘蛋白或APC /β连环蛋白/轴蛋白复合物,后者在粘附连接泛素化或利用之间穿梭,其B-连环蛋白的调节。核转录的激活提供了EMT蛋白质组的新的转录调控因子(蜗牛,SIP1,ETS和FTS-BP / CARG盒结合因子)。在表中列出的蛋白质组EMT的蛋白质包括1。受体,激酶和信号通路的组合偏好的出现的可变性决定了每个上皮的可塑性。
蛋白激酶的参与。在各种培养的上皮内研究了导致EMT的上皮信号,似乎在众多表型上具有广泛的普遍性(图2).作为配体诱导的受体激酶活化(14),来自Ras Superfamily的GTP酶的下游啮合(70那71.)或者非接种酪氨酸激酶(C-SRC和BTK)途径的SH2-SH3蛋白质结构域的承诺(14那72.转移小GTP酶的细胞内平衡(RHO,RAC和CDC42)。随后用几种相互连接的后果激活RAF / MAP激酶:EMT转录组的接合(73.)随后是肌动蛋白的重排细胞骨架(70那74.).通过TGF-β活化的Smad蛋白整合素连接激酶(ILK)的激活(75.)或整合素信令(76.)增强β-catenin/lymphoid enhancer factor (LEF)表达,抑制E-cadherin。Src激酶的激活有利于PI3K通路,β-catenin的稳定有利于核导入(77.),保护细胞凋亡,以及β-整联蛋白结合和E-cadherin复合物的破坏(21那53那78.那79.).许多这些途径协同加强EMT。
来自细胞质的Smad3或β-catenin的lef蛋白的核导入开始看起来像EMT的几个关键分子步骤之一73.那80).通过糖原合成酶激酶- (GSK-3β)磷酸化β-catenin使其与APC抑制蛋白和轴蛋白形成复合物(81.).P53 APC依赖性途径的激活还与β-catenin形成复合物(82.),这两种途径都导致通过普苏定直接损失自由β-catenin(83.).然而,如果通过GSK-3β磷酸化被抑制(77.),通过重新进入E-cadherin综合体稳定细胞质β-catenin(84.)或与LEF的B-box结合,一起进入细胞核,与EMT转录组结合(85.).Wnt-1 (81.),IGF-II(51),Ras(77.)和ILK (76.)都能稳定细胞质水平的β-catenin以促进EMT,可能是通过GSK-3β(或其他激酶)抑制。TGF-β家族成员激活Smad3也可以在β-catenin缺失的情况下激活LEF-1 (80).后一种结果表明,通过至少两个EMT连接的信号通路的LEF-1的协同或独立控制。虽然上皮内的APC抑制蛋白水平可能保护来自EMT的终端分化状态(73.那86.),激活Smad途径可以在这种稳定性中提供反应泄漏。β-catenin和smad3还需要不同转录的共酰变剂的接合,这取决于启动子。这些差异可以调节EMT转录组的选择性或可用性。
最近,还有一些尝试将真实的EMT与称为“可逆散射”的上皮衰弱(21那73.).细胞因子刺激后的可逆散射看起来像EMT,因为细胞呈现了一系列型形状并经历了短暂的转录时期。但由于转录不受诱导和/或细胞免受细胞凋亡的影响,因此上皮恢复到原始状态(21).TGF-β和RAS经典生产EMT,而EGF,HGF和FGF有利于散射(21),但不在所有细胞中(52那68.).甲散射效应可以通过改变水平细胞质APC抑制蛋白来促进(73.)或PI3K通路的首选激活(21).散射逆转或继续EMT可能真的只是过渡的连续性时期问题,因为它不清楚哪些生物功能可逆分散在其上服务。
EMT蛋白质组。EMT蛋白质组反映了所获得,维持或丢失的蛋白质的根本变化(表1)随着表皮细胞的转化为原发性间充质(37那87.),次级上皮细胞成纤维细胞(88.)或在肿瘤上皮的过渡到转移细胞(89.).许多研究通常只关注一个或两个事件标记(例如,E-Cadherin或蜗牛表达的变化)并不全面。关于EMT蛋白质的大多数信息被从上皮细胞中发现但不在成纤维细胞或转移性癌细胞中的蛋白质中推断,或者基于转录因子的表观靶标(15那73.).尽管依赖于细胞环境和生长因子信号的容易,上皮细胞的分层促进运动也伴随着凋亡和有丝分裂的调节减少(15那21).
细胞可塑性可能需要通过转录网络实时控制(90.-94.).有些模型表明几种转录因子可能是过渡事件的关键调制器。锌手指蛋白的蜗牛超家族有两个进化分支,一个用于划痕,另一个用于蜗牛和碎片(15).这些蛋白识别E-cadherin启动子上的一个E-box结合基序,与基本的螺旋-环-螺旋蛋白SIP1竞争。Ras/MAPK激活Snail, TGF-β调节smad依赖的通路SIP1和蜗牛(15那95.).随后E-钙粘蛋白,细胞角蛋白,MUC-1,和桥粒斑蛋白被抑制,而纤维细胞特异性蛋白-1(FSP1),纤连蛋白,波形蛋白,和Rho增加(15那54).通过蜗牛蛋白抑制e-cadherin释放更多的细胞质β-catenin,如上所述,与lef与核相同,其活化与EMT强烈相关(73.).ETS转录因子调节心脏(96.那97.).
一位在EMT蛋白质组发现更有趣的蛋白质是FSP1(18),也称为S100A4(98.).支持EMT是成纤维细胞主要来源的概念来自在暴露于TGF-β和EGF后的EMT期间显示培养上皮中的FSP1表达的实验(50)组织学证据,即表达FSP1的上皮单位作为在纤维发生的早期阶段的器官组织(18),并直接观察EMT在载有标记上皮的转基因小鼠中的EMT(19).在表达胸苷激酶的转基因小鼠中,暴露于核苷类似物的分裂成纤维细胞也被选择性地消除FSP1.推动者(99.).S100超家族成员参与了细胞骨架-膜相互作用、钙信号转导和细胞生长和分化(100.).在钙存在的情况下,FSP1二聚并结合细胞质中p53的c端。通过这种方式,FSP1可能隔离APC泛素化途径中的p53 (101.那102.),可能会提高游离β-连环蛋白的水平。我们怀疑FSP1通过这种机制促进甚至可能维持EMT表型(图)2).虽然目前尚不完全清楚FSP1的确切功能,但其与细胞骨架部分的相互作用及其在EMT中的早期作用表明,FSP1可能塑造间充质细胞的形状,以实现运动(50)及诱导血管生成(103.).FSP1的表达表明了确定成纤维细胞表型的分子程序的潜在存在。
的启动子FSP1.也是转录组的一部分,其分享在EMT衍生的成纤维细胞中预期的一组基因的早期启动子区域中的推定的FTS-1 / CARG盒位点,包括编码C-MYC,C-FOS,H-RA的基因,拍打,TGF-β,FGF-1,-2和-8,FSP1,Vimentin,α-平滑肌肌动蛋白(αsma),蛋白,胶原蛋白类型I和III,血栓状素I和基质金属蛋白酶2和9(19).一个假设是通过蛋白质转录复合物的FTS-1 /康复盒位点的选择性接合可以是EMT的几个关键调节器之一;初步证据表明一种新的KRUPPEL样锌手指蛋白,称为FTS /CArG盒子B.配合F演员(FTS-BP / CBF) (104.那105.;我们未发表的观察结果可能会有所贡献。
GTPase调节细胞形状和运动。在开发,炎症或致癌中进行EMT的上皮细胞分别成为间充质细胞,成纤维细胞或转移性肿瘤细胞(19那72.那106.).上皮细胞的这种转化依赖于小GTP酶的RAS超家族的控制下的分子转换(71.).GTPases的Ras和Rho家族被鸟嘌呤核苷酸交换因子激活(107.)通过GTP酶活化蛋白(108.).GTPases是细胞表面受体激活和肌动蛋白骨架之间的信号通路;一些GTPases还可以协同细胞因子压力调节EMT (21那109.).三个最佳研究的小GTP酶是RHO,RAC和CDC42。这些成员之间的串扰建议他们独立激活或串联激活:RAS或CDC42可以激活RAC,RAC可以抑制或激活RHO(110-113).RHO帮助重新配置肌动蛋白应激纤维并刺激细胞体内的肌动蛋白 - 肌球蛋白收缩,RAC诱导肌动蛋白表面突起的组装,称为层层岩,CDC42促进致癌杂种的手指延伸的形成,并调节细胞不对称(71.).它们的差异活化和平衡不仅保证了上皮细胞的形成,而且也保证了其溶解。细胞的收缩、迁移、增殖和吞噬特性也受GTPase的控制(70).这些小GTP酶的细胞动作接合下游映射激酶,改变基因转录,并且在EMT期间成形细胞表型是一体的。
自Cohnheim的原始观察以来(114),研究人员一直在争论组织成纤维细胞的起源。关于它们的谱系,有三种观点一直存在:最持久的观点是,成纤维细胞只是器官发生过程中残留的胚胎间充质细胞。虽然这一假说解释了“成纤维细胞”一词被“间充质细胞”替代的不正确但经常可互换的说法,但这一假说本身没有证据,也不太可能,因为初级间充质细胞不表达FSP1 (18).第二个概念认为,成纤维细胞从骨髓释放后从血液中出现(115),第三次观点表明,成纤维细胞在EMT后的组织中源于局部(19).第二个和第三个假设在机械上是相同的;也就是说,所有的成纤维细胞可能都来自EMT。
腐蚀性后(小鼠e8.5后)出现间质成纤维细胞(18)作为来自次级上皮的EMT(19).上述实验支持了EMT是局部成纤维细胞主要来源的观点。FSP1也在一些内膜细胞和骨髓基质细胞中表达(19),源自骨髓,约14-15%的纤维化肾脏成纤维细胞。对胸骨衬里细胞的起源是不多的(116那117).骨髓内膜细胞先于骨髓腔及其内容物的形成(117)并且在一些物种中,通过骨髓囊与髓质血囊分离,所述骨髓囊包含简单上皮和/或稠合的基质样细胞的混合物(118那119).在骨结节区,此囊似乎与骨内膜衬里细胞有结构和生化界面(118那120),并且集体结构可以是成骨前体细胞,骨内膜淡漠,成纤维细胞和骨髓基质细胞的EMT利基。最近的证据也表明,它可以为造血干细胞利基(121).FSP1.+骨髓中的细胞主要是CD34-。CD34-祖细胞循环它们在骨髓中的CD34表达(122-124);CD34-和CD34+基质细胞在外周血中循环,并且在骨髓重构之后,CD34细胞定位为骨衬内骨(116那124).由于一些骨髓基质细胞可以释放到循环中(124), CD34-,fsp1.+骨髓“成纤维细胞”可能导出从骨髓基质细胞转变的内科EMT Niche(19)然后可能演变成循环纤维细胞(115).CD34的贡献-, Strol+,CD73+间充质干细胞在该凝固中成纤维细胞的积累尚未赘述。
大多数研究者以传统的观点接受成纤维细胞是一种有限多样性的细胞类型。成纤维细胞的形状、细胞骨架结构、间质胶原的分泌、流动性、参与组织纤维化以及培养中的行为都倾向于支持这一观点。然而,EMT假说挑战了同质性的概念,正如纤维母细胞表达微妙的生化差异的观察结果一样(125)和表型变异性(126-128),并对细胞因子和矩阵进行不同的反应(129),取决于它们的起源组织。最近从各种成纤维细胞的转录组评估表明,基于“Hox码”可能存在地形分化(130).因此,由EMT形成的成纤维细胞可以差异地表达基因的概况,或代表其先前寿命作为成熟上皮的几种残留的受体或信号通路,并且理论上可以是作为上皮细胞宇宙的异质性。
EMT在组织损伤期间的作用导致器官纤维化(胶原蛋白沉积,弹性蛋白,苯甲酰胺和其他基质分子)越来越明确(图3.).具有与进步性肾病相关的EMT(19),肺部可能是真的(131)可能是肝脏。小鼠或大鼠肾纤维化的典型实验模型包括抗肾小球基底膜疾病的渐进性肾小球肾炎(132),Alport综合征(133)或自发性狼疮肾炎(134),点NOD或DB / DB肾病小鼠(糖尿病肾病的模型)(135),所有这些都以缓慢的速度和单侧输尿管阻塞进行了长期进展(136),并迅速进展到终末期,但叶对侧正常肾作为对照。大量的研究与FSP1(如上所述)的表达肾纤维化相关成分中展示EMT(18那50).FSP1识别经历受损坏的肾脏过渡的管状上皮细胞,其在间质伤害和随着纤维化纤维细胞的增加而追踪,因为纤维化增长差(50那137).这些FSP1+上皮细胞穿过损坏的管状基底膜(TBM)并积聚在肾脏的间隙中(138)在那里它们在获得成纤维细胞表型时失去了上皮标记物(50那137).成纤维细胞在正常肾脏中并不像在肺、淋巴淋巴结和脾脏中那样丰富。当肾脏纤维化发生时,约36%的新成纤维细胞来自局部EMT,约14-15%来自骨髓,其余来自局部增殖(19).这种发现强化了纤维发生是局部上皮事件的观念。
肾纤维化期间成纤维细胞的起源。(一种)纤维化的肾脏显示众多成纤维细胞(蓝色箭头),受损的肾小管(黄色箭头)和血管(绿色箭头)积累。(B.)正常的肾脏,具有适当的管状结构和非常少的成纤维细胞。(C)三种可能的机制的示意图,其通过其在肾损伤期间的成纤维细胞可以源自该机制。最近的实验表明,大约14-15%的成纤维细胞来自骨髓,36%可以通过局部EMT涉及炎症应激下的管状上皮细胞出现,其余部分可能通过来自所有来源的成纤维细胞的增殖贡献。(D.使用重组人BMP-7系统治疗肾纤维化小鼠可逆转肾脏疾病,因为emt来源的成纤维细胞严重减少,可能还有骨髓来源的成纤维细胞。这类事件可能会产生一连串的有益作用,减少肾脏中成纤维细胞的总数,并减轻纤维化。
值得一提的是,成纤维细胞妨碍其他区分解剖学特征,并且他们表达的大部分蛋白质不是高度特异性的(18).波形蛋白不是成纤维细胞特异性的(50那137),并且I型胶原合成通常仅在成纤维细胞的选定亚群中可检测到(139-142).在纤维发生期间成纤维细胞的一些亚群表达αsma(46那128那143那144),是活化成纤维细胞(肌成纤维细胞)的标记物(145那146).虽然大部分纤维化文献依赖于这种较少的特异性标记,但αsma不被所有成纤维细胞表达(137),表明它没有定义成纤维细胞的宇宙,并且可能还识别在组织损伤期间与局部血管分离的平滑肌细胞(137那147).αsma的数量增加+纤维化组织中的平滑肌细胞可能来自内皮细胞-间质转化后的分层内皮细胞(28).
为什么肾小管上皮易受EMT影响?肾脏损伤与许多炎症细胞有关,这些细胞可以通过TGF-β、EGF和FGF-2等生长因子刺激EMT (52).在这种生长因子的影响下,居民成纤维细胞和管状上皮细胞诱导基底膜降解酶如MMP-2和MMP-9(48).TBM的降解导致管状肾脏的破坏,并在增加生长因子梯度和化学试管的影响下,将分层上皮细胞脱落到管状液体或迁移到插头上(47).通过破坏组织纤溶酶原激活剂(TPA,MMP-9)的破坏,通过阻断MMP-9的表达来抑制用于EMT的管状上皮细胞的初始募集。148).其他研究也表明,HGF可降低TGF-β水平,恢复TGF-β介导的E-cadherin损失,并可能降低活性MMP-9的数量(149).在这方面,ILK现在被确定为TGF-β诱导的与管状上皮细胞相关的EMT的关键中介物(75.).
最近使用BMP-7作为TGF-β信号传导的细胞内竞争对手的研究中的TGF-β-诱导的EMT进行肾纤维化进展的相关性(54那150那151).BMP-7是肾脏和其他地方的TGF-β-诱导EMT的内源性拮抗剂(54那150那151).BMP-7逆转TGF-β引起的E-Cadherin减少(54).BMP-7通过其ALK3 / 6受体和SMAD5介导E-CDADHERIN的恢复。在肾纤维化的小鼠模型中还观察到BMP-7逆转TGF-β-诱导的EMT的能力。在肾纤维化术后输尿管阻塞后肾纤维化的全身施用重组BMP-7导致EMT的逆转和损坏管状结构的修复,重新灌注健康管状上皮细胞(54那152).这种逆转也与回报肾功能,在FSP1一个显著下降有关+间质成纤维细胞和BMP-7信令的DE NOVO激活(54).在糖尿病肾病的鼠模型中也观察到BMP-7的肾脏保护(153),Alport综合征和狼疮肾炎(150).如今,BMP-7衰减的TGF-β信令是EMT中最接近的范例,以支持特权途径。
在理解的EMT过程中已经在开始意识到改变细胞身份所需的复杂程度的锻炼。过渡亮点的机制核监管和网络信令与微环境创造感动细胞改变的整合。值得注意的是,分化上皮细胞发育过程中做出这些转变,和终末分化的上皮细胞使用他们的生理修复或提前癌变。EMT是分子扩展适应的形式,经济的一种机制,使细胞再利用公知的生理过程,以提供新的功能(154).随着目前研究的建立,周细胞和肌成纤维细胞的定义和作用的新问题可以被探索,并为更好地理解其他转变,如内皮-间充质转变,一个框架是可能的。EMT还提供了一种在局部细胞之间建立祖先关系的机制,这在肿瘤扩张中可能特别重要。最后,成纤维细胞可能携带独特上皮特征的残余。如果所有通过EMT生成的成纤维细胞或肿瘤细胞不是相同的,那么对抗纤维化或转移性疾病的治疗可能需要更多的特异性。尽管如此,EMT作为一种可行的治疗靶点前景广阔。
这项工作得到了资金支持NIH / DK55001和NIH / DK62987,该埃斯皮诺萨肝纤维化基金,并从中心矩阵生物学贝斯以色列女执事医疗中心,一切以R.卡鲁研究支持。E.尼尔森是由NIH / DK46282和山之内美国基金会的支持。
利益冲突:作者宣称不存在利益冲突。
使用非标准缩写:epithelial-mesenchymal过渡(EMT);骨形态发生蛋白7;integrin-linked激酶(同类);淋巴增强因子(LEF);糖原合成酶激酶(GSK);fibroblast-specific蛋白1 (FSP1);α-平滑肌肌动蛋白;管状基底膜(TBM);组织纤溶酶原激活剂。