摘要
最近的流行病学研究表明肺纤维化中静脉血栓栓塞(VTE)的风险增加。关于静脉血栓栓塞在肺纤维化相关死亡率中的风险的大规模流行病学数据尚未发表。
从1988年至2007年使用国家卫生统计中心的数据,我们确定了美国肺纤维化患者VTE的风险。
我们分析了46,450,489条记录,其中218,991人符合特发性肺纤维化的标准。其中,3,815(1.74%)记录还包含了VTE的诊断代码。肺纤维化去纤维化的患者的风险分别比背景群体高出34%,分别比具有慢性阻塞性肺病和肺癌的树叶中的44%和54%。患有VTE和肺纤维化的人在较小的年龄比那些单独的肺纤维化(女性:74.3与77.4岁(p < 0.0001);男性:72.0与74.4 YRS(P <0.0001))。
具有肺纤维化的人具有明显更大的VTE风险。那些患有VTE和肺纤维化的人死于比单独肺纤维化的年龄较小。这些数据表明了替纤维化和促凝固状态之间的联系。
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是最常见的特发性间质性肺炎,最近公布的流行病学数据表明疾病负担正在上升。IPF和肺纤维化(PF)的发病率和死亡率总体上一直在稳步上升[1- - - - - -6].IPF是一种致命疾病,诊断后的中位生存期为3至5年[7,除肺移植外,没有其他疗法可延长存活时间。
在最近进行的一项对920名受试者的流行病学研究中,发现PF发病前后静脉血栓栓塞(VTE)的风险都有所增加[8].在包含1980 - 2007年的所有丹麦PF患者的单独研究中,发现VTE的现有病史增加了发展间质肺病(ILD)的风险[9].虽然这些研究提示静脉血栓栓塞和PF之间存在关系,但关于静脉血栓栓塞在PF相关死亡率中的风险的大规模流行病学数据尚未发表。
在分子水平上,凝固级联的激活,通过IPF患者的肺组织中出现了组织因子依赖的外部途径,其证据是组织因子和纤维蛋白(凝块的主要成分)水平升高[10.].数据还表明内在抗凝途径异常:IPF患者的支气管肺泡灌洗液显示蛋白C活化降低[11.].此外,纤维蛋白溶解似乎失调:肺纤维化模型显示纤溶酶原激活物抑制剂-1水平升高,从而促进纤维蛋白持久性[12.].
基于这些数据,我们假设1988-2007年美国特发性肺纤维化患者中会发现过多的静脉血栓栓塞,并且在特发性肺纤维化患者中,静脉血栓栓塞的存在可能与较年轻的死亡年龄有关。
方法
数据库
有关该数据库及使用方法的详情已于以前公布[6].简而言之,我们利用美国多次死因死亡率数据库(国家卫生统计(NCH),疾病控制中心,亚特兰大,GA,USA)[13.美国国家卫生统计中心收集了美国所有死亡证明的数据,并在年度公共使用档案中公布这些数据。在这项研究中,我们分析了1988年至2007年的文件[13.,14.].年度文件包含> 200万人的死记录,每个记录都包含死人的人口统计数据,≤20条与死亡相关的条件,在录制的一部分中,NCHS调用“记录轴”,以及定义的死亡的最终潜在原因(UCD)。由世界卫生组织为“发起导致死亡的事件的疾病或伤害”[14.,15.].
从1988-1998开始,使用国际疾病分类(ICD)-9 [16.].此后,国家卫生统计中心使用ICD-10对与死亡有关的情况进行编码[14.].这些资料库档案所载的所有资料均已剔除身份,并公开记录;因此,这项研究不需要机构审查委员会的批准。
案例定义
我们将来自美国的任何Degedent的文件包含在USBF中,由以下ICD代码定义:从1988年到1998年,ICD-9代码515(炎症性肺纤维化(PIPF))和515.6(IPF);此后,ICD-10代码J84.1(将PIPF和IPF组合的代码)。We then excluded patients with record axis codes for any condition that might be associated with secondary PF, including connective tissue diseases, radiation fibrosis, asbestosis, pneumoconiosis (including coal workers’ pneumoconiosis, silicosis, talcosis and berylliosis), sarcoidosis and/or extrinsic allergic alveolitis (hypersensitivity pneumonitis). In addition, we excluded patients with a concurrent diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or lung cancer. We identified three groups for comparison purposes: 1) the background population, which included decedents without IPF, lung cancer or COPD; 2) decedents with COPD (but not IPF or lung cancer); and 3) decedents with lung cancer (but not IPF). VTE disease was defined as either venous thrombosis or pulmonary embolism. From 1988 to 1998, we defined venous thrombosis by ICD-9 codes 451–451.8 and 453–453.9, and pulmonary embolism by ICD-9 code 415.1, while after 1998 we used ICD-10 codes I80–I80.9, I82.8 and I82.9 to define venous thrombosis, and ICD-10 codes I26–I26.9 to define pulmonary embolism. Specifics of additional ICD-9 and ICD-10 codes are included in the Appendix.
统计分析
我们使用Chi方向测试(或适当的Mantel-Haenszel统计)来确定具有IPF的Deben中VTE的风险,参考三个比较器组。然后,我们执行了Logistic回归,以便在参考三个比较器组中确定具有IPF的DeCent中VTE的调整风险。在将VTE的风险与背景群体进行比较时,我们评估了IPF和性别,年龄和诊断年龄之间的二阶相互作用。我们还使用Chi-Squared统计数据来比较有或没有VTE的PF Defenent之间的UCD的差异。使用两个样本的未配对T检验来比较有或没有VTE的PF Defenent之间的平均死亡年龄。P值为<0.05,以表示所有分析中的统计学意义。使用SAS®版本9.1(SAS Institute,Cary,NC,USA)分析所有数据。
结果
从1988年到2007年,美国共有46,450,489名居民死亡。共有218,991项记录符合我们的IPF诊断标准。其中3,815份记录亦包含静脉血栓栓塞诊断代码(表1),在IPF中产生VTE的患病率明显大于背景人口(1.74%与1.31%;P <0.0001)。因此,在具有IPF的DECEN中诊断患有VTE的总体的总数明显大于背景人口中的DECEN(总体或1.34,95%CI 1.29-1.38)。在年度分析中,除了2005年的每年的背景人群中,vteb的风险比在2005年(p = 0.25)。
在对性和年龄分层后,年龄阶段的IPF的女性人士65-74 YRS,75-84 yrs和≥85岁,但不是<65岁,VTE的风险明显大于背景群体(如图。1).在IPF男性死者中,所有年龄组的VTE风险均显著高于背景人群(如图。2).
使用Logistic回归,以及对性别,年龄和死亡年份进行调整,DEDEN的VTE风险明显大于IPF,而不是背景群体(调整或1.34,95%CI 1.29-1.38)。在所有人中,男性的风险明显降低VTE(或0.75,95%CI 0.74-0.75)的风险,而且增加年龄赋予略低,但重要的VTE风险(或0.99,95%CI 0.99-0.99).从1988年到2007年,vteb的总体风险略有增加(或1.01,95%CI 1.01-1.01)。
当评估IPF与性别、年龄和死亡年份之间的相互作用时,发现每一种双向相互作用具有统计学意义。年龄、性别和死亡年份改变了特发性肺纤维化患者发生静脉血栓栓塞的风险:在特发性肺纤维化患者中,年龄、性别和死亡年份的增加降低了发生静脉血栓栓塞的风险。包含这些二阶相互作用的模型的β系数、标准误差和p值已在表2.
我们评估了种族和性别对具有IPF的Debent风险的影响,与背景人群相比。使用Logistic回归,我们发现IPF Defecents的VTE的风险比调整种族和种族(调整或1.39,95%CI 1.34-1.43)调整时的后台群体的风险。在所有书籍中,当使用非西班牙裔白人作为参考人口时,西班牙裔和非西班牙裔其他人(包括亚洲人)的风险较低(或0.75,95%CI 0.74-0.76和0.56,95%CI 0.54-0.57分别),而非西班牙裔黑人的风险升高(或1.33; 95%CI 1.32-1.34)。IPF和种族或种族之间没有明显的双向互动,这表明IPF Decedent之间VTE的风险并没有被解体者的种族或民族进一步改变。
有3980364名患者患有慢性阻塞性肺病。其中,48,441条记录也包含静脉血栓栓塞的代码,导致慢性阻塞性肺病的静脉血栓栓塞患病率显著低于IPF (1.22%)与1.74%;P <0.0001)和具有IPF(总体或1.44,95%CI 1.39-1.49的DECEN中的VTE的风险明显大于与COPD的人()如图。3.和表3).在研究中,IPF的vte风险比COPD更大。使用逻辑回归和调整年龄(或0.98,95%CI 0.98-0.99),男性(或0.96,95%CI 0.94-0.97)和死亡年份(或1.01,95%CI 1.01-1.01),风险发现具有IPF的DECEN中的VTE明显大于COPD(调整或1.41,95%CI 1.34-1.46)中的那些。
有3233845人死于肺癌。其中,36,876项记录还包含静脉血栓栓塞代码,产生的静脉血栓栓塞患病率显著低于IPF (1.14%)与1.74;p<0.0001),且伴有IPF的患者发生静脉血栓栓塞的风险显著高于肺癌患者(OR 1.54, 95% CI 1.49-1.59) (p<0.0001)。表4).除2004年(p=0.53)和2005年(p=0.65)外,除2004年(p=0.53)和2005年(p=0.65)外,IPF的VTE风险均高于肺癌(如图。4.).使用逻辑回归和调整年龄(或0.98,95%可信区间0.98 - -0.98),男性性(或0.96,95% CI 0.96 - -0.99)和年死亡的(或1.04,95%可信区间1.04 - -1.04),静脉血栓栓塞的风险与IPF的死者被发现显著大于那些肺癌(调整或1.66,95%可信区间1.61 - -1.72)。
无论性别,死于特发性肺纤维化和静脉血栓栓塞的患者比死于特发性肺纤维化但没有静脉血栓栓塞的患者明显年轻(女性:74.3与77.4岁(p < 0.0001);男性:72.0与74.4 YRS(P <0.0001))。具有VTE的IPF Defenent比没有VTE的人更可能(73.2%与69.3%;p<0.0001)将VTE或IPF编码为UCD。所有其他的候补条件在有静脉血栓栓塞的IPF患者中比没有静脉血栓栓塞的患者更不可能出现UCD (表5).
与背景人群相比,肺癌患者发生静脉血栓栓塞的总体风险较低(1.14%)与1.31%;OR 0.87, 95% CI 0.86-0.88)或COPD (1.22%与1.31%;Or 0.93, 95% ci 0.92-0.94)。COPD患者中静脉血栓栓塞的风险高于肺癌患者(肺癌:1.14%与1.22%;或1.07,95% ci 1.05-1.08)。
讨论
在1988年至2007年间,使用来自美国所有美国人的死亡率数据,我们发现,在死亡时期的IPF中VTE的风险≥34%,比背景Degedent人口中VTE的风险高≥34%。我们还发现,具有IPF的DECED中VTE的总体风险大于具有COPD的DECEN的54%,而不是对于具有肺癌的人的人,以前识别出赋予VTE的风险增加的两个条件[17.- - - - - -19.].
只有一些研究已经检查了VTE和IPF之间的关系。从1991 - 2003年使用英国的初级保健数据ubbardet al。[8]对920例IPF患者进行了研究,发现与普通人群相比,IPF诊断前(OR 1.98, 95% CI 1.13-3.48)深静脉血栓形成的风险更大,诊断后(风险比3.39,95% CI 1.57-7.28)。利用1980-2007年的医院出院和死亡率数据,S颂歌et al。[9]在整个丹麦人口中审查了VTE与ILD之间的关联。他们发现患有VTE诊断的人的ILD的风险增加,其中许多可能有IPF。与我们的研究相比,他们并没有排除具有已知原因PF的主题,包括具有可能混淆VTE和PF之间关系的条件的受试者(如。结缔组织疾病和产科疾病)。
64岁的女性和各年龄组的男性的静脉血栓栓塞风险均显著高于背景人群。事实上,患有特发性肺纤维化的男性患者发生静脉血栓栓塞的风险特别高。这些发现的原因尚不清楚。虽然年轻女性处于促凝状态,由于月经周期、怀孕和避孕药具的激素影响,患静脉血栓栓塞的风险较高,但我们认为,在某些人中,特别是在某个年龄之后(显然男性多于女性),纤维化过程为静脉血栓栓塞提供了更严重的风险[20.].尽管1988-2007年美国所有死者的静脉血栓栓塞风险因种族/民族而不同,但在IPF患者中,静脉血栓栓塞风险并没有因死者的种族或民族而进一步受到影响。
有些令人惊讶的是,我们发现IPF患者发生静脉血栓栓塞的风险显著高于肺癌或COPD。使用病例对照设计,Blomet al。[21.该研究发现,与对照组相比,肺癌患者发生静脉血栓栓塞的风险增加了近25倍。lEvitan.et al。[18.]分析了医疗保险数据库,发现VTE在肺癌患者(6.1例每1,000次肺癌患者的活动)中发生vte比其他各种恶性肿瘤的患者更频繁地发生。在另一项研究中,调查人员观察到,在需要医院入院的患者中加剧COPD,25%的肺栓塞[19.].虽然VTE的风险在肺癌患者中升高,但新兴数据表明某些COPD患者也是如此,我们的结果将IPF患者造成凡人vteb事件的风险更大。数据留下了对这些VTE事件的临床意义提出的小空间:具有IPF和VTE的DECENEN在比单独具有IPF的DECEN更年轻的年龄,vte本身的20%,VTE本身是UCD。
我们发现,肺癌两种具有肺癌的VTE的风险和COPD的人显着低于背景群。对该观察结果有几种可能的解释:首先是背景群体的死亡率相关的VTE具有比具有COPD或肺癌的去生更大的风险;但是,因为数据库不允许我们确定大多数VTE风险因素的存在或不存在(即。血栓形成的遗传原因和其他后天原因,包括吸烟)或静脉血栓栓塞治疗(即。在我们的分析中,我们无法解释任何亚组中这些潜在的混杂因素。目前研究的数据涉及死亡时的静脉血栓栓塞事件;因此,我们对早期COPD或肺癌患者或背景人群中发生的静脉血栓栓塞事件的数量、类型、严重程度或治疗方法一无所知。我们的数据不应该用来推断静脉血栓栓塞的终身风险。
肺癌不仅是已知的静脉血栓栓塞风险,而且一旦恶性肿瘤患者被诊断为静脉血栓栓塞,目前的指南建议患者终生接受抗凝治疗或直到恶性肿瘤消失[22.].这种做法可以降低肺癌患者死亡时静脉血栓栓塞的发生率。随着更多关于COPD患者静脉血栓栓塞风险的数据出现,类似的趋势可能会随之而来,因此,也可以解释COPD患者静脉血栓栓塞风险略高于肺癌的原因[19.].
最后,我们怀疑在大量肺癌患者中,许多疾病都可能导致死亡(如。在死亡证明上没有提到VTE):根本的恶性肿瘤掩盖了他们,死亡证明也没有把他们写下来。我们怀疑同样的情况也适用于患有慢性阻塞性肺病的患者:至少从历史上看,患有呼吸相关死亡事件的慢性阻塞性肺病患者极有可能将该事件归因于慢性阻塞性肺病的急性加重;也许另一个原因(如。(VTE)甚至不会被调查。
如果这是真的,为什么IPF患者有发生静脉血栓栓塞的风险?越来越多的证据表明,IPF微环境具有促凝和抗纤溶作用,这些血液途径的组成部分有助于推动纤维化过程的环境[23.].事实上,一些IPF患者在疾病突然加速期间的体循环中发现了促凝剂部分(包括蛋白C水平升高和血栓调节素水平降低):即所谓的急性恶化[24.].这些数据表明IPF是一种超凝状态。
认识到IPF可能是一种高凝状态,凝血级联的成分要么直接参与纤维化产生机制,要么被纤维化产生机制激活,Kuboet al。[25.]验证了抑制凝血级联可以改善IPF患者预后的假设。他们随机选取56例IPF住院患者,分别接受强的松龙单用或强的松龙加口服华法林治疗。虽然该研究未达到其主要结果,但接受华法林治疗的受试者3年生存率为63%,而仅接受泼尼松龙治疗的受试者3年生存率为35% (p=0.04)。此外,当作者在这个队列中检查急性加重时,他们发现由急性加重导致的死亡率(以及d- 在接受Warfarin治疗的组中,Dimer水平显着降低。IPFNET是由国家卫生研究院赞助的美国机构网络,并指控IPF的治疗试验,目前正在进行一项随机的安慰剂对照试验的华法林,用于治疗IPF。
与其他使用icd编码死亡率数据的研究人员一样,我们在这项研究中面临一些局限性。这些很大程度上是由我们选择使用的数据集强加的。首先,我们必须依靠死亡证明来正确识别病例,然后对它们进行适当的编码。在一些患有IPF的死者(如。那些IPF未经确诊的人和那些被误诊为其他肺病的人),对IPF的正确诊断不会将其归入死亡证明。由于这些原因,我们相信,其他人以前已经证明[3.,26.],PF在死亡证书上报告。此外,我们无法评估VTE诊断的准确性,并且在此数据集中不会捕获用于诊断VTE的模态。当使用临床标准时,可能会在临床上报告临床显着的VTE,并且当使用尸检数据时可能过于报道[27.].事实上,肺栓塞通常是在尸检中发现的,而且在50-70%的病例中,他们没有被临床医生怀疑[28.].如果VTE在此数据库中欠下或过度报告,我们会期望任何此类错误分类独立于某人是否具有IPF,从而使关联偏向无效。但是,它仍然可能发生误报:我们无法确定这一点。
IPF(AE-IPF)的急性恶化最近在美国中获得了广泛的认可[29.].鉴于这一点,过去,死亡证书可以标有标记的IPF患者突然下降并与VTE(肺栓塞)死亡,这是急性失代偿和死亡的合理潜在解释。然而,我们研究的年度分析反对这一点:具有IPF的Defenent比在学习的每年都有VTE中的人们在背景中拥有VTE,包括自实体AE-IPF首次在美国获得认可以来的年份.如果在近年来,人们从VTE-AS-UCD集团“拉动”并置于IPF-AS-UCD集团,我们将预计IPF Defenent之间的VTE率稳步下降;此情况并非如此。
该数据库限制我们识别静脉血栓栓塞的危险因素,包括任何死者一生中发生静脉血栓栓塞的次数、遗传性超凝症、吸烟状况、口服避孕药或女性性激素的使用。在老年女性(一组可能不太可能被开口服避孕药)和男性中,IPF和VTE之间存在联系的事实强烈反对任何女性性激素使用的混淆。
总之,我们使用美国1988-2007年的所有死亡证明记录,发现IPF患者的静脉血栓栓塞风险显著高于以下人群:1)背景人群的患者,2)肺癌患者或3)COPD患者。这些发现增加了关于前纤维化和前凝血途径之间联系的日益增长的数据,但应该被视为生成假说。尽管如此,我们认为任何呼吸状况下降的IPF患者,特别是呼吸状况突然下降或没有其他原因可确定的患者,都应考虑静脉血栓栓塞。需要研究来识别促纤维化和促凝级联的相互依赖关系,确定IPF是否诱导全身高凝状态,并发现治疗性凝血中断是否导致IPF患者预后改善。
脚注
支持声明
J.J. Swigris部分得到了美国国立卫生研究院(Bethesda, MD, USA)职业发展奖(K23)的支持。
兴趣表
A. Fischer和J.J的兴趣陈述。可以找到奶嘴www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
- 收到了2011年3月7日。
- 接受2011年6月17日。
- ©2012人队