修正
2 2009年6月:Goletti D,卡拉拉年代,Butera O, Amicosante M,恩斯特M, et al . (2009)更正:活动性结核病Immunodiagnostic精度测试使用单一和综合结果:多中心TBNET-Study。《公共科学图书馆•综合》4(6):10.1371 /注释/ 9 c073390-ed15-44c9-bb85-b64e094e351a。https://doi.org/10.1371/annotation/9c073390-ed15-44c9-bb85-b64e094e351a观点修正
数据
文摘
背景
IFN-γ释放测定的临床应用(干扰素释放)最近改进的潜伏结核感染的诊断。在结核病网络的一项多中心研究欧洲Trialsgroup (TBNET)我们旨在确定小说的精度分析的日常临床实践使用选定的分枝杆菌基因组中编码的肽段地区的差异(RD) 1诊断活动性结核病与结核菌素皮肤试验(TST)相比,QuantiFERON-TB黄金管(Cellestis有限公司、卡内基、澳大利亚)和T-SPOT。结核病(Oxfordimmunotec,阿宾顿,英国)。
主要研究结果
425人从6不同的欧洲中心前瞻性。我们发现小说的灵敏度测试,测试,QuantiFERON-TB黄金管和T-SPOT。结核病分别为73.1%,85.3%,78.1%,85.2%;特异性分别为70.6%,48.0%,61.9%和44.3%;积极的可能性比率分别为2.48,1.64,2.05,和1.53;消极的可能性比率分别为0.38,0.31,0.35,0.33。结核菌素结合小说的敏感性测试,QuantiFERON-TB黄金管和T-SPOT。结核病分别增加了92.4%、97.7%和97.1%。的可能性比负面测试的结果相结合,分别测试,QuantiFERON-TB黄金管和T-SPOT。结核病分别为0.19,0.07和0.10。
引用:Goletti D,普C, Butera O, Amicosante M,恩斯特M, Sauzullo我,et al。(2008)为活动性结核病Immunodiagnostic精度测试使用单一和综合结果:多中心TBNET-Study。《公共科学图书馆•综合》3 (10):e3417。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003417
编辑器:Madhukar Pai、麦吉尔大学、加拿大
收到:2008年7月24日;接受:2008年9月22日;发表:2008年10月15日
版权:©2008 Goletti et al。这是一个开放的文章下分布式知识共享归属许可条款,允许无限制的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被认为提供了原作者和来源。
资助:本文支持由意大利卫生部(Progetto di Ricerca I.S.S. n。06.76和Ricerca Corrente INMI)。
利益冲突:DG、SC、马t细胞,如专利分析基于RD1选定的肽。
介绍
结核病控制是基于顺向潜伏结核感染患者中使用预防性化学疗法(LTBI)在患活动性疾病的风险和快速诊断和有效治疗的感染病例[1]- - - - - -[3]。虽然活动性结核病患者的识别可以迅速建立酒精检测的抗酸杆菌(AFB)痰涂片检查,早期诊断传染性病例痰显微镜只能在约50%的病例[4]。现有的诊断工具的最优性能[4],在速度和灵敏度,延迟诊断,因此,治疗活动性结核病。
最近引入的T-cell-based干扰素(IFN) -γ释放化验(干扰素释放),用抗原属于结核分枝杆菌地区的差异(RD) 1(包括早期分泌抗原目标[计]6和文化滤液蛋白(CFP) -10)代表一个重要的一步改善LTBI诊断[5]- - - - - -[9]。越来越多的证据表明,在发病率低设置商业目前干扰素释放的Quantiferon-GOLD管试验(Cellestis有限公司、卡内基、澳大利亚)和T-SPOT。结核病化验(Oxfordimmunotec,阿宾顿,英国)不影响疫苗接种卡介苗(BCG)比结核菌素皮肤试验(TST),他们更具体和关联更好接触受感染指数的情况[10]- - - - - -[13]。虽然这些商业分析提供准确的诊断结核分枝杆菌感染和检测疾病活动性结核病,他们不能区分活动性结核病和LTBI。因此,需要进一步的临床检查来排除活动性结核病后积极应对这些测试。
最近一部小说的设计在体外有关酶联免疫斑点)免疫诊断酶联immunospot(和全血ELISA (business events) IFN-γ使用multiepitopic肽所选择的计算分析从CFP-10和ESAT-6刺激抗原被报道[14]。已经表明,响应RD1选中肽能被探测到的与正在进行的课题结核分枝杆菌复制,如在最近的活动性结核病和/或感染[15]- - - - - -[17]。这个反应是由CD4细胞+T效应细胞,显示接受克隆扩张期间结核分枝杆菌复制,紧随其后的是一个收缩阶段有效治疗后最终CD4的一代+记忆t细胞[18],[19]。这些研究进行了一个中心在意大利,一个较低的国家结核病发病率< 10/100.000[20]。这项多中心研究的目的是:1)评估是否分析基于RD1选择活动性结核病的肽可能有助于提供证据;ii)这部小说比较响应分析与TST和商用RD1测试,单独和组合的活动性结核病的诊断检查[21]。
材料和方法
研究设计
获得知情同意后,患者的临床怀疑肺结核(异常胸片提示结核和/或其他症状和体征如持续咳嗽、咯血,减肥,发烧)是肺结核的前瞻性招募参与中心网络欧洲Trialsgroup (TBNET):保加利亚(免疫学和变态反应学、国家传染病中心和Parassitic疾病,索非亚),德国(医疗诊所,研究中心Borstel Borstel),意大利(罗马INMI和La Sapienza大学;科学研究所圣拉斐尔、米兰)和西班牙(医院Universitari德国三叠系我Pujol;巴塞罗那)在2005年11月和2008年3月之间。
患者进行了临床和微生物考试包括胸片确认或排除肺结核的诊断。短暂3连续呼吸咯血或2诱导痰涂片在第一个7天收集临床评价。空军基地涂片和文化(在两个,Lowenstein-Jensen Bactec MGIT, BD生物科学部门,火花,马里兰州美国)每个标本上进行。另外结核分枝杆菌特殊RNA扩增进行高可能性肺结核患者的标本中考试了空军基地- [(Gen-Probe®放大™结核分枝杆菌直接(MTD)测试中,圣地亚哥,美国)]。结核菌素被结核菌素皮内接种法bioequivalent 5结核菌素单位(Biocine,凯龙星,锡耶纳,意大利)或2结核菌素单位(RT23史坦顿血清研究所,哥本哈根,丹麦)[22],[23]或5单位的产后抑郁症结核菌素哺乳动物(BulBio-NCIPD,索非亚,保加利亚)。测量硬化后48 - 72小时结核菌素由原子技术管理。个人与一个硬结≥10毫米[24]或在保加利亚≥15毫米[25]- - - - - -[26]对于那些过去列为TST-positive BCG接种疫苗[22]。
肺外结核,结核分枝杆菌特殊技能RNA扩增(MTD测试)和/或核酸扩增试验(NAT)结核分枝杆菌基于商业特殊DNA测试(BD ProbeTec等系统;双相障碍的诊断系统、火花、MD)或基于自制的版本开发的文学[27]进行活检标本和/或生物体液;此外组织学染色和空军基地进行活检。
登记病人分为“确诊肺结核”如果诊断是基于:1)肺结核患者的积极的文化结核分枝杆菌;(二)肺外结核病患者的积极结核分枝杆菌RNA扩增和/或特殊技能结核分枝杆菌特殊生物标本的NAT或b)的组织学病理发现符合结核病和空军基地的组织样本或c)通过积极的文化结核分枝杆菌在临床样品(胸膜液体和脓肿)。相反,病人被归类为“临床结核病”如果诊断是根据临床和放射标准(排除其他疾病)抗结核治疗包括适当的反应。
我们没有肺结核病人定义为那些承认涉嫌活动性结核病,随后显示阴性痰涂片的空军基地和文化结核分枝杆菌与一项决议抗生素治疗后的临床症状和影像学异常不涉及结核分枝杆菌活跃的药物,或者出示确认替代诊断(例如:肺癌)。
入学后,10 - 20毫升(取决于中心)肝素静脉血液样本是来自所有登记的个人。ELISPOT或WBE基于RD1选择肽。在患者的一组中进行了测试与商用并行免疫检测结核病。临床医生对结果也不清楚在体外分析和实验室人员对病人的状态也不清楚。研究伦理委员会批准,所有的机构进行学习。
RD1选择肽用于细胞培养和刺激
人类白细胞抗原(HLA)海尔集团的选择二世限制ESAT-6和CFP-10的抗原表位结核分枝杆菌蛋白质是由定量实现HLA peptide-binding图案ESAT-6分析如前所述[14],[15]。作为自由氨基酸肽合成末端使用Fmoc化学(ABI,日前,意大利)。冻干肽在股票稀释在DMSO浓度的10毫克/毫升每个肽和储存在−80°C。RD1选择肽如下:使用游泳池的两个ESAT-6肽(10µg /每毫升),池的三个CFP-10肽(2µg /每毫升)。DMSO作为负控制在10µg /毫升。积极控制我们使用植物凝集素(PHA)(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)在5µg /毫升。RD1选择肽来自同一批次所有中心提供了一个详细的协议。四个的5个外部中心收到INMIs个人培训的实验室人员至少2天。网站沟通出现在研究解决任何潜在的性能问题。
ELISPOT。
2.5×105外周血单核细胞(PBMC)分开,洗两次,T-SPOT镀。结核病盘子有或没有RD1选定的肽和PHA刺激,如上所述,之前[14],[15]。细胞培养是孵化一夜之间在37°C,有5%的二氧化碳。在第二天早上,有关酶联免疫斑点是细胞被冲洗掉,发达后,制造商的指令(英国牛津Immunotec)。点被统计的自动化ELISA-Spot分析视频分析系统(AELVIS,汉诺威,德国)。评估点有大小> 15 U (1 U = 50µm2)。不确定的结果定义为PHA-stimulated样本中的值低于34 spot-forming每百万PBMC细胞。RD1选择肽反应的得分作为积极如果以上34 spot-forming细胞/百万PBMC。这个截断值是由构造一个接收器算子特征(ROC)曲线通过LABROC-1软件。获得绝对值,spot-forming负控制细胞的数量减去从spot-forming细胞刺激文化的数量。临床医生被蒙蔽到实验室测试结果和实验室人员对病人的状态也不清楚。
结果
我们连续招收了425名成年男子来自6个不同的病人中心在欧洲。完整的数据是从1病人不可用的。结果11例(2.5%)受试者被发现是不确定的在体外分析基于RD1选择缩氨酸和/或QuantiFERON-TB黄金管(图1)。其中,4有活动性结核病和7没有活动性结核病。这些病人是类似于那些没有不确定的结果在年龄、性别、种族、免疫抑制治疗的摄入量和伴随疾病的存在条件(数据未显示)。
缩写:结核病:肺结核;理查德·道金斯:地区的差异;Indeterm:不定;结核菌素:结核菌素皮肤试验;QF: QuantiFERON-TB黄金管。
以后,数据分析只有在有效的413个样本在体外测试结果。这些主题所示的人口特征表1。其中我们分类的173名患者(41.9%)有确诊肺结核临床结核病和43例(10.4%)。我们排除了活动性结核病197例(47.7%)。基于本地化网站,146(67.6%)被列为有肺结核,56例(25.9%)肺外结核和14(6.5%)肺和肺外定位(表2)。
应对RD1选择肽测定和比较与其他测试
business events有关酶联免疫斑点读数明显关联的检测和响应RD1选定的肽。
评估应对RD1选择肽是由两个不同的读数,有关酶联免疫斑点和我们以前的business events的证明彼此显著关联[15]。同样在这项研究中,138年样本并行运行显著相关(协议的比例:80.4%;p = 0.0001)。而且没有发现差异的检测阳性结果在那些活动性结核病的患者不同的中心(p > 0.5)。由于结果的一致性,数据汇集在一起,作为一个整体来分析。
响应为结核病免疫测试:分析基于RD1选定的肽,结核菌素、商业干扰素释放
对确诊和临床结核病例,诊断试验敏感性分别为73.1% (95% CI, 66.7 - -78.9%)与RD1选肽测试,85.3% (95% CI, 79.2 - -90.2%)和结核菌素,78.1% (95% CI, 70.7 - -84.3%) QuantiFERON-TB黄金管,并与T-SPOT 85.2% (-91.9% CI, 76.1)。结核病(表2)。
调查是否包含临床结核病患者,在分析影响性能的估计,我们重新评估敏感性通过使用唯一的确诊病例。灵敏度保持稳定,为73.4% (CI, 66.2 - -79.8) RD1选择肽测试中,83.8%与结核菌素(CI, 76.5 - -89.6), 81.8% (-88.2% CI, 73.8) QuantiFERON-TB黄金管,并与T-SPOT 89.9% (-95.8% CI, 80.2)。结核病(表2)。获得的结果之间没有差异被发现考虑确诊肺结核与临床结核病病例T-SPOT除外。结核病更高比例的积极成果的观察对确诊肺结核(62/69)与临床结核病(13/19,p = 0.03)。免疫反应的结果,因此,评估患者的确诊和临床结核病汇集在一起,除非以不同的方式说明,定义为活动性结核病患者。
在活动性结核病患者中,RD1选择肽比结核菌素试验不敏感(在170年的两个测试结果)患者(p = 0.004)和T-SPOT。结核病(在88年的两个测试结果)患者(p = 0.008),但不是QuantiFERON-TB黄金管(154两个测试结果)患者(p = 0.16)。
我们也评估不同的敏感性测试基于肺结核本地化。在表2敏感性肺,肺外结核病(肺和肺外结核)和传播。考虑每个测试本身,在积极成果的比例无显著差异在活动性结核病患者根据肺结核本地化(除了结核菌素阳性结果的比例最高记录在肺结核患者(p = 0.027)]。
确诊的132例文化肺结核、28 -痰涂片。在这些病人中,灵敏度结果64.3% (18/28;CI, 44.1 - -81.4) RD1选择肽测试,84.6% (22/26;结核菌素CI, 65.1 - -95.6), 88.0% (22/25;CI, 68.8 - -97.5) QuantiFERON-TB黄金管,和83.3% (5/6;T-SPOT CI, 35.9 - -99.6)。结核病。RD1选肽测试相比,活动性结核病的敏感性明显高于只QuantiFERON-TB黄金管(p = 0.037)。结核分枝杆菌特殊RNA扩增了22个27的科目(8口水和16 broncholavage)和导致75%的口水(积极的6/8;CI, 34.9 - -96.8)和93.8%的broncholavages (15/16;CI, 69.8 - -99.8)和一个总体敏感性为86.4% (19/22);CI, 65.1 - -97.1)。在确诊肺结核118例涂阳文化敏感性结果77.1% (91/118;CI, 68.5 - -84.3) RD1选择肽测试,87.6% (78/89;由结核菌素CI, 79.0 - -93.7), 80.5% (66/82;CI, 70.3 - -88.4) QuantiFERON-TB黄金管,和88.0% (44/50;由T-SPOT CI, 75.7 - -95.5)。结核病。无统计差异被发现之间的单一测试结果的那些涂阳vs涂片阴性。
活动性结核病的特异性为70.6% (-76.8% CI, 63.7) RD1选择肽测试,48.0% (-56.3% CI, 39.8)和结核菌素,61.9% (-71.5% CI, 51.4) QuantiFERON-TB黄金管,并与T-SPOT 44.3% (-54.8% CI, 34.2)。结核病(表2)。活动性结核病的特异性更高的分析基于RD1选择肽与结核菌素(p < 0.001)和T-SPOT。结核病(p < 0.001)。
然后我们评估是否成对组合测试可能会导致更好的活动性结核病诊断和评估我们计算潜在结果的概率(双阳性,双重否定和不和谐的结果)的疾病状态。
的积极结果的概率至少一两个测试被认为是高于敏感的每个测试(表3)。尤其是分析基于RD1选择肽结合结核菌素导致敏感性为92.4% (-96.0% CI, 87.3),用QuantiFERON-TB金管85.7% (-90.8% CI, 79.2)和T-SPOT。结核病88.6% (-94.4% CI, 80.1) (表3)。注意到最高的敏感性得到通过结核菌素的结合与QuantiFERON-TB黄金管(敏感性97.7% (-99.5% CI, 93.0)],或T-SPOT。结核病(敏感性的97.1% (-94.4% CI, 89.9) (表3)]。然后我们估计的可能性比率的组合测试。积极的结果从两个测试提供可能性的比率2.92 RD1选择肽试验结合TST (CI, 2.15 - -3.98), 3.21用QuantiFERON-TB金管,(CI, 2.11 - -4.89),和2.20 T-SPOT。结核病(CI, 1.59 - -3.07), (表4)。
组合测试是降低消极负面结果可能性比率相比,获得的单一分析特别是血液测试与结核菌素有关。特别是阴性似然比的组合RD1选择肽与结核菌素试验(CI, 0.11 - -0.33), 0.19 QuantiFERON-TB黄金管是0.25 (CI, 0.16 - -0.38)和T-SPOT。结核病0.27 (CI, 0.14 - -0.50) (表4)。更好地注意,消极的可能性比率是通过商业的结合与结核菌素试验(表4)。
讨论
我们提出前瞻性多中心试验的结果的TBNET旨在探讨一种新的血液检测的性能基于RD1选择肽的免疫诊断活动性结核病。
小说分析有较高的特异性比TST和商业干扰素释放对活动性结核病,但灵敏度较低。尽管小说分析更高的似然比,没有足够的测试评价是准确区分活动性结核病患者从那些没有,可能是因为LTBI高水平的人群中研究。结合使用测试与RD1选肽测试或其他商业干扰素释放改善活动性疾病诊断的准确性,尤其是当考虑到负面结果的结合,有助于快速排除肺结核。然而,结核分枝杆菌文化仍然是活动性结核病的诊断金标准和要求确定耐药。因此,活动性结核病不应该被排除在一个高风险个体没有彻底的肺结核疾病的微生物检查。
分析基于RD1选择的特异性肽降低了多中心试验与早些时候相比,较小规模的研究更多的有限的患者团体[15],[16]。然而,在目前的研究测试基于RD1选择特异性肽保持高于商业干扰素释放和结核菌素并不出人意料。事实上,商业干扰素释放和结核菌素使用更多种类的抗原表位引起结核分枝杆菌通过效应记忆t细胞免疫反应[28]- - - - - -[29]被试井原油制备的几个分枝杆菌抗原,和商业干扰素释放基于池重叠肽横跨整个CFP-10长度和ESAT-6蛋白质[5]。相反的选择性的方法测试的设计基于RD1选择肽减少假阳性检测结果的丧失为代价的诊断敏感性[14]- - - - - -[16]。这将是更容易接受假阳性检测结果之间或假阴性检测结果可能导致过度治疗,可能导致丢失与活动性结核病病例的治疗,是一个有争议的问题,在很大程度上是依赖于流行的结核分枝杆菌感染和结核病检测前概率的一个社区。
特异性的商业igra相比低很多在本研究被报道在最近的一次更新的荟萃分析[30]。这可能是由于这样的事实,这份报告涉及招生的活动性结核病患者怀疑可以通过LTBI也受影响,而荟萃分析文献报道[30]封闭的暴露于低风险的受试者没有已知肺结核发病率低的设置。相反灵敏度结果与最近报道的文献,因为基于活动性疾病患者[5],[16],[30]。
的参数用来评估诊断测试的准确性是很重要的考虑,虽然敏感性和特异性很容易和简单的措施,他们是有限的,必须被视为代理人patient-important结果。目前仍缺乏足够的数据诊断算法精度等重要成果(而不是单一的测试),增量或干扰素释放增加值,干扰素释放对临床决策的影响和治疗选择,和干扰素释放的预后能力准确识别患者LTBI那些风险最高的进步活动性结核病,因此最有可能受益于预防治疗。这些问题需要进一步研究评估。
新工具的快速诊断活动性结核病需要特别是涂片阴性和肺外的情况。涂片阴性肺结核组,总体响应RD1选中肽是64.3%,在测试中用于比较,显著更高的灵敏度被发现只有QuantiFERON-TB黄金管。相反的肺外结核病的敏感性为71.4% RD1选择肽和这个值没有显著不同于其他测试的结果,除了结核菌素。然而,总的来说,这些病人群体的规模很小,没有可以得出明确的结论。
不定的速度在我们的研究结果是类似于其他研究中观察到3%到4%的利率[31]- - - - - -[33]。此外,结核病患者的比例不高于那些不确定的结果。正如所料,假阴性结果的任何相关的免疫分析考虑等因素导致无效能传播疾病。
综上所述,我们的研究结果表明,没有一个测试被认为是足够准确的用于诊断活动性结核病临床实践,应该考虑和新的方法。最近,它已被证明,活动性结核病的歧视LTBI可以改善记录招聘结核分枝杆菌特殊技能淋巴细胞的感染有关酶联免疫斑点试验RD1-specific[34]- - - - - -[36]这可能会打开一个新战略的区别两种不同状态的肺结核。
另一个最近的研究表明,不同的组合immunodiagnostic测试可以提高诊断的准确性[21]。事实上,它已被证明,T-SPOT。结核病或有关酶联免疫斑点试验新合并Rv3879c RD1抗原结合使用时测试会增加积极的和消极的似然比与单一测试表明这种方法可以用于排除活动性结核病患者中度到高检测前疾病的概率[21]。本研究的结果确认和扩展这些发现。事实上,我们证实的诊断性能T-SPOT的商业版本。结核病结合时要测试,另外,我们证实分析结果的数据分析基于RD1选择肽和QuantiFERON-TB黄金管。负面测试结果的似然比为0.38的分析基于RD1选择肽结合负TST时变成了0.19。同样,阴性结果的组合QuantiFERON-TB黄金管试验和负面测试得分达到最低的阴性似然比为0.07。这意味着尽管阴性结果RD1选中肽测试减少2.6倍结核病的可能性,一个阴性结果测试,RD1选定的肽和结核菌素会减少结核病的可能性5.3倍和使用相结合的TST和QuantiFERON-TB黄金管的14.2倍可能目前是最好的可用选项迅速排除肺结核immunodiagnostic测试。相反,一个积极的结果分析基于RD1选择相应的似然比的肽2.48是有限的价值和它不是明显修改那些积极的结果从分析基于RD1选择肽或结核菌素或QuantiFERON-TB黄金管(似然比分别为2.92和3.21)。同样,在其他测试结果组合提高阳性似然比单一测试本身,但不会显著增加,通过RD1选定的结合肽与结核菌素或QuantiFERON-TB黄金管。
小说的结合使用的高灵敏度检测或商业干扰素释放与结核菌素反映了这样一个事实:一个假阴性结果患者与一个测试不同于那些假阴性结果。这意味着不同的免疫过程基于这些不同的失败,然而互补,免疫测试。
这项研究有一些局限性。并不是每个人都能被所有的化验测试并行,为不同的测试并不是所有技术建立在参与中心。此外,免疫功能低下的患者数量的限制不允许一个泛化的结果病人组。前瞻性,多中心的设计研究中,高一致性的数据在不同的中心和大量的病人登记评估不同免疫为基础的诊断精度测试结果在临床实践中呈现强劲。
总之,当前方法引出结核分枝杆菌特殊免疫反应在PBMC或皮肤用宽或窄谱RD1分枝杆菌抗原的抗原表位对活动性结核病的诊断价值有限,因为这些测试不可靠区分活动性结核病患者和那些没有。这是重要的人口被认为是检测前的概率很高结核分枝杆菌感染。然而,联合使用干扰素释放或负面测试结果的测试基于RD1选择与结核菌素肽可能支持快速排除肺结核。
作者的贡献
构思和设计实验:DG GBM CL。进行实验:OB我是EB RHD JD。分析了数据:DG SC VV DMC RKM CA如。造成试剂/材料/分析工具:马DG VV DMC RKM NP新兵GI。该报写道:DG SC CA GBM CL。
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