文摘
背景2002/2003的严重急性呼吸道综合征疫情后,30%的幸存者展出坚持结构性肺异常。冠状病毒疾病的长期肺后遗症2019 (COVID-19)是未知的,和全面的临床随访数据缺乏。
方法在这个前瞻性,多中心观察研究,我们系统地评估了心肺损伤康复学科COVID-19 60和100天之后确认诊断。我们进行了一个详细的问卷调查、临床检查、实验室测试、胸肺功能分析、超声心动图和低剂量计算机断层扫描(CT)。
结果145 COVID-19患者评估的数据,41%的受试者表现出持久的症状COVID-19发病后100天,呼吸困难是最常见(36%)。因此,患者仍然显示一个肺功能受损,降低扩散能力21%的人群是最著名的发现。心脏损伤,包括降低左心室功能或肺动脉高压的迹象,只有在少数的科目。CT扫描了持久化肺部疾病在63%的病人,主要组成的双边毛玻璃的透明和/或网状低肺叶,没有放射性肺纤维化的迹象。连续随访评估COVID-19 60 - 100天之后出现了一个巨大的改善随着时间的推移和CT异常症状。
结论相关的百分比post-COVID-19患者伴有持续症状和肺功能障碍以及放射性肺异常> COVID-19的诊断后100天。然而,我们的研究结果表明在症状明显改善随着时间的推移和心肺状态。
文摘
COVID-19发病后100天,部分患者出现持续症状和心肺损伤。不过,明显改善症状,肺功能和CT病理被发现在随访。https://bit.ly/35YP13g
介绍
冠状病毒疾病2019股(COVID-19)临床和机械特性与严重急性呼吸系统综合症(SARS)疫情的2002/2003,包括血管紧张素转换enzyme-2-dependent细胞进入和白介素(IL) 6-driven hyperinflammation,可能导致不平衡的免疫反应和急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [1- - - - - -13]。在不同的研究评估SARS幸存者月感染后,纤维的特性,包括异常得分领空不透明度和网状阴影,高达36%的患者的观察(2,14,15]。97恢复SARS患者一年随访研究显示27.8%的幸存者在香港面对减少肺功能和肺纤维化的迹象与正常人群相比,这证实了另一个后续研究[2,14,16]。此外,中东呼吸系统综合症相关的系统(即冠状病毒(x)是为了诱导肺纤维化在多达33%的病人(17]。与SARS-CoV-1 SARS-CoV-2股高同源性,与MERS-CoV程度较轻,因此可以想象,幸存者COVID-19也可能出现肺纤维化(7]。与全球> 7400万例确诊病例,平均20%的中度和重度患者的感染通常需要住院,fibrosing肺病后间隙感染的发展可能成为一个巨大的健康问题(1]。
因此我们设计的前瞻性,多中心,观察性研究中,间质性肺病(ILD)的发展SARS-CoV-2感染患者(CovILD)研究中,旨在系统地评估COVID-19的持久化心肺损伤COVID-19发病后患者60天,100天。
方法
研究设计
招生的研究开始CovILD 4月29日,2020 (补充图S1)。试验地点位于内科二世,因斯布鲁克医科大学的(奥地利因斯布鲁克),有两个额外的医疗中心参与祖阿曼和明斯特(奥地利),这是三级保健中心(因斯布鲁克,祖阿曼)和急性康复机构(Munster)都位于蒂罗尔,第一次重大COVID-19热点在奥地利。诊断COVID-19确认如果典型的临床表现(根据当前世界卫生组织指南)和积极的逆转录酶聚合酶链反应SARS-CoV-2测试从鼻咽、口咽拭子获得在场(18]。资格包括住院的必要性(正常病房或重症监护病房(ICU))或与坚持门诊医疗症状。共有190名患者筛查研究中参与和145个人被包含在最终的研究。不参加的原因主要是物流(如。游客离开这个国家,和个人生活太远从因斯布鲁克参加研究中心定期随访;研究n = 27)或拒绝参与(n = 18)。
我们提出后续评估表现(平均±60天sd63±23天;1)访问和100天(103±21天;2)COVID-19诊断后访问。值得注意的是,在提洛尔医疗体系从来没有重载在当地的大流行,因此,所有患者接受支持性护理根据标准在试验现场医院和没有明显的选择性偏差由于分类方法。试验方案的机构审查委员会批准在因斯布鲁克医科大学(EK Nr: 1103/2020)和注册ClinicalTrials.gov(注册号NCT04416100)。从每个病人知情同意了。
程序
后续访问期间,下列检查:临床检查;病史;问卷调查对典型COVID-19症状包括心肺、胃肠和神经症状疾病,在随访期间,修改后的英国医学研究理事会(湄公河委员会)呼吸困难评分,一个标准化的性能状态得分,肺功能测试包括肺量测定法,身体体积描记法和肺一氧化碳(的扩散能力DLCO)调整后的血红蛋白,毛细管血液气体分析,经胸廓的超声心动图、标准实验室检查和低剂量计算机断层扫描(CT)扫描的胸部。
所有血清学标志物测定完全自动化的随机存取工具:c反应蛋白(CRP)、il - 6,原降钙素(PCT),氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)和血清铁蛋白测定罗氏Cobas 8000分析器(瑞士巴塞尔)和肺动脉栓塞在西门子BCS-XP仪器使用西门子肺动脉栓塞Innovance试剂(德国埃朗根)。
CT扫描获得没有心电图门控1280片经由准直和螺旋CT 128×0.6毫米间距1.1倍(西门子SOMATOM定义Flash, Healthineers)。扫描了身高的方向没有碘对比剂在低剂量设定(100千伏峰值管潜在的)。如果患者有临床怀疑肺栓塞(PE),额外的对比进行了CTs。轴向重建进行切片厚度1毫米。CT图像进行评估的毛玻璃混浊(GGOs)、合并、支气管扩张和术语的词汇表定义的网状Fleischner协会(19]。当礼物,发现是分级的分布根据其分布(涉及单边/双边、叶)。总的来说,肺发现使用以下CT分级每叶严重程度得分:0:没有;1:最小(微妙的GGOs);2:轻度(几个GGOs,微妙的网状物);3:温和(多个GGOs、网状小整合);4:严重(广泛GGOs,整合、网状变形);和5:大规模的(巨大的发现,实质破坏)。最高得分是25 (即。最高5分/叶)。这一点因为胸的英国社会使用成像(BSTI) COVID-19分类的定义只有异常的程度(< 25%,26 - 50%,51 - 75%,> 75%),和BSTI post-COVID-19 CT报告代码不区分“改良”(PCVCT1:没有明显的纤维化或有关功能)和“纤维化”(PCVCT3:纤维化±炎性改变(炎症>纤维化/纤维化>炎症/纤维化没有炎症))。此外,我们没有pre-COVID-19基线和急性期COVID-19 CT扫描在大多数病人。
Syngo。通过CTPneumonia Analysis (Siemens Healthineers) research prototype for the detection and quantification of abnormalities consistent with pneumonia was used to calculate the percentage of opacity and percentage of high opacity, indicating percentages of GGOs and consolidation, respectively.
统计分析
统计分析使用统计分析软件包(IBM SPSS 24.0版统计;、IBM、美国纽约Armonk)。根据描述性统计分析包括方差齐性检验和数据分布(列文测试,Kolmogorov-Smirnov试验、Shapiro-Wilk试验和密度污点/直方图分析)双边参数或非参数测试应用。集团连续数据的比较,Mann-Whitney紫外线测试,克鲁斯卡尔-沃利斯或Wilcoxon符号秩测试应用。二进制和分类数据进行分析与确切概率法、卡方测试或测试McNemar检验法。多个测试由Sidak调整公式。与斯皮尔曼秩相关性进行评估(非参数数据)或培生(参数数据)测试。识别人口和临床因素影响症状的持久性和放射性肺在随访发现,一系列的固定效果普通和广义线性模型创建使用R编程套件版本3.6.3 (www.r-project.org)。详细的统计分析和报告使用的软件包补充的方法。独立的测试技术,影响被称为显著p < 0.05。
结果
群体的特征
总共145例患者确认诊断COVID-19参加CovILD研究,和133例也可用于第二次随访。均值±sdCOVID-19诊断的时间,所定义的积极SARS-CoV-2 PCR测试,后续是63±23天访问1和2 103±21天访问。55%的研究对象包括男性个人,年龄在19 - 87年(表1)。61%的COVID-19患者超重或肥胖(体重指数> 25公斤·m−2或> 30公斤·m−2分别)。大多数人有预先存在的并发症(77%)与心血管和代谢疾病是最常见的(表1)。大多数的研究参与者(75%)在急性期住院COVID-19,一半的住院病人所需的氧气供应,22%的受试者承认ICU由于非侵入性或侵入性机械通气的必要性取决于治疗的医生。承认ICU病人有更多的并发症,如心血管疾病,高血压,糖尿病,高胆甾醇血、慢性肾脏疾病或免疫缺陷与主题没有ICU治疗的必要性补充表S1)。此外,更高的年龄和男性性与更严重的急性COVID-19有关。
心肺评估后续
在随访1和访问2,trans-thoracic超声心动图公布了一项高舒张功能不全(分别为60%和55%的受试者)。肺动脉高压的迹象以及心包积液只发现在一个较小的部分人群(补充表S2)。只有四个参与者提供降低左心室射血分数(LVEF)。而舒张功能不全的频率、肺动脉高压和LVEF减值的迹象并没有显著改变后续访问1访问2、心包积液患者的数量减少(p = 0.039)。
一个肺功能受损,反映在静态或动态肺容积减少,或受损DLCO在42%和36%的人在参观访问1和2,分别为(表2)。COVID-19详细诊断后100天,减少用力肺活量(FVC)和/或在1 s (FEV用力呼气量1)被发现在22%,减少11%的TLC和受损DLCO在21%的个人。此外,缺氧,反映在降低氧含量(PO2)与毛细管血液气体分析(评估PO2< 75毫米汞柱),在37%的受试者仍然存在,这些病人表现出轻度(80%,PO2< 75 - 65毫米汞柱)或中度(20%,PO2< 65 - 55毫米汞柱)缺氧。值得注意的是,动态肺容积和DLCO随着时间的推移显著增加。随访1相比有一个温和但显著改善这些参数随时间(表2)。
血清学标记
在访问2,轻微的海拔在c反应蛋白等炎症标记物(12%)、il - 6(6%)或PCT(9%)仍在一个较小的部分人群(补充表S3)。因此,生物标志物与COVID-19疾病严重程度有关,如肺动脉栓塞,中位数水平以上病人和血清铁蛋白升高27%,23%和17%的COVID-19患者,分别在第二次随访。
肺部成像
典型的CT成像显示放射性肺异常COVID-19在77%的病人在访问1和63%的个人访问2 (图2一个)。主要发现GGOs,整合和网状。支气管扩张中被发现的一小部分群体(代表CT扫描中描述图3)。在75%的患者中,发现肺参与双边,降低叶最显著影响(补充表S4)。值得注意的是,访问的时间2,合并和支气管膨胀几乎完全解决,而意味着GGOs程度大大降低了。相比之下,网状只会逐渐改善从访问1访问2 (图2一个)。在8个病人,他们面对的临床怀疑附带PE (如。解决放射性肺呼吸困难尽管恶化,心动过速,严重缺氧或缺乏肺动脉栓塞/肺动脉栓塞增加),减少额外的造影剂CT表现,一个偶然的发现PE。
放射学评估COVID-19-related肺部疾病的严重性进行CT扫描与Syngo同时使用一个自动化的软件分析。通过CT肺炎分析软件以及评估由三个独立的放射科医生。重要的是,基于软件的肺炎量化和严重程度得分由放射科医生表现出高度的相关性(相关系数ρ= 0.893,p < 0.001)。肺CT严重程度评分公布了一个温和的结构参与大多数病人在第一次随访,随时间显著提高(图2 b,c和4)。大多数的参与者(81%)显示CT严重程度评分的改善。有趣的是,我们发现,只有weak-to-moderate相关性的FVC(ρ= 0.322,p < 0.001), FEV1(ρ= 0.237,p < 0.001)测量和TLC中度相关性(ρ= 0.455,p < 0.001)DLCO(ρ= 0.543,p < 0.001)与CT严重程度评分评估。CT严重程度评分(ρ= 0.200,p < 0.001)和肺功能参数包括FVC(ρ= 0.206,p < 0.001), FEV1(ρ= 0.212,p < 0.001),薄层色谱(ρ= 0.145,p < 0.05)DLCO(ρ= 0.204,p < 0.001)演示了呼吸困难的严重程度的弱相关。
最后,我们分析了人口统计学和临床因素的影响的持久性症状,病人的性能状态和CT发现后续一系列的固定效果普通和广义线性模型(补充数据S2、S3和S4)。这些分析表明,急性的严重程度COVID-19(反映在医疗的需要),年龄、性别和预先存在的疾病,如心血管疾病、肺部疾病、糖尿病2型和恶性肿瘤相关病人复苏。尽管如此,一个显著的改善患者的CT严重程度评分发现所有COVID-19严重性团体,包括那些需要在ICU机械通气(图5)。
讨论
正在进行的大流行大大增加对医疗保健的需求和引发的担忧在COVID-19生理和放射性疾病的结果在ICU患者甚至需要住院治疗或治疗(20.]。因此,早期患者的肺功能分析COVID-19出院的时候显示的异常表明潜在的间质性肺病。此外,出院后30天回顾性研究显示减少扩散能力的中央发现26%的急性COVID-19患者(21,22]。据我们所知,这一前瞻性研究代表了第一个心肺患者的随访分析确认COVID-19包括关键的情况下。大多数病人参加CovILD研究以前住院,男性并显示并发症,已被认定为严重的风险因素的COVID-19 [23- - - - - -26]。重要的是,21%的ICU患者承认,与之前发表的入住ICU 26 - 33%的利率COVID-19患者(1,25]。
在急性护理,患者高坚持呼吸困难,和三分之一的COVID-19病人显示肺功能受损,降低扩散能力是最著名的发现甚至> COVID-19诊断后100天。这是依照110年观察SARS幸存者感染后3个月和6个月(14]。长期SARS研究显示干扰气体交换最相关的残留的发现,从15.5%到57.2%的患者(2,14,27]。此外,一些研究在ARDS幸存者已经表明,他们的肺功能一般6 - 12个月内恢复正常或接近正常,和主要DLCO可能保持异常的患者1年后恢复[28,29日]。虽然我们组的相关部分提出坚持心肺损伤在随访,可以通过超声心动图或肺功能测试,我们观察到随着时间的推移逐步改善。
患者受到的主要CT发现COVID-19以前证明包括GGO和巩固两国参与和外围和弥散分布30.]。重要的是,这项研究显示,>发病后100天,三分之二的患者残留辐射变化,主要包括残余GGO结合网状。由于大多数患者没有CT扫描前或住院期间,预先存在的肺损伤不能完全排除严重患者群的发现出现在后续。
符合我们的发现,CT异常意味着较低的严重性被发现在75.4%的SARS幸存者住进医院后6个月(15]。从临床的角度来看,重要的是要注意,持续的高患病率放射性异常在我们组没有很好地反映肺功能测试。自卑的肺功能测试数据筛查ILD疾病进展的高危人群中支持这些发现(31日]。到目前为止,还不清楚是否这些隐性结构变化说明了常规重复使用CT成像COVID-19肺炎后的后续治疗。例如,遵循up-studies ARDS幸存者包括胸部CT显示持续影像学异常的临床相关性(32]。此外,瘟疫71严重SARS患者的随访研究表明,间质异常率显著复苏的前两年内下降到只有4.6%的残余肺损伤(27]。符合这一点,我们的成像结果证明高可逆性COVID-19-associated心肺损伤,以及明确的进步已确定到目前为止ILD的迹象。
最后,我们不得不承认研究的限制。首先,CovILD审判期间发起COVID-19流行病的爆发在奥地利;因此,预先存在的并发症进行回顾性分析,评价心肺COVID-19之前只有一小部分群体。因此,我们无法完全评估潜在的影响已有的心肺损伤在本文提供的结果。其次,根据伦理批准我们用无对比剂低剂量CT评估放射性肺损伤。而这一策略减少了累积辐射剂量和排除了造影剂相关并发症,它也涉及限制。尽管低剂量CT的图像质量是足够了,一些非常微妙的纤维化的变化可能被视为(nonfibrotic)网状由于降低图像质量。然而,即使是在常规剂量CT,明确歧视之间的残余炎症和纤维化早期是极其困难的,尤其是在患者一个清晰的整体改善。此外,我们不经常使用对比剂,我们没有屏幕神秘PE的队列,和额外的对比CTs只表示在临床对PE的怀疑。
结论
总之,我们描述显著的残余临床、功能和CT-morphological多数COVID-19病人的变化,显著提高在观察期内的3个月。我们认为应该考虑后续护理患者坚持COVID-19后临床症状,这可能包括肺功能的系列措施,超声心动图和胸部CT扫描。
补充材料
可共享的PDF
确认
我们承认奉献,奉献和牺牲的员工,供应商在我们的机构和人员通过COVID-19危机和痛苦和损失我们的患者以及他们的家庭和社区。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT04416100。研究协议后立即将出版对于那些希望访问。单独的数据将不会被公开。
作者的贡献:t . Sonnweber j . Loffler-Ragg Sahanic和i Tancevski设计研究。t . Sonnweber s Sahanic a . Pizzini g . Weiss鲁格尔手枪,c . Schwabl k . Kurz s Koppelstatter d . Haschka诉一楼,b . Sonnweber a . Boehm m . Aichner d·莱恩·m·与a . Lorsbach-Kohler a . Tancevski a . Schapfl m·福沙伯r . Hilbe m . Nairz Puchner, d . Huttenberger c . Tschurtschenthaler m . Aßhoff同行,f . Hartig r . Bellmann m . Joannidis c . Gollmann-Tepekoylu j . Holfeld g . Feuchtner a . Egger g . Hoermann a . Schroll g . Fritsche s Wildner r . Bellmann-Weiler r . Kirchmair r . Helbok e·沃尔g . Widmann Loffler-Ragg和i Tancevski进行临床调查和收集数据。t . Sonnweber g . Widmann鲁格尔手枪,c . Schwabl p . Tymoszuk g . Feuchtner h . Prosch d Rieder z Trajanoski和f . Kronenberg进行数据分析。t . Sonnweber s Sahanic a . Pizzini g . Widmann鲁格尔手枪,c . Schwabl p . Tymoszuk d Rieder z Trajanoski, f . Kronenberg g . Weiss j . Loffler-Ragg和i Tancevski解释数据。t . Sonnweber g . Weiss h . Prosch f . Kronenberg r . Kirchmair g . Widmann Loffler-Ragg和i Tancevski写的手稿。所有作者批判了最终版本的手稿。
利益冲突:t Sonnweber没有披露。
利益冲突:美国Sahanic没有披露。
利益冲突:a . Pizzini没有披露。
利益冲突:a .鲁格尔手枪没有披露。
利益冲突:c . Schwabl没有披露。
利益冲突:b Sonnweber没有披露。
利益冲突:k Kurz没有披露。
利益冲突:美国Koppelstatter没有披露。
利益冲突:d Haschka没有披露。
利益冲突:诉一楼没有披露。
利益冲突:a . Boehm没有披露。
利益冲突:m . Aichner没有披露。
利益冲突:p . Tymoszuk没有披露。
利益冲突:d·琳恩没有披露。
利益冲突:m .与披露。
利益冲突:a . Lorsbach-Kohler没有披露。
利益冲突:a . Tancevski没有披露。
利益冲突:a . Schapfl没有披露。
利益冲突:m·福沙伯没有披露。
利益冲突:r . Hilbe没有披露。
利益冲突:m . Nairz没有披露。
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利益冲突:m . Aßhoff没有披露。
利益冲突:a .同行没有披露。
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利益冲突:r . Bellmann没有披露。
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利益冲突:c . Gollmann-Tepekoylu没有披露。
利益冲突:j . Holfeld没有披露。
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利益冲突:a . Egger没有披露。
利益冲突:g . Hoermann没有披露。
利益冲突:a . Schroll没有披露。
利益冲突:g . Fritsche没有披露。
利益冲突:美国Wildner没有披露。
利益冲突:r . Bellmann-Weiler没有披露。
利益冲突:r . Kirchmair没有披露。
利益冲突:r . Helbok没有披露。
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利益冲突:d·里德没有披露。
利益冲突:z Trajanoski没有披露。
利益冲突:f . Kronenberg没有披露。
利益冲突:e·沃尔没有披露。
利益冲突:g·维斯没有披露。
利益冲突:g . Widmann没有披露。
利益冲突:j . Loffler-Ragg没有披露。
利益冲突:即Tancevski研究者发起的一项研究报告(IIS)拨款勃林格殷格翰集团(IIS, 1199 - 0424年)。
支持声明:本研究得到了奥地利国家银行基金(项目17271,j . Loffler-Ragg),和“联盟苏珥Forderung冯大幅减退和Weiterbildung Infektiologie和Immunologie,因斯布鲁克”(g . Widmann)。此外,本研究支持勃林格殷格翰集团RCV GmbH & Co KG (BI)。BI没有参与设计、分析或解释本研究的结果。BI是有机会为医学和科学准确性检查手稿BIPI相关物质,以及知识产权方面的考虑。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年9月11日。
- 接受2020年11月18日。
- 版权©2021人队
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