文摘
背景高呼出一氧化氮分数(F伊诺)水平与哮喘恶化的更大风险相关联。然而,还不清楚F伊诺可用于指导安全减少剂量吸入激素(ICS)在哮喘患者。本研究评估的能力F伊诺指导ICS减少。
方法电子数据库的系统搜索确定的前瞻性观察性研究和随机对照试验的招募参与者≥12岁的轻度到中度哮喘和测量F伊诺之前减少ICS。我们进行了多级mixed-effects逻辑回归与急性发作和估计每个参与者的恶化风险使用逻辑回归模型。
结果我们从七个八个符合条件的研究,包括数据代表384名参与者。ICS剂量减半的四个研究和撤回在三个研究。一个基线F伊诺≥50磅的测量与发作的风险增加(原油或3.14,95%可信区间1.41 - -7.00,p = 0.005;调整或3.08,95%可信区间1.36 - -6.98,p = 0.007)和估计与恶化风险截止的15%。减少ICS估计恶化风险小于15%时与< 10%将导致更少的患者保持在同一ICS剂量(40(10.4%)的384个与141(36.7%)的384个),但类似比例的患者避免恶化(222年(91.4%),243年,95%可信区间87.1 - -94.6%与344年311例(90.4%),95%置信区间86.8 - -93.3%)。
结论轻度到中度哮喘患者,ICS逐渐减少F伊诺< 50磅可能有助于减少ICS使用不增加急性加重。未来的研究应该验证这些发现在较大的人群。
文摘
在不吸烟患者轻度到中度控制哮喘,下台时治疗F伊诺< 50磅的减少处方吸入皮质类固醇不增加加重http://bit.ly/2SKaxSt
介绍
哮喘是一种复杂的条件特点是潜在的病理生理学变化和对治疗的反应。吸入激素(ICS)被认为是最主要的治疗方法,以防止急性哮喘发作。然而,只有哮喘的气道炎症的类型2通路可能是应对ICS (1]。
大约80%的英国哮喘病人接受ICS (2]。然而,尽管增加近三分之一ICS处方费用在2008年至2018年之间(3),与哮喘有关的住院和恶化率没有改善(2,4]。不必要的ICS治疗可以增加局部和全身副作用的风险(5,6];因此,临床指南建议临床医生应该考虑逐步减少治疗时病人已经稳定了≥3个月(7]。
相关的随机对照试验的系统评价比较ICS剂量维护ICS减少或撤出报道不一致的结果。一检查发现,停止ICS在稳定的哮喘病人发作的风险显著增加(8]。然而,另一个认为ICS减少风险没有显著增加恶化≥50% (9]。Cochrane综述(10成年人之间)没有发现差异发作的ICS剂量维持与减少50 - 60%,但发现数据是有限的和低质量。
2型通路的气道炎症是由一系列细胞因子,包括白介素(IL) 4, IL-13 IL-5。IL-13特别是被描述成是哮喘发病机制的关键角色在许多方面包括粘液分泌过多,杯状细胞增生、牙龈纤维化和(气道高反应11,12]。此外,IL-13激活诱导一氧化氮合酶,导致气道增加一氧化氮的生产(13]。因此,呼出一氧化氮分数(F伊诺)是一个指标的IL-13-driven corticosteroid-responsive气道炎症。然而,系统回顾和定性综合发现证据不足决定的能力F伊诺指导ICS减少(14]。
一个荟萃分析的相关数据进行比较F伊诺症状监测发现引导监控与指导,或者显著减少急性加重,但最终没有区别日常ICS剂量(15]。然而,这仍然不确定的临床意义研究之间的差异造成的F伊诺否决调整治疗的特点F伊诺引导管理算法和发作的定义。个体患者数据分析可以使用一致的定义来解决这些问题恶化在所有参与者中研究和分析数据的人治疗变化并不遵循预定的碎屑。我们的研究分析的能力F伊诺指导安全ICS减少哮喘病人。
方法
我们的研究协议的普洛斯彼罗国际前瞻性登记注册系统评估www.crd.york.ac.uk普洛斯彼罗;标识符号码CRD42017071826)。
选择数据源和研究
我们进行了系统化的电子数据库检索MEDLINE和MEDLINE进程内(OvidSP) (1946 -), Embase (OvidSP)(1974 -),科克伦中心注册对照试验(Cochrane图书馆,约翰威利& Sons)和网络科学的核心数据库(网络科学,汤森路透)直到9月13日,2019年,没有语言的限制。附录1总结我们的MEDLINE搜索策略。此外,我们搜查了clinicaltrials.gov和世界卫生组织(世卫组织)国际临床试验注册平台(ICTRP) (http://apps.who.int/trialsearch/Default.aspx)确定试验方案。为了避免遗漏相关研究,我们筛选的参考书目包括研究和相关系统和叙事评论和咨询这方面的专家。
一位评论家(千瓦)筛选文章标题排除研究显然是无关紧要的。两个评论家(千瓦,合资企业)独立评估摘要和全文资格和解决任何分歧的讨论。
我们包括前瞻性观察性研究或在社区医疗保健进行相关的设置与clinician-diagnosed招募参与者≥12岁哮喘治疗低——或者如果ICS (即。<每天1000μg丙酸当量(7),并测量F伊诺之前减少ICS。我们排除了研究招募了高度选择的数量(如。职业性哮喘),只在个人的ICS下台F伊诺测量低于预定义阈值决定,介绍了ICS退位后替代疗法,或急性发作没有收集数据。
我们定义为急性发作急性与哮喘有关的要求系统性糖皮质激素或抗生素,住院或计划外医疗访问由于哮喘ICS退位后12周期间。研究的作者被要求提供数据对这些结果作为独立的变量。然而,复合结果急性发作的数据被接受,如果这些都是符合我们的研究定义的定义。
数据提取和质量评估
作者的研究满足合格标准,在与提供个体患者数据包括基线特征(年龄、性别、吸烟状况、身体质量指数,特异反应性),基线ICS剂量,F伊诺在ICS剂量下台之前,和急性发作。原始个体患者数据被保存在一个安全的服务器,准备对所有研究一致的格式。
学习素质是由两个独立评估评论者(JB和AF-N)使用修改后的版本的预后研究质量工具(16)(附录2)。差异是通过讨论来解决涉及第三个审稿人(千瓦)。学习水平数据总结并与发表的发现。研究的作者和澄清任何不符点确认联系寻求帮助。
数据分析
我们进行了一次单程个体患者数据分析使用混合效果多级逻辑回归使用melogit命令占据(版本14;美国StataCorp,大学城,TX)。我们的主要结果是存在一个或多个急性发作后12周期间辞职ICS。我们的二次结果是急性发作需要系统性皮质类固醇。我们的回归模型占within-study集群,包括年龄、性别和F伊诺作为协变量基线。
F伊诺被分类为低(≤20磅),中间(> 20 - < 50磅)或高(≥50磅),从而为儿童和成人将否决建议由美国胸科学会指南(17]。我们评估模型的性能通过计算C-statistics 95%置信区间和使用我们的回归方程估计为每个参与者急性恶化的风险。我们假设决定阈值基于估计的分布恶化风险和总结适当比例的临床决策根据每个阈值为95%的置信区间。
我们根据年龄判断子群进行分析(12-59年包容性与≥60岁)、吸烟状况和基线ICS剂量治疗前下台。基线ICS剂量分为以下,以上范围内与最大疗效(100 - 250年每天μg丙酸当量)(18]。
结果
研究选择
图1总结的结果我们的电子数据库搜索,检索13 757篇文章不包括重复和动物研究。我们评估29全文,其中8例适用于包含(19- - - - - -26]。四个研究的作者为所有参与者提供了个体患者数据满足我们的合格标准20.,23,24,26]。一项研究的作者(25)无法提供个别病人的数据从参与者招募了三个招聘中心由于内部原因,但所有其他参与者提供个体患者数据。数据来自两个研究[21,22)获得国家心脏,肺和血液研究所生物标本和数据存储库信息协调中心存储库。一项研究的作者(19)拒绝提供个体患者数据。
另一项研究[27每隔8周),涉及ICS减少被认为是,但不包括在内,因为它的测量方法F伊诺导致值不与那些通过其他包括研究,和我们无法识别的方法将这些值转换为测量本来具有可比性。
概述研究提供个体患者数据
研究的作者同意提供个体患者数据发表在2001年和2016年之间。表1总结我们包括的特性研究。
在门诊进行了三项研究[20.,24,25),另一个在初级保健(26]。其他三个研究进行学术中心和周边社区(21- - - - - -23]。显示四个研究包括哮喘患者诊断为哮喘(吉娜)[全球倡议20.,24,25)或美国胸科学会(21)的指导方针。一项研究包括初级护理记录诊断哮喘的患者26]。其他研究根据症状诊断哮喘(23)或者肺量测定法(气道高反应22]。
我们从两个前瞻性观察性研究包括数据减半ICS剂量在所有参与者25,26)和两个非盲相关(20.,24),包括组织,ICS剂量减半。在两个研究中,ICS和长效β2受体激动剂(腊八粥)剂量减半(24,25]。此外,我们包括安慰剂组的数据所涉及的三个相关的最初的ICS治疗期随后使用安慰剂的吸入器(21- - - - - -23]。此外,我们从“救援beclometasone”包括数据组的一个随机对照试验(23),即从日常使用ICS剂量减少到救援只使用。
包括四个研究参与者的哮喘好控制了≥3个月(20.,24- - - - - -26]。三个相关的包括参与者的哮喘已经控制了6周(21,22)或4周(23),包括一些参与者以前从未使用控制器处理。两项研究基于吉娜标准定义控制哮喘(24,25),一个基于美国国家哮喘教育和预防计划哮喘护理指南(23根据临床标准),三(20.,21,26]。一项研究没有定义控制哮喘(22),但退出参与者经历了显著的恶化在最初的ICS治疗阶段。
两项研究提供个别患者急性加重的数据作为一个单独的变量(24,25]。其他包括研究提供恶化加重要求系统性皮质类固醇(数据作为独立变量20.- - - - - -23,26,住院20.,21],计划外医疗访问[21)或抗生素(26]。
偏见的风险
偏见是普遍偏低的风险研究的参与,研究急性发作摩擦和测量表2)。参与偏差的风险研究是只考虑高在一项研究[21),只收集基线F伊诺测量在26(46%)56安慰剂组的参与者。
一项研究的结果(25)被认为是高危的混淆,不分层的分析或调整的不同参与者之间的基线特征(≥37含量高或低(< 37磅)F伊诺。另一项研究指出,差异F伊诺和临床测量参与者之间保持稳定与那些发作后减少ICS未达到统计上的显著水平,但没有公布结果证实这26]。因此,偏见的风险被认为是混淆不清楚的关系,统计分析和报告。没有发现重要问题在检查个体患者数据。
包括参与者的特征
个体患者数据提供了417名参与者,其中33例(7.9%)被排除在我们的数据集将在基线缺失的数据F伊诺测量ICS治疗之前辞职(n = 30 (21),n = 2 (26),n = 1 (24])。384名参与者中包含在我们的数据集,43(11.2%)在12周内急性恶化的辞职ICS剂量(n = 020.),n = 3 (21),n = 2 (22),n = 6 (23),n = 7 (24),n = 1 (25),n = 24 (26])。
表3总结基线参与者特征。大约四分之三的参与者从不吸烟和近三分之二特异反应性的历史。F伊诺在大约一半的参与者≤20磅。
多级逻辑回归分析
ICS退位后恶化的风险也显著大于高的参与者与低F伊诺调整后within-study集群(原油或2.70,95%可信区间1.16 - -6.26;p = 0.021)。这一发现进一步调整后仍在统计上显著的年龄和性别(调整或2.56,95%可信区间1.08 - -6.09;p = 0.033)。
恶化的风险没有显著差异表明参与者之间中间与低F伊诺(原油或0.67,95%可信区间0.31 - -1.43,p = 0.299;调整或0.64,95%可信区间0.29 - -1.37,p = 0.248)。然而,恶化的风险也显著大于高的参与者与中间F伊诺(原油或4.03,95%可信区间1.57 - -10.4,p = 0.004;调整或4.03,95%可信区间1.55 - -10.5,p = 0.004)和高的参与者与低或中间F伊诺(原油或3.14,95%可信区间1.41 - -7.00,p = 0.005;调整或3.08,95%可信区间1.36 - -6.98,p = 0.007)。
我们的粗糙模型(within-study集群和调整F伊诺)执行适度与预测急性发作(C-statistic 0.61, 95%可信区间0.53 - -0.70)。附加调整年龄和性别作为基线协变量没有显著改善模型性能(C-statistic 0.65, 95%可信区间0.56 - -0.74)。
估计恶化风险的分布计算出每个参与者使用我们的回归模型(线性预测=−2.417 +(0.0008×年龄(年)+(如果男性0.623)+(−0.453如果F伊诺> 20磅和< 50磅)+(0.941如果F伊诺≥50磅)正倾斜(中值8.7%,范围5.4 -31.1%)。根据这个分布,我们设置假设决策阈值为10%,15%和20%在急性加重的风险估计和总结临床决策的数字和百分比是适当的在每一个这些阈值的置信区间为95%。根据我们的模型,相似的百分比的参与者ICS退位后不会有恶化,或者潜在避免恶化由于他们的ICS剂量被维护,无论它恶化的风险阈值是用于指导这些决定(图2,附录3)。然而,同样的ICS剂量将会持续减少参与者如果ICS下台患者估计风险小于15%(40(10.4%)的384个,95%置信区间7.5 - -13.9%)与< 10%(141 384(36.7%),95%置信区间31.9 - -41.8%)。一个F伊诺估计截止50磅与恶化风险截止为15% (表4)。
我们无法执行计划二次分析结果,因为我们只能够识别14急性发作需要系统性皮质类固醇(n = 020.),n = 3 (21),n = 2 (22),n = 6 (23),n = 3 (26])。
亚组分析
表5总结我们的指定子群分析的结果。由于数量有限的参与者在每个子群与发作,只有原油优势比95%置信区间计算。恶化的风险明显高于个人高与中间F伊诺在那些从不吸烟(原油或3.71,95%可信区间1.15 - -11.9;p = 0.028)和参与者年龄≥60岁(原油或10.2,95%可信区间1.76 - -59.2;p = 0.010)。此外,恶化风险明显高于个人高与低F伊诺(原油或3.93,95%可信区间1.15 - -13.5;p = 0.029)和高与中间F伊诺(原油或5.85,95%可信区间1.38 - -24.8;p = 0.016)的子群ICS剂量高于最优治疗范围。
事后分析
附录4总结两个的结果事后分析。我们的第一个事后从参与者的分析排除数据研究Wilsonet al。(26],它贡献了189(49.2%)的384名参与者在我们的数据集包括24(55.8%)的43个参与者急性恶化。不包括这些数据后,恶化风险仍明显高于个人高与中间F伊诺(原油或3.75,95%可信区间1.06 - -13.2;p = 0.040)。然而,同样的比较并没有达到统计意义上的显著性水平只有参与者的数据从Wilson等。(26)(包括原油或4.19,95%可信区间0.99 - -17.8;p = 0.051)。我们的第二个事后分析分层根据ICS治疗是否减半与取消或减少需使用。取消子群,恶化风险明显高于个人高与低或中间F伊诺,但原油或与非常宽的95%置信区间估计自108年只有11人发作观察参与者。
我们检查了腊八作为修饰符通过执行一个额外的效果事后敏感性分析包括数据研究的参与者ICS /腊八准备[24,25]。这个分析的结果是一致的与我们的主要分析。ICS退位后恶化的风险也显著大于高的参与者与低F伊诺(调整或2.94,95%可信区间1.10 - -7.82;p = 0.031),中间F伊诺(调整或4.00,95%可信区间1.37 - -11.7;p = 0.011)和中间或低F伊诺(调整或3.32,95%可信区间1.31 - -8.39;p = 0.011)。然而,没有观察到的参与者之间在统计上有显著差异的风险与中间与低F伊诺(调整或0.73,95%可信区间0.32 - -1.71;p = 0.474)。
讨论
总结主要发现
在不吸烟的患者轻度到中度控制哮喘,何时下台ICSF伊诺< 50磅的现有治疗能降低ICS处方不增加发作在接下来的12周。一个F伊诺截止50磅对应估计有15%的风险恶化。
与现有文献相比
以前的研究结果显示低F伊诺否决指导ICS剂量减少。在儿童哮喘、稳定F伊诺≥22磅的是未来的一个重要预测急性加重(28]。此外,成人控制中度哮喘的一项研究得出的结论是,减半ICS /腊八患者的剂量是安全的F伊诺≤28磅的因为没有显著差异的减少治疗前后观察急性加重(29日]。
相反,纵向分析发现,更高的基线F伊诺与风险有关的成人轻度到中度哮喘严重发作(30.]。然而,它是不可能确定发作是由于ICS剂量减少或其他原因,因为随访期为长(≥12个月),只有大约四分之三的参与者使用ICS基线。
优势和局限性
我们设法获得个体患者数据从七个八个相关研究。我们的研究结果不太可能被遗漏的过度影响的研究的作者拒绝提供个体患者数据(19),它只包括32 7 - 14岁儿童。
基线数据F伊诺测量了< 8%的参与者,为一个完整的案例分析,我们的回归模型占恶化的潜在within-study聚类的结果,这可能发生由于基线研究种群之间的差异F伊诺测量和其他潜在的预后因素。我们承认我们只能包含数据从一个相对较小的患者数量。然而,我们发现的generalisability clinician-diagnosed哮喘患者加强我们的研究使用的务实方法诊断哮喘,从而反映出当前临床实践在社区建立哮喘诊断和门诊医疗保健设置。
出于实际的原因,我们研究了诊所的预测价值F伊诺测量但无法占可能影响这些因素,包括嗜酸性慢性鼻窦炎(31日],ICS坚持[32和最近过敏原暴露33]。此外,没有足够的数据来检验F伊诺测量过程或设备作为一个潜在的糊涂,因为只有两个研究使用西弗斯而不是Aerocrine分析器(20.,21),只有三个参与者在这两个研究一个或多个发作。除了一项研究[24最近]排除患者急性加重。其他风险因素的数据,如季节性恶化模式(34,35,血嗜酸性粒细胞计数36和持续时间的症状稳定减少药物前(37]目前还不清楚。
我们选择基于指南的12周随访期间识别ICS的病人应考虑减少(7]。虽然延长这一时期可能提供了一个更完整的反映哮喘稳定,这也可能导致的后来恶化由于减少ICS无关的原因,例如急性呼吸道感染(38)或药物依从性差(39]。此外,大多数在哮喘发作症状发生后28天内减少ICS (40,41]。我们没有检查的价值F伊诺在预测单与多个恶化,英国初级保健数据表明,只有3 - 5%的哮喘患者经历多个加重1年时间(36,42]。
我们小组的调查结果事后分析进行解释时应特别谨慎。由于低数量的急性发作观察组的分析,只能计算原油优势比;与这些相关的95%置信区间太宽能够对他们的临床重要性得出可靠的结论。此外,我们无法估计混合敏感性和特异性与具体F伊诺阈值,因为一项研究没有恶化事件(20.]。
研究结果为临床实践和未来研究的影响
我们的研究结果提供证据来支持安全逐渐ICS减少不吸烟患者控制轻度到中度哮喘F伊诺是< 50磅。然而,成功维护这些削减也应该解决更广泛的患者的立场因素,包括慢性上呼吸道并发症和药物依从性(43),包括正在进行的监测F伊诺前水平进一步降低。
未来的研究应该验证我们的发现使用更长的随访期和更大的人口,这将允许更健壮的预测价值的评价F伊诺在相关的子组。特别是,个随机对照试验的证据是需要比较不同的安全性和有效性F伊诺战略决策阈值和ICS剂量减少。还需要更多的研究来确定的价值F伊诺在预测单与多个加重,以及后续的预测价值F伊诺测量。变化F伊诺据报道在急性加重(44]。F伊诺在4周后取出ICS也恶化的重要因素恶化频率(45]。
的预测价值F伊诺与其他生物标记的气道炎症还应该调查。同时提高了F伊诺和血液嗜酸性粒细胞计数与成人哮喘恶化风险增加有关联(46]。相反,低呼气流速峰值的变化,高血清il - 10和低血清IL-33报告作为良好的症状控制的重要预测因子在成人哮喘ICS(减少50%47]。
结论
临床医生可以考虑逐步减少ICS不吸烟,控制,轻度到中度哮喘患者F伊诺< 50磅的现有治疗。未来的研究应该致力于前瞻性验证这些发现在较大的人口研究,探索提高的价值的方法F伊诺在预测未来的发作。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料并不是由编辑部,编辑和上传已由作者提供。
Appendix_1erj - 02150 - 2019 - _appendix_1
Appendix_2erj - 02150 - 2019 - _appendix_2
Appendix_3erj - 02150 - 2019 - _appendix_3
Appendix_4erj - 02150 - 2019 - _appendix_4
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确认
作者的观点是,不一定的国家健康服务,国家卫生研究所或卫生部和社会关怀。这手稿准备使用价格,soc / SLIC和TREXA研究资料来自国家心脏,肺和血液研究所哮喘临床研究网络和儿童哮喘研究和教育网络。作者要感谢戴夫Mauger(宾州州立大学,宾夕法尼亚州,美国)和弗农Chinchilli(宾州州立大学医学院,宾夕法尼亚州)对他们有用的评论的手稿和帮助识别和获取个人参与者对我们的分析数据。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
伦理批准:整体伦理批准这项研究不需要不需要使用病人标识符。合作组织获得个人研究伦理委员会的审批数据共享顺天堂大学近畿大学医院,庆应义塾大学医院,鹿儿岛大学医学和牙科医院和静冈县总医院。
利益冲突:k .王报告赠款从国家卫生研究所,在进行这项研究的。
利益冲突:J.Y. Verbakel没有披露。
利益冲突:j .好的没有披露。
利益冲突:a . Fleming-Nouri没有披露。
利益冲突:j .等没有披露。
利益冲突:n .罗伯茨没有披露。
利益冲突:n . Harada报告从阿斯利康个人费用,在提交工作。此外,n . Harada专利日本专利申请2018 - 097070悬而未决。
利益冲突:r . Atsuta没有披露。
利益冲突:k .高桥报告赠款和个人费用从义制药株式会社、有限公司资助从日本勃林格殷格翰集团有限公司和个人费用,从MSD株式会社有限公司、赠款和个人费用,从葛兰素史克消费者保健日本株式会社授予,grants from Nippon Shinyaku Co., Ltd, grants from Tsumura & Co., grants and personal fees from Pfizer Inc., grants and personal fees from AstraZeneca K.K., grants and personal fees from Taiho Pharmaceutical Co., Ltd, grants from Astellas Pharma Inc., grants and personal fees from Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd, grants from Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd, grants and personal fees from Teijin Pharma Limited, grants from Mochida Pharmaceutical Co., Ltd, grants from Toyama Chemical Co., Ltd, grants from Sanofi K.K., grants and personal fees from Ono Pharmaceutical Co., Ltd, grants and personal fees from Nobelpharma Co., Ltd, grants and personal fees from Novartis Pharma K.K., grants from Shionogi & Co., Ltd, grants and personal fees from Eli Lilly Japan K.K., grants from Nipro Corporation, grants from Torii Pharmaceutical Co., Ltd, grants from MiZ Company Limited, personal fees from Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd, personal fees from Bristol-Myers K.K., personal fees from Meiji Seika Pharma Co., Ltd, personal fees from Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd, personal fees from Parexel International Corporation, personal fees from Eisai Co., Ltd, personal fees from Mitsubishi Tanabe Pharma, outside the submitted work.
利益冲突:森没有披露。
利益冲突:t .藤泽没有披露。
利益冲突:t Shirai没有披露。
利益冲突:t Kawayama没有披露。
利益冲突:h .井上报告从阿斯特拉赠款,阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,Chugai制药,葛兰素史克公司,辉瑞、默克公司大幅& Dohme诺华Teijin-Pharma,个人费用从阿斯特拉,阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,Chugai制药,葛兰素史克,Kyorin,默克公司大幅& Dohme明治精华制药,诺华,大冢,辉瑞,Taiho,外提交工作。
利益冲突:美国拉撒路报告从NIH / NHLBI赠款,在进行研究;从NIH / NHLBI赠款,资助来自美国肺脏协会——气道临床研究中心网络(ALA-ACRC),在提交工作。
利益冲突:美国Szefler报告其他从勃林格殷格翰的发言,其他基因,其他从葛兰素史克,其他从阿斯利康,其他从第一三共制药,葛兰素史克公司的拨款,其他从螺旋桨健康,其他由赛诺菲安万特,其他从Regeneron外提交的工作。
利益冲突:f·马丁内斯报告从NIH / NHLBI赠款,资助从NIH / NIEHS,从NIH / NIAID赠款,资助从NIH /办公室主任,从强生公司拨款,个人从Copeval费用,个人从Commense公司费用,在提交工作。
利益冲突:d·肖报告个人费用从阿斯利康、葛兰素史克、TEVA和诺华,在提交工作。
利益冲突:身份证Pavord报告阿斯利康的个人费用,个人费用从勃林格殷格翰的发言,从Aerocrine个人费用,从Almirall个人费用,诺华的个人费用,个人费用从葛兰素史克,基因泰克的个人费用,个人费用从Regeneron扬声器费用从Teva,扬声器的费用从基耶西,从赛诺菲顾问费用,从切尔克西亚咨询委员会的费用,顾问委员会从Knopp费用,从NIHR赠款,在提交工作。
利益冲突:m . Thomas报告个人费用从葛兰素史克、诺华的个人费用,个人费用从勃林格殷格翰的发言,在提交工作;和最近加入BTS标志哮喘指南指导小组和精致的哮喘诊断和监测指南开发集团。
支持声明:本文独立研究由国家卫生研究所资助的博士后奖学金项目(批准参考号码pdf - 2016 - 09 - 007)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年的11月5日。
- 接受2020年2月13日。
- 版权©2020人队