摘要
舍曲林是否为慢性呼吸困难症状缓解在患有晚期疾病,其根本原因(一个或多个)的最佳治疗?
223名患有慢性呼吸困难(改良医学研究委员会呼吸困难量表≥2)且对潜在原因进行了最佳治疗的参与者被按1:1随机分为服曲林25-100 mg(9天以上滴定)或安慰剂4周。主要结果是在100毫米视觉模拟评分中,目前呼吸困难强度比基线改善的比例为>15%。
人回应舍曲林的比例与安慰剂相似对26-28天(OR,1.00; 95%CI 0.71-1.40),当前呼吸急促和呼吸困难的其他措施。Quality of life in the sertraline arm had a higher likelihood of improving than in the placebo arm over the 4 weeks (OR 0.21, 95% CI 0.01–0.41; p=0.044). No differences in performance status, anxiety and depression, or survival were observed. Adverse event rates were similar between arms.
舍曲林与安慰剂相比,在缓解该患者人群慢性呼吸困难的症状方面似乎没有任何益处。
摘要
慢性呼吸困难会在晚年带来痛苦。在这种情况下,滴定舍曲林在4周的充分有力、多位点、双盲、随机对照试验中具有与安慰剂相似的益处和危害。http://ow.ly/iWtH30mcMYK
介绍
呼吸困难是呼吸的不舒服的感觉,其近50%的人在一生中的最后一年经历,无论诊断[1- - - - - -3.].这是对患者身体和心理上的痛苦的根源及其照顾者[4].
慢性呼吸困难的主要治疗方法是治疗潜在的原因。尽管如此,许多人仍有高度症状[5].全身阿片类药物(口服和非口服)可减少呼吸困难[6,7].迄今为止,还没有其他药理干预被证明是有益的。一项对苯二氮卓类药物的荟萃分析发现,尽管广泛使用,但没有净效益[8].雾化速尿和全身抗抑郁药物正在研究中[9,10].
选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是耐受性良好的抗抑郁药物。早期研究表明,它们可能会减少慢性呼吸困难,即使是那些没有抑郁的人。其潜在机制是抗焦虑作用。舍曲林,一种SSRI类药物,对慢性呼吸困难有潜在益处,耐受性良好[11并作为一线抗抑郁药使用。两项非随机试点研究和一项病例系列报道了舍曲林12.5-100 mg对因最佳治疗的慢性阻塞性肺疾病(COPD)导致的慢性呼吸困难患者的益处[12- - - - - -14].另一项研究在一项小型双盲研究中招募了帕罗西汀(另一种SSRI)治疗长达19周的COPD和抑郁症患者。人们在圣乔治呼吸问卷得分中经历了有临床意义的改善[15].在另一项小型随机试验中,帕罗西汀对COPD患者进行了12周的治疗,在情绪功能和慢性呼吸问卷(CRQ)的掌握领域均有显著改善[16].这些数据支持需要一个充分有力的研究。
本研究的目的是评估舍曲林对慢性呼吸困难强度的影响,尽管对潜在原因进行了最佳治疗。次要目的是确定舍曲林对生活质量和日常生活活动的影响,及其利弊。无效假设是舍曲林和安慰剂对于慢性呼吸困难没有区别。
材料和方法
研究设计
此双盲,剂量增量,并联臂,多站点,随机化,安慰剂对照的,自适应研究是根据上协调良好的临床实践与国际会议进行[17,18],并于www.anzctr.org.au(ACTRN 12610000464066)。
适应性设计是一项盲的II/III期研究,其中II期研究未未盲(已证明可接受性和可行性),直接转入III期研究。因此,II期数据被纳入主要分析。
参与者是从澳大利亚各地的姑息治疗、肿瘤学、呼吸医学和心脏病科的10个住院和门诊服务人员中招募的。他们的主要家庭照顾者也被邀请参加。
研究人群
年龄≥18岁的潜在参与者符合条件;被诊断为慢性呼吸困难,其潜在病因已得到专家治疗医生的最大限度治疗;在改良医学研究委员会(mMRC)呼吸困难量表中得分≥2分[19];上一周呼吸困难的稳定用药情况(“按需”用药除外);预期寿命≥2个月;能读英语。
潜在的参加者不符合资格,如果他们不得不舍曲林以前的不良反应;严重肝损害,胃肠道出血或呼吸衰竭;serum sodium <128 mmol·L−1;不受控制的癫痫发作;呼吸道抑郁;在过去一周内发生呼吸或心脏事件;重度抑郁(医院焦虑与抑郁评分(HADS)抑郁亚评分>16);使用任何增加血清素综合征风险的药物进行治疗;或怀孕或哺乳
干预
积极研究组为每日1粒口服舍曲林胶囊(1-3 ~ 25 mg / d;4-6天每天50毫克;然后每天100毫克)。如果当前剂量不能耐受,则允许反滴定至下一个最低剂量。在完成前28天(主要终点)后,参与者可以继续使用盲臂长达6个月。在研究结束时,剂量被滴定下来,每3天将剂量减半。
控制
使用外观相同的胶囊作为安慰剂。
两支手臂都被允许在任何24小时内“根据需要”服用最多8剂2.5 mg即时释放口服吗啡溶液。
采用基线HADS焦虑亚量表(0-10:轻到中度;11-21:中度至重度)和低洼(0-10和11-16)分四层[20.],每个地盘四个街区内。药剂师根据提供的表格将参与者分配到下一个可用的代码,分发外观相同的舍曲林或安慰剂。病房药剂师、调查人员、治疗临床医生、参与者和护理人员始终对治疗分配保持盲目。
在研究来访时(第0、9和29天),实验室措施和澳大利亚改进的Karnofsky性能状态(AKPS) [21收集数据。受试者完成CRQ呼吸困难亚量表[22欧洲癌症研究和治疗组织核心生活质量问卷(QLQ)-C15-Pal [23]和生活指数的看护人质量 - 癌症[24]),HADS [20.]和气喘吁吁的描述符[25].参与者每天完成两次日记(第0、7、14、21、26、27和28天),以记录当前的呼吸强度、不愉快和最糟糕的呼吸,使用0- 100毫米视觉模拟评分(VAS)和4点李克特评分,以及修改后的医学研究委员会(mMRC) (表1)呼吸困难量表[17].参与者可以选择继续盲治疗5个月(总共6个月的治疗)。
测量
主要结果测量是26、27和28天内早晨和晚上呼吸强度VAS评分的平均值。次要终点包括治疗暴露;呼吸困难(平均、最严重和前24小时缓解,现在0-100 mm VAS不适);焦虑和抑郁的反应;COPD患者和非COPD患者的反应,按mMRC水平划分反应;根据需要使用口服即时释放吗啡溶液;生活质量;CRQ(气喘,疲劳,精通);功能状态;焦虑和抑郁; survival; harms; global impression of change; and choice to enter the extension phase.
统计分析
在以往的药物干预缓解慢性呼吸困难症状的研究中,应答率一直很高[26].一种新疗法要被认为具有临床意义,必须比安慰剂有实质性的净效益。根据共识,舍曲林的预期反应率被设定为41%,而安慰剂组的预期反应率为20%。每组75个完整参与者的样本量提供了>80%的力量,双臂之间的双尾型1错误率为0.05。考虑到预期的人员流失,计划招募240名参与者。
在意向治疗的基础上进行分析。在50%的参与者完成研究后,一个独立的数据安全监测委员会进行了一项中期盲法分析,评估安全性和评估功率计算[17].
在初级分析中,假设缺失值是随机缺失的,并使用多个imputation,抽取100个样本。采用马尔可夫链蒙特卡罗方法计算间歇缺失数据。其余单调缺失数据采用逐步序贯贝叶斯回归。
对于主要终点,以地层和治疗组作为预测变量,使用logistic回归模型的Wald type 3卡方比较两组间实现>15%呼吸困难减少的比例。分析了>8.9 mm VAS比基线的绝对下降[27,28].时间和组交互使用纵向混合模型重复测量(MMRM)来评价的,从天1-28终点为因变量,基线值作为协变量,地层,天,治疗按天组和治疗组相互作用作为固定效应和参与者作为随机效应。使用的化合物,对称方差 - 协方差矩阵。临床相关回应预测采用多元回归模型。
次要终点的差异比较采用logistic回归的反应率终点(使用多个imputation数据),MMRM的连续终点随时间的测量(使用原始数据),协方差分析(ANCOVA)的连续终点。在所有统计模型中,地层都是一个因素,其中地层是中心、HADS分量表得分和盲性先导研究参与情况的组合。采用统计判断方法结合低频地层。
所有分析均使用SAS版本9.4(美国SAS研究所,Cary, NC)进行。
该研究得到了相关人类研究伦理委员会的批准(NSW癌症研究所2010C/02/120和威尔士亲王医院13/ 327hrec /13/POWH/785)。所有参与者都提供了书面的知情同意。研究报告符合CONSORT(综合报告试验标准)指引[29,30.].
结果
研究人群
249人接受了筛查,其中223人是随机抽取的(图1).治疗组在人口统计学和基线临床特征包括呼吸困难得分(被平衡表2).在基线时,223人中有23人(10.3%)的数据缺失,因此使用了他们的筛查数据。26-28天的数据缺失(93(41.7%)的223)被估算。
平均值±sd舍曲林的治疗暴露时间为38.5±66.9天,安慰剂为55.0±96.8天。第9天(滴定结束),65名参与者服用舍曲林100 mg, 10名服用50 mg, 2名服用25 mg。对于安慰剂,分别有91名、5名和2名参与者服用了相应的“剂量”。
二次结果
在任何呼吸困难的测量中,>比基线变化15%的参与者的比例在组间没有观察到差异(图2).没有分组显示任何回应(那些有和无慢性阻塞性肺病,MMRC 2分相对3或4或HADS分量表。
在28天的研究期间,参与者服用了相同剂量的即时释放口服吗啡溶液。舍曲林组26-28天的平均每日剂量降低了0.37 (95% CI - 0.78-0.04, p=0.080)。
全球平均质量的生活的分数,在舍曲林臂有较大的改进(天0-28:0.21,95%CI 0.01-0.41; P = 0.044)[23和(第26-28天:0.64,95% CI 0.21-1.07;p = 0.003)。在EORTC-QLQ-15中舍曲林的疼痛域评分较低[23[- 8, 95% ci−14 -−2;p = 0.015;图2).对于CRQ,舍曲林组在三个有利于舍曲林的区域有一致的获益方向:呼吸困难(0.36,95% CI−0.07-0.80;p = 0.098);疲劳(0.32,95% CI−0.03-0.66;p = 0.070);精通度(0.38,95% CI 0.00-0.77;(p = 0.051)22].
在研究结束时,72名舍曲林组的26名(36.1%)和75名安慰剂组的31名(41.3%)感到明显改善(p=0.6587)。少数人认为长期服用舍曲林(18.6%,安慰剂26.3%)有足够的益处,更少的人参加了盲法扩展研究(舍曲林17.3%,安慰剂16.3%;不重要的)。(试点研究的参与者没有选择扩展研究)[18].
有功能状态,也不焦虑和抑郁得分没有差别。Using baseline values for carbon dioxide, mMRC, CCI, HADS anxiety, rescue medication use and AKPS as predictors of breathlessness response (≥8.9 mm change), there was only one significant association: a higher Charlson Comorbidity Index was associated with a greater likelihood of response for VAS average breathlessness in the previous 24 h alone (p=0.041) and with the other prognostic factors (0.028).
舍曲林组有30例死亡,安慰剂组有20例死亡。中位生存期相似(舍曲林184天,95% CI 96-216天,安慰剂167天,95% CI 117未达到)。
讨论
在这项多位点随机对照试验中,对于接受了潜在原因的最佳治疗的参与者,舍曲林对慢性呼吸困难没有观察到净效益。与此形成鲜明对比的是,此前很少有证据表明潜在的好处[12- - - - - -14].在这项研究中,随机分组是根据抑郁和焦虑的潜在严重程度分层的,大多数参与者(每组近80%)没有或只有极少的焦虑或抑郁特征(表2).
这些结果与一项研究一致,该研究发现SSRIs在治疗癌症相关的呼吸困难方面没有效果[14].正在对米氮平的适应症进行评估的2期BETTER-B研究的结果值得期待(EudraCT 2015-006064-11)。
舍曲林在总体生活质量、疼痛、按需立即释放吗啡溶液和CRQ亚量表更少的剂量方面有潜在的好处。任何差异,如果是真的,都是很小的,没有临床意义。这些信号在解释时应谨慎,因为需要对大量次要端点进行多次测试。对受试者进行盲法选择或继续进行扩展研究的测量,没有反映出舍曲林的净效益。
掌握是Higginson等等。[31]为慢性呼吸困难提供综合姑息和呼吸护理支持服务。这对症状研究的理想终点提出了质疑,即幸福感和控制感是积极的结果,但症状评分没有变化。例如,人们可能会在同样程度的呼吸困难时努力工作(因此没有更好的症状控制),但能够更有效地发挥功能。
舍曲林注册用于治疗社交焦虑症[12].最大的慢性呼吸困难的双盲药理学随机对照试验评估了丁螺环酮,一种抗焦虑药物[32].对于接受化疗的慢性呼吸困难患者的研究结果是非常负面的。焦虑在慢性呼吸困难中的作用还没有很好的定义,注意到连续的100个癌症和呼吸困难患者的病例系列发现,其中一个患者焦虑是唯一的原因[33].未来的研究需要急性和慢性呼吸困难区分焦虑水平。
目前研究的大多数参与者没有高水平的焦虑或抑郁HADS分数。鉴于焦虑程度较高的人所占比例相对较小,这一亚组可能有进一步研究的理由。
迄今为止,缓解慢性呼吸困难的最佳质量证据仍是吗啡[6,7],对呼吸抑制潜在的罕见但灾难性副作用的担忧正在慢慢减轻,主要是因为有证据表明,定期、低剂量、缓释吗啡(可使药物峰值浓度最小化)似乎与稳定状态下的这种效应无关[6,7,34,35].
这项研究的局限性包括,人类研究伦理委员会要求所有参与者立即获得口服吗啡溶液,这可能掩盖了研究药物的好处,并将危害归咎于研究药物。没有终点评估功能的变化,如加速度测量。对于身体虚弱的人来说,研究持续时间相对较长,因此完成率低于身体健康的参与者。
目前的研究结果不支持舍曲林用于慢性呼吸困难的对症治疗,本研究也没有确定任何亚组用于进一步研究,这些亚组使用基线临床人口学数据有潜在益处的信号。
脚注
本研究注册于www.anzctr.org.au具有标识符号码ACTRN 12610000464066.的数据可以从真正的研究人员的要求。
利益冲突:D.C. Currow从Mundipharma获得了不受限制的研究资助,是赫尔辛基制药公司咨询委员会的无薪成员,曾为Mayne Pharma提供咨询,并从它们获得了知识产权付款。他是专家治疗学的付费顾问。
利益冲突:M. Ekström没有什么可披露的。
利益冲突:S. Louw报告了在研究进行期间,缓和医疗临床研究合作组织统计咨询的个人费用。
利益冲突:J·希尔有没有透露。
利益冲突:B.法泽卡斯没有什么可披露的。
利益冲突:K.克拉克没有什么可披露的。
利益冲突:下午戴维森没有什么可透露的。
利益冲突:C. McDonald报告葛兰素史克和诺华的个人演讲费用,辉瑞的顾问委员会工作的个人费用,以及Menarini直接支付给医院的演讲费用,在提交的工作之外。
利益冲突:D. Sajkov没有什么可披露的。
利益冲突:麦卡弗里没有什么可披露的。
利益冲突:M. Doogue没有什么可透露的。
利益冲突:阿伯内西没什么可透露的。
利益冲突:M.琼脂没有透露。
支持声明:该研究由澳大利亚政府联邦卫生部认为国家姑息治疗计划和国家健康和医学研究委员会项目拨款GNT1010065支持,并由弗林德斯大学赞助。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了2018年5月24日。
- 接受2018年10月3日。
- 版权©2019人队