摘要
在使用贝达喹啉和delamanid治疗的耐多药结核病患者中,几乎没有心律失常和死亡病例http://ow.ly/2tC030koXJa
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人们担心,许多用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)的二线药物可能导致与QT间期延长有关的致命心律失常。QT间期,在心电图上测量,代表心室电收缩的持续时间。为了在不同时间和心率之间有一个更可重复的值,QT间期根据心率进行调整(称为QTc)。氟喹诺酮类药物和氯法齐明可能延长QTc间隔[1,2],以及bedaquiline (Bdq)和delamanid (Dlm) [3.,4].QTc间隔>500 ms被认为是室性心律失常如尖扭转(TdP)的危险因素[5].总的来说,10-20%的药物性TdP患者有遗传易感性,超过70%的患者至少有两种其他危险因素,如年龄较大、女性和电解质紊乱[6].在较小的队列中,未报告致命性心律失常病例与新型结核病(TB)药物相关,Bdq/Dlm注册试验中的死亡与延长QTc或心律失常无关[3.,4,7].该研究的目的是评估QTc延长的临床影响和在结核病网络欧洲试验组(TBnet)治疗中心接受Bdq/Dlm治疗的耐多药结核病患者的心脏事件数量,TBnet是世界卫生组织(WHO)欧洲区域内欧洲呼吸学会的临床研究合作组织。188bet官网地址
2016年12月,在世卫组织欧洲区域(中亚除外)的45个国家中,向tb - net成员和tb - net耐多药结核病国家代表名单(选择该名单是因为耐多药结核病管理专业知识和以前参与tb - net活动)平行分发了一项横断面在线调查。每个中心只接受一名参与者,如果同一个中心有多个答案,则会联系参与者确认正确答案。在接受含有Bdq/Dlm的耐多药结核病治疗的患者中报告心脏事件的参与者被联系以获得更多信息。该调查于2017年7月结束。问卷内容包括一般信息和QTc延长管理10个问题;Bdq/Dlm治疗经验32题;3个关于Bdq/Dlm组合使用的问题。完整问卷可于网上(http://tb-net.org/images/TBnet_completed_projects_QT_survey/TBnet_Survey_on_QT_interval_monitoring_and_new_TB_drugs.pdf).由法国Bligny医院机构审查委员会提供伦理批准。
总体而言,在世卫组织欧洲区域的53个目标国家中,45个目标国家中41个(91%)来自不同医院的61份有效答复被保留。最具代表性的国家是意大利(7人)、丹麦和西班牙(各4人)。大多数参与者在教学/大学医院(49%)和结核病转诊医院(24%)工作。
大多数医生(61人中有50人(82%))在他们的中心定期监测QT间期。其中,22家(44%)公司对所有接受耐多药结核病治疗的患者进行QT监测,20家(40%)公司只对接受新药或多种QT延长药物的患者进行QT监测,8家(16%)公司不对耐多药结核病患者进行QT监测。在监测QT延长的耐多药结核病患者中,治疗期间每周(42名参与者中有23人(55%))或每月(42名参与者中有19人(45%))重复心电图,要么在治疗前(42名参与者中有34人(81%)),要么在治疗后90-120分钟(42名参与者中有8人(19%))重复心电图。总体而言,34名参与者(68%)使用QTc间期,16名参与者(32%)使用未校正的QT间期。在34名测量QTc的参与者中,41%使用Fridericia校正(QTcF), 23%使用Bazett校正(QTcB), 18%同时使用,18%不知道使用哪一种校正。大多数医生会在QTc间隔>500 ms时停用Bdq和Dlm(61名参与者中有27名(44%)),而61名参与者中有22名(36%)只在出现症状性心律失常时停用Bdq和Dlm。此外,61名参与者中有12人(20%)也会因为超过正常值而停止用药(女性为470毫秒,男性为450毫秒)。
总体而言,35名参与者(57%)有使用Bdq的经验,20名参与者(33%)有使用Dlm的经验。使用Bdq的35名参与者中有15名(43%),使用Dlm的20名参与者中有6名(30%)需要获得另一个健康机构的批准才能使用新药,主要是国家咨询机构。虽然大多数医生使用新药的时间不超过24周,但35人中有9人(26%)和20人中有4人(20%)分别为Bdq和Dlm开出了长达20个月的治疗疗程。
使用Bdq的医生以前曾用该药物治疗有限数量的患者(中位数:4例患者(四分位数范围(IQR) 2-25))。在总共1044例接受bdq治疗的患者中,有8例患者在QT延长后必须停药(0.77% (95% CI 0.04-1.57))。一名来自索马里的55岁糖尿病患者在接受莫西沙星、氯法齐明、环丝氨酸、Bdq、乙胺丁醇和原硫酰胺治疗时出现无症状的一级房室阻滞,并伴有QT间期延长(QTcF=460 ms),报道了一例心脏事件(0.10% (95% CI 0.01-0.63)。在治疗的继续阶段,由于对处方的误解,患者每天服用600 mg Bdq,连续5天,而不是每周三次200 mg, QT延长被记录与过量服用Bdq有关。患者住院治疗,3周后,他的QTcF恢复正常,他继续Bdq直到治疗结束。
总体而言,220例患者接受了Dlm治疗,每位医生诊治的中位数为2例患者(IQR 1-13)。一例患者在QT间期延长后停用了Dlm (0.45% (95% CI 0.02-2.89)),一名来自乔治亚州的23岁女性患者报告了一例重大心脏事件(0.45% (95% CI 0.02-2.89))。患者使用Dlm、利奈唑胺、氯法齐明、曲霉素、环丝氨酸和吡嗪酰胺治疗肺部耐多药结核病,并接受美托洛尔治疗,出现多次低钾血症并伴有QT间期延长(QTcF >500 ms),伴有短暂性心悸和呼吸困难,但无ECG改变迹象,在暂时中断治疗后消失。
总的来说,新药与其他qt延长药物联合使用是常见的(35名医生中有26名(75%)与Bdq联合使用,20名医生中有18名(90%)与Dlm联合使用),35名医生中有10名(29%)和20名医生中有9名(45%)报告使用Bdq和Dlm联合使用两种或两种以上的qt延长药物。特别是,61名医生中有14名(24%)使用Bdq-Dlm联合治疗,61名医生中有11名(19%)连续使用Bdq-Dlm联合治疗,总共有38名患者接触了这两种药物。
在耐多药结核病治疗期间QT监测通常在欧洲进行,尽管ECG测试的频率和QT延长的管理在不同的中心和国家有很大差异。新药的经验似乎仍然有限,尤其是对Dlm。虽然大多数参与者报告了新药与其他QT延长剂联合使用,但只有少数病例因为QT延长而停止使用Bdq和Dlm。临床相关心脏不良事件较少,无死亡病例报道。这些发现支持已发表的结果[8- - - - - -10以及最近来自Dlm III期临床试验的数据与安慰剂[11].此外,有相关比例的医生使用新药治疗超过6个月[12,13],并与qt间期延长剂联合使用[14,15].本研究的局限性包括回顾性数据收集、汇总数据分析、世卫组织欧洲区域覆盖不全、西欧代表性过大、与调查相关的偏差可能导致低估事件数量以及问卷中没有猝死。
总之,世卫组织欧洲区域治疗Bdq和/或Dlm患者的医生定期进行QTc间隔监测。与使用这些药物相关的临床相关心脏事件的频率很低。在1044名接受Bdq治疗的患者和220名接受Dlm治疗的患者中,没有观察到一例致命心脏事件。
致谢
TBNET QTc调查合作的其他成员:Hasan Hafizi(阿尔巴尼亚),Ohanna Kirakosyan(亚美尼亚),Rudolf Rumetshofer(奥地利),Alena Skrahina(白俄罗斯),Inge Muylle(比利时),Hasan Zutic(波斯尼亚和黑塞哥维那),Roumiana Markova(保加利亚),Mateja Jankovic(克罗地亚),Zsuzsanna Gyorfy(捷克共和国),Georgiades Georgios(塞浦路斯),Åse Bengård Andersen, Pernille Ravn和Shailesh Kolekar(丹麦),Manfred Danilovits(爱沙尼亚),Tuula Vasankari(芬兰),Mathilde Fréchet-Jachym(法国),Nana kirria和Zaza Avaliani(格鲁吉亚),Nils Wetzstein和Korkut Avsar(德国),George Dimopoulos(希腊),Ildiko Horvath(匈牙利),Már Kristjánsson(冰岛),Anne Marie McLaughlin(爱尔兰),Elena Chiappini, Marco conalonieri, Paola Del Bravo, Gina Gualano, Ilaria Motta, Emanuele Pontali和Simone Tunesi(意大利),Xhevat Kurhasani(科索沃),Liga Kuksa(拉脱维亚),Laimute Jacunskiene(立陶宛),Wirtz Gil(卢森堡),Zorica Nanovikj(马其顿),Dumitru Chesov(摩尔多瓦),Olivera Bojovic(黑山),Wiel De Lange,Cecile Magis-Escurra和Jakko Van Ingen(荷兰),Mogens Jensenius(挪威),Katarzyna Kruczak(波兰),Raquel Duarte(葡萄牙),Traian Mihaescu和Elmira Ibraim(罗马尼亚),Anna Kaluzhenina和Grigory Volchenkov(俄罗斯联邦),Dragica Pesut(塞尔维亚),Ivan Solovic(斯洛伐克),José-María García-García, Rafael Luque-Márquez, Adrián Sánchez-Montalvá和M. Luiza de Souza Galvao(西班牙),Maria Norrby(瑞典),Otto Schoch(瑞士),Andrii Dudnyk(乌克兰),Moerida Belton和Martin dedication(英国)。
脚注
作者贡献:L. Guglielmetti对调查的概念和设计、对工作数据的分析和解释做出了重大贡献,撰写了手稿,对重要的智力内容进行了批判性的修改,并最终批准了当前版本的出版。S. Tiberi, M. Burman, G. Bothamley和C. Lange对调查的概念和设计,对工作数据的解释做出了重大贡献,对重要的智力内容进行了批判性的修改,并最终批准了当前版本的出版。所有其他作者都对重要的知识内容进行了批判性的修改,并最终批准了当前版本的出版。所有作者同意对工作的各个方面负责,以确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。
利益冲突:C. Lange报告在Chiesi、Gilead、Abbvie、MSD、Becton Dickinson、Janssen、Lucane、Novartis和Thermofisher赞助的研讨会上独立演讲的个人费用,在提交的工作之外。
- 收到了2018年3月17日。
- 接受2018年5月26日。
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