摘要
在使用贝达喹啉和德拉曼尼治疗的耐多药结核病患者中,观察到很少的心律失常,也没有死亡http://ow.ly/2tC030koXJa
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人们担心,许多用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)的二线药物可能导致与QT间期延长有关的致命心律失常。心电图(ECG)测量的QT间期代表心室电收缩的持续时间。为了在时间和心率上有一个更可重复的值,QT间期根据心率进行调整(如QTc)。氟喹诺酮类药物和氯法齐明可能会延长QTc间隔[1,2],贝达奎林(Bdq)和德拉曼尼(Dlm)也是如此[3.,4].A QTc间隔>500 ms被认为是室性心律失常的危险因素,如尖端扭转型室性心动过速(TdP)[5].总的来说,10-20%的药物诱发TdP患者有遗传易感性,超过70%的患者至少有两种其他危险因素,如老年、女性性和电解质紊乱[6]在较小的队列中,没有与新的结核病(TB)药物相关的致命性心律失常病例报告,Bdq/Dlm登记试验中的死亡与QTc延长或心律失常无关[3.,4,7].本研究的目的是评估QTc延长的临床影响以及在欧洲呼吸学会临床研究合作的结核病网络欧洲试验组(TBnet)治疗中心接受Bdq/Dlm治疗的耐多药结核病患者的心脏事件数量,在世界卫生组织(世卫组织)欧洲区域内。188bet官网地址
2016年12月,横断面的在线调查是分布式并行TBnet成员和TBnet耐多药结核病国家代表的列表(选中是因为耐多药结核病管理的专业知识和以前参与TBnet活动)在45个国家属于世卫组织欧洲区域,不包括中亚。每个中心最多接受一名参与者,如果同一个中心有多个答案,则联系参与者确认正确答案。与报告在接受含Bdq/Dlm的耐多药结核治疗患者中发生心脏事件的参与者联系,以获取更多信息。调查于2017年7月结束。问卷包括一般信息和QTc延长管理等10个问题;关于Bdq/Dlm治疗经验的32个问题;以及关于Bdq/Dlm组合使用的三个问题。完整问卷可于网上查询(http://tb-net.org/images/TBnet_completed_projects_QT_survey/TBnet_Survey_on_QT_interval_monitoring_and_new_TB_drugs.pdf)。道德审批由法国Bligny医院的机构审查委员会提供。
总体而言,在45个(91%)目标国家中的41个(世卫组织欧洲区域53个国家中),保留了来自不同医院的61份有效回复。代表性最强的国家是意大利(7名参与者)、丹麦和西班牙(各4名参与者)。大多数参与者在教学/大学医院工作(49%)结核病参考医院(24%)。
大多数医生(61名医生中的50名(82%))在中心定期监测QT间期。其中22例(44%)在所有接受MDR-TB治疗的患者中进行QT监测,20例(40%)仅在接受新药或多种QT延长药物的患者中进行QT监测,8例(16%)在MDR-TB患者中不进行QT监测。在监测QT延长的MDR-TB患者中,在治疗期间每周(23 / 42名参与者(55%))或每月(19 / 42名参与者(45%))重复心电图,或在给药前(34 / 42名参与者(81%))或给药后90-120分钟(8 / 42名参与者(19%))。总体而言,34名受试者(68%)使用QTc间期,16名(32%)使用未校正QT间期。在34个测量QTc的参与者中,41%使用Fridericia校正(QTcF), 23%使用Bazett校正(QTcB), 18%两者都使用,18%不知道使用哪一种校正。大多数医生会在QTc间隔>500 ms时停止Bdq和Dlm(61名参与者中有27名(44%)),而只有在症状性心律失常的情况下,61名参与者中有22名(36%)会停止Bdq和Dlm。此外,在61名参与者中,有12人(20%)也会因为超出正常值而停止用药(女性470毫秒,男性450毫秒)。
总体而言,35名参与者(57%)有使用Bdq的经验,20名参与者(33%)有使用Dlm的经验。35名使用Bdq的参与者中有15名(43%),20名使用Dlm的参与者中有6名(30%)需要获得其他卫生机构的批准才能使用这种新药,主要是国家镇静药。虽然大多数医生使用新药的时间不超过24周,但35人中有9人(26%)和20人中有4人(20%)分别为Bdq和Dlm开出了长达20个月的治疗时间。
使用Bdq的医生以前使用该药物治疗过数量有限的患者(中位数:4名患者(四分位间距(IQR)2-25))。在1044例Bdq治疗的患者中,有8例QT间期延长(0.77%(95%可信区间0.04–1.57))后不得不停药。据报道,一名来自索马里的55岁糖尿病患者因淋巴结耐多药结核治疗出现一次心脏事件(0.10%(95%可信区间0.01–0.63)),患者出现与QT间期延长相关的无症状一级房室传导阻滞(QTcF=460) ms)同时接受莫西沙星、氯法齐明、环丝氨酸、Bdq、乙胺丁醇和丙硫酰胺。记录QT间期延长与持续治疗期间服用过量Bdq有关,患者服用了600毫克 每日5毫克Bdq 天,而不是200天 由于对处方的误解,每周服用三次mg。患者住院治疗,3周后 两周后,他的QTcF恢复正常,他继续Bdq直到治疗结束。
总的来说,220名患者接受了Dlm治疗,每位医生平均看两名患者(IQR 1-13)。1例QT间期延长(0.45%(95%可信区间0.02–2.89))后Dlm停止,1例来自格鲁吉亚的23岁女性患者出现一次重大心脏事件(0.45%(95%可信区间0.02–2.89))。该患者使用Dlm、利奈唑胺、氯法齐明、卷曲霉素、环丝氨酸和吡嗪酰胺治疗肺耐多药结核病,并接受美托洛尔治疗,经历了多次低钾血症和伴随的QT间期延长(QTcF>500) ms)出现短暂心悸和呼吸困难,但没有ECG改变的迹象,在临时治疗中断后消失。
总的来说,与其他QT延长药物联合使用的新药是常见的(Bdq组35名患者中有26名(75%),Dlm组20名患者中有18名(90%),35名医生中有10名(29%)和20名医生中有9名(45%)报告了Bdq和Dlm与两种或两种以上QT延长药物联合使用的情况。特别是,61名医生中有14名(24%)在联合治疗中使用Bdq–Dlm组合,61名患者中有11名(19%)连续使用Bdq–Dlm组合,共38名患者同时服用这两种药物。
在欧洲,MDR-TB治疗期间通常进行QT监测,尽管心电图检查的频率和QT延长的管理在不同的中心和国家有很大的差异。新药的经验似乎仍然有限,特别是Dlm。尽管大多数参与者报告了新药物与其他QT延长药物联合使用,但只有少数病例因QT延长而停止了Bdq和Dlm。临床相关心脏不良事件少,无死亡病例报道。这些发现支持已发表的研究结果[8- - - - - -10]以及Dlm III期临床试验的最新数据与安慰剂(11]此外,相关比例的医生使用新药治疗6年以上 月份[12,13]与QT间期延长药联合使用[14,15].本研究的局限性包括回顾数据收集、汇总数据的分析,不完整的报道世卫组织欧洲区域代表的西欧,偏见与调查可能导致低估了猝死的事件并没有在问卷。
总之,在世卫组织欧洲区域,治疗Bdq和/或Dlm患者的医生定期进行QTc间隔监测。与使用这些药物相关的临床相关心脏事件的频率很低。在1044名接受Bdq治疗的患者和220名作为耐多药结核病治疗方案一部分接受Dlm治疗的患者中,没有观察到一例致命的心脏事件。
致谢
TBNET QTc调查合作的其他成员:Hasan Hafizi(阿尔巴尼亚),Ohanna Kirakosyan(亚美尼亚),Rudolf Rumetshofer(奥地利),Alena Skrahina(白俄罗斯),Inge Muylle(比利时),Hasan Zutic(波斯尼亚和黑塞哥维那),Roumiana Markova(保加利亚),Mateja Jankovic(克罗地亚),Zsuzsanna Gyorfy(捷克共和国),Georgiades Georgios(塞浦路斯),Åse Bengård Andersen,Pernille Ravn和Shailesh Kolekar(丹麦),Manfred Danilovits(爱沙尼亚),Tuula Vasankari(芬兰),Mathilde Fréchet-Jachym(法国),Nana Kiria和Zaza Avaliani(格鲁吉亚),Nils Wetzstein和Korkut Avsar(德国),George Dimopoulos(希腊),Ildiko Horvath(匈牙利),Már Kristjánsson(冰岛),Anne Marie McLaughlin(爱尔兰),埃琳娜·恰皮尼、马尔科·孔法洛涅里、保拉·德尔布拉沃、吉娜·瓜拉诺、伊拉里亚·莫塔、埃马努埃莱·庞塔利和西蒙尼·图内西(意大利)、库尔哈萨尼(科索沃)、库克斯萨(拉脱维亚)、拉姆特·贾松斯基(立陶宛)、维尔茨·吉尔(卢森堡)、佐里卡·纳诺维克(马其顿)、切索夫(摩尔多瓦)、博约维奇(黑山)、维尔·德兰格、Cecile Magis-Escurra和Jakko Van Ingen(荷兰),Mogens Jensenius(挪威),Katarzyna Kruczak(波兰),Raquel Duarte(葡萄牙),Traian Mihaescu和Elmira ibrahim(罗马尼亚),Anna Kaluzhenina和Grigory Volchenkov(俄罗斯联邦),Dragica Pesut(塞尔维亚),Ivan Solovic(斯洛伐克),José-María García-García, Rafael Luque-Márquez,Adrián Sánchez-Montalvá和M. Luiza de Souza Galvao(西班牙),Maria Norrby(瑞典),Otto Schoch(瑞士),Andrii Dudnyk(乌克兰),Moerida Belton和Martin Dedicoat(英国)。
脚注
作者贡献:L.Guglielmetti对调查的概念和设计、对工作数据的分析和解释做出了重大贡献,撰写了手稿,批判性地修改了手稿中重要的知识内容,并最终批准了当前版本的出版。S.Tiberi、M.Burman、G.Bothamley和C.Lange对调查的概念和设计、对工作数据的解释做出了重大贡献,批判性地修改了重要知识内容的手稿,并最终批准了当前版本的出版。所有其他作者都批判性地修改了手稿中重要的知识内容,并最终批准了当前版本的出版。所有作者同意对工作的各个方面负责,以确保与工作任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当调查和解决。
利益冲突:C.Lange报告了在Chiesi、Gilead、Abbvie、MSD、Becton Dickinson、Janssen、Lucane、Novartis和Thermofisher赞助的研讨会上独立演讲的个人费用,提交的作品除外。
- 收到2018年3月17日。
- 接受2018年5月26日。
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