摘要
在支气管扩张症治疗中,通过气道清除技术保持气道粘液通畅似乎至关重要,尽管目前还没有进行安慰剂对照试验或任何持续时间超过3个月的研究。在一项随机安慰剂对照试验中,我们评估了ELTGOL(在侧位声门打开时缓慢呼气)技术对伴有慢性咳痰的支气管扩张患者1年的疗效。
患者随机接受每日两次的ELTGOL技术(n=22)或安慰剂练习(n=22) (ClinicalTrials.gov,NCT01578681).主要结果是第一次干预和24小时后的痰量。次要结果包括干预期间和12个月后24小时的痰量、加重、生活质量、痰分析、肺功能、运动能力、全身炎症、治疗依从性和副作用。
在研究开始和结束时,ELTGOL组在干预期间和24小时后的痰量均高于安慰剂组。ELTGOL组患者的病情恶化程度较低(p=0.042),且圣乔治呼吸问卷评分有临床显著改善(p<0.001)莱斯特咳嗽问卷评分与安慰剂组比较(p<0.001)。
每日2次的ELTGOL技术在支气管扩张患者中应用超过1年,可促进分泌物清除,并与更少的急性发作、改善生活质量和减少咳嗽影响相关。
摘要
ELTGOL技术可增加支气管扩张患者的咳痰、减少病情加重并改善生活质量http://ow.ly/Q97C30gWVW4
介绍
支气管扩张是一种粘液纤毛清除受损的慢性肺疾病,主要发生在周围气道,引起粘液滞留,导致慢性支气管感染和炎症。通过气道清除技术(ACTs)清除分泌物已被推荐用于患有慢性生产性咳嗽的患者[1]、胸部CT (CT)上黏液堵塞[2,3.],所有囊性纤维化(CF)患者[4,尽管几乎没有科学证据表明它的好处[5,6].ACTs有望改变分泌物的粘弹性特性,增加气液相互作用,并促进分泌物的清除。这些影响是基于肺容量的变化,压力和呼气流量,重力的影响,或压缩或振动力的应用,取决于所使用的技术[3.].已发表的对支气管扩张成人患者采用不同ACTs的短期对照试验很少[7- - - - - -11,没有证据表明哪种技术是最有效的。最长的研究是一项为期3个月的交叉试验,在20例患者中,与未进行物理治疗相比,每日两次的Acapella设备改善了咳嗽严重程度、生活质量和运动能力,并增加了24小时的痰量[9].
以侧位声门打开时缓慢呼气(ELTGOL) [12是一种ACT,其作用基于增加气流阻力和气流-黏液相互作用[13通过减小肺下外侧周围气道的直径。这种直径的减少是由于肺上外侧和纵隔的重量,由于脏器压迫导致的下外侧半膈移位,以及缓慢而延长的呼气时间,这为避免气道塌陷提供了额外的好处[12,13]通过对15例CF患者和10例支气管扩张患者单次服用ELTGOL的疗效进行研究,发现分泌清除量大于使用FLIFT获得的分泌清除量[7,14].在最近的一项交叉研究中,31例支气管扩张患者在1周的时间内进行了3次非连续的ELTGOL治疗,获得了与自体引流相似的痰排痰水平,且比临时呼气正压治疗的痰排痰量更大。在每日总痰量中,42.3%在ELTGOL治疗期间出现咳痰;然而,总的痰清除率与基线相似[8].
迄今为止,还没有关于使用ACT治疗支气管扩张的安慰剂对照试验或任何持续时间超过3个月的研究的报道。因此,开展了一项随机安慰剂对照研究,评估每日两次ELTGOL技术在支气管扩张和每日生产性咳嗽患者中的疗效,为期1年。
方法
研究设计
该研究包括一项为期12个月的随机安慰剂对照试验,每日2次应用ELTGOL技术治疗支气管扩张患者。这项研究是在约瑟夫·特鲁埃塔博士大学医院和瓦尔德希布伦医院进行的,由同一位呼吸物理治疗师和遵循相同的护理标准[1],并获两个中心的道德委员会批准(注册号码分别为082010及PR(AG)194/2013).所有患者均提供书面知情同意书NCT01578681).
研究人群
研究人群包括确诊为支气管扩张的成年患者通过在两个中心观察到的胸部CT图像,状态稳定(前一个月无加重),前一年每天慢性痰量为10ml或更多,未进行任何常规ACT或肺康复。
排除标准为CF、当前吸烟者或吸烟史超过10包年、接受任何粘液活性治疗后、了解周围气道的任何有效ACT、无法执行ACT或无法参加就诊以及任何物理治疗禁忌症。
随机和屏蔽
患者被随机分配到使用ELTGOL或安慰剂(1:1),并对他们属于哪一组进行盲测。计算机随机化在基线时进行,没有分层。在整个研究过程中,胸科医生和统计学家对技术任务进行了掩饰。
程序
ELTGOL技术[12]包括在声门打开的情况下,在侧卧位进行缓慢和延长呼气,从功能性剩余容量到剩余容量,受影响的肺位于下外侧位。此外,呼气期间,患者进行胸部和腹部按压,以增强技术奈克疗效[15].安慰剂练习包括上肢伸展运动的重复序列,包括肱二头肌、肱三头肌、三角肌、胸大肌和背阔肌。理疗师对患者进行训练,并要求每日两次进行ELTGOL或安慰剂练习,其中单肺受累的患者每天进行15分钟,双肺受累的患者每天进行30分钟(ELTGOL组每侧15分钟)。
在研究期间应避免对患者常规呼吸药物的任何改变,如有必要应记录下来。急性加重被定义为与其他原因无关的急性发展和持续的痰特征变化(体积增加、粘稠度增加、脓性更大或咯血)和/或呼吸困难增加[1].所有在研究期间经历恶化的患者都由研究的胸科医生进行评估。在恶化期间继续进行干预。
评估
所有患者在7次来访时进行评估:在基线进入研究时,24小时后在第2次来访时(随机化,指导实施干预),以及第1、3、6、9和12个月。所进行的评估叙述如下。
痰液分析
患者在基线访问时得到一个校准的容器,并指示收集随后24小时内的所有痰。在随后的每次随访中,每位患者还被提供一个容器,以便在随访期间的任何点收集新鲜和自发咳出的样本,用于定性培养和记录痰液颜色[16].测量患者在医院进行干预后第2、6、12个月的痰标本。另一个校准容器提供给患者,用于收集患者在医院进行干预后24小时内的所有痰液(随访2、6月和12月)。
的生活质量
圣乔治呼吸系统问卷(SGRQ) [17,莱斯特咳嗽问卷(LCQ) [18]及经修订的医学研究委员会(mMRC)呼吸困难量表[19在基线、第6个月和第12个月完成。SGRQ是一项关于呼吸道症状影响的50项自我管理生活质量测量,经验证可用于支气管扩张。总分范围从0到100;得分越高,与健康相关的生活质量越差。最小临床重要差异(MCID)为4个单位[20.].LCQ是一项19项自我完成的慢性咳嗽生活质量测量,经验证可用于支气管扩张。总的严重程度评分范围从3到21,评分越低表示咳嗽越严重。变化的MCID为1.3个单位[21].
系统性炎症
在基线和第12个月采集静脉血,测定总白细胞和中性粒细胞计数、c反应蛋白、红细胞沉降率和纤维蛋白原。
物理治疗师回顾
每次就诊理疗师都要回顾干预技术和记录依从性的日记卡。如果80%或更多的疗程被执行,则认为良好的依从性[24].
副作用
干预期间,任何并发症和周围空气中的动脉血氧饱和度(使用脉搏血氧计Pulsox-300i;柯尼卡美能达,纽瓦克,新泽西州,美国)和博格规模[25,分别在第2、6、12个月进行记录。
治疗和评估都是由每个中心的胸部医生除了以下行为,这是由理疗师:干预本身的性能,副作用和遵从性的记录,收集痰液的体积在干预。
结果
主要结果是第一次干预和24小时后的痰量(毫升)。次要结果包括干预期间和24小时后12个月的痰量、发作频率和第一次发作时间、LCQ和SGRQ评分、痰脓性、痰细菌学定性、mMRC呼吸困难评分、1秒用力呼气量(FEV)1)、运动能力、全身炎症、治疗依从性和副作用。
统计分析
假设共同标准偏差为15 mL,每组17个样本量需要有80%的能力检测24小时的痰量最小差异为15 mL(数据来源于内部数据库[26由于之前没有使用该变量作为支气管扩张的主要结果的研究可用),采用双侧显著性水平0.05的两组t检验(nQuery Advisor, Los Angeles, CA, USA)。这些最小差异和标准偏差的值将允许检测等于或大于1的高效量。
亚组比较提供描述性统计,包括分类变量的绝对频率和相对频率(n, %)和均值±sd或数量变量的中位数(四分位数),这取决于分布的正态性。正态分布采用正态Q-Q图、Kolmogorov-Smirnov检验和Shapiro-Wilk检验进行评估。生活质量结果以第6个月与基线之间、第6个月与第12个月之间的差异表示,并将ELTGOL组与安慰剂组进行比较。表达24小时痰量、生活质量、肺功能、呼吸困难量表、运动能力及炎症指标,比较两组治疗前后差异(ELTGOL)与安慰剂)。使用正态分布参数的非配对t检验和非正态分布参数的Mann–Whitney U检验对变量进行比较。变量之间的差异以平均值或中位数(95%CI)表示根据其分布情况。为了评估整个研究期间的治疗效果,我们拟合了一个线性混合模型,其中治疗、时间和基线24小时痰液量被视为固定效应,截距被视为随机效应;如果24小时痰液量不是正态分布,我们将使用一个方框-Cox变换实现正态分布。p值<0.05被认为是显著的。使用SPSS 23.0和R软件进行统计分析(R Development Core Team,2010)。
结果
从2011年9月到2015年6月,共有58名患者接受了资格筛选,其中44名患者被随机分组(ELTGOL,n=22;安慰剂,n=22)——4名患者患有单侧支气管扩张症,40名患者(91%)分别进行15分钟和30分钟的干预。ELTGOL组的三名患者和安慰剂组的两名患者没有完成研究(图1).基线特征见表1.两组之间没有发现显著差异。在研究期间,没有对任何患者的常规呼吸治疗进行改变。
在第一次干预时使用ELTGOL获得的痰量为12.27±11.93 mL,包括2例患者在操作过程中没有咳出痰,而安慰剂组的任何患者在运动期间没有痰。考虑到在家中进行第二次干预,ELTGOL组在干预后24小时的痰量高于安慰剂组(p<0.001)。第12个月进行ELTGOL时获得的痰量为10.83±5.21 mL,其中1例患者没有咳出痰,而安慰剂组的任何患者在运动期间都没有痰。干预后24小时的痰量,ELTGOL组也高于安慰剂组(p=0.001)。ELTGOL组在就诊2天和第12个月的24小时总痰量均高于基线(p=0.001和p=0.026)。每日2次ELTGOL治疗1年后,24小时总痰量低于第2次就诊时,但差异无统计学意义(表2).
线性混合模型显示,总体24小时痰量(干预期间和24小时)的平均差异(95%CI)为 h后)在所有时间内,ELTGOL组均较高,计算如下:ELTGOL与随访2时安慰剂:16.96 mL (9.63-25.70 mL);ELTGOL与第6个月的安慰剂组:18.24 毫升(10.46-27.45 以及艾尔高与第12个月安慰剂:17.10 mL (9.72-25.90 mL)。
与安慰剂组相比,ELTGOL组在12个月期间病情恶化较少(p=0.042) (表3).ELTGOL组13例患者和安慰剂组16例患者在研究期间发生了恶化。ELTGOL组第一次发作的时间为226(40.25-298.50)天,安慰剂组为85(54-161)天(p=0.131)。与安慰剂组相比,ELTGOL组在6个月时SGRQ总得分(−7.69±8.61)和LCQ总得分(1.89±4.03)均有临床显著改善,这些变化在研究结束时仍然存在。对SGRQ三个区域的分析也显示,与安慰剂组相比,ELTGOL组在临床上有显著改善(表4).mMRC量表,FEV没有差异1、运动能力、全身炎症标志物或基线至研究结束时的痰液分析(表3和5).
依从性为80%或以上的患者记录在ELTGOL组,15(75%)的患者记录在安慰剂组(p=0.047)。在研究期间,5名患者(23%)需要对ELTGOL技术的性能进行轻微校正。研究期间,两组均未出现不良反应。
讨论
目前的研究是首个ACT的长期随机对照试验,也是首个在支气管扩张患者中比较ACT和安慰剂的试验。每日两次的ELTGOL技术在一年内的表现从第一天开始就增加了24小时的痰量,这与更少的恶化、生活质量的改善和咳嗽影响的减少有关。
抗生素治疗和化脓的清除是治疗任何感染的基本要素。此外,对于支气管扩张患者,重要的是保持呼吸道尽可能清晰,以免为支气管定植提供有利条件[27].我们选择ELTGOL技术是因为它对周围气道的清理有影响[12,13],这是支气管扩张的常见部位,而且由于它可以自我管理[15它比自体引流等ACTs更容易学习,而且不需要使用设备。在通过实践仔细地向患者传授该技术后,只需定期由呼吸物理治疗师进行随访,以确保良好的性能得到保持。在本研究中,ELTGOL的依从性和性能质量良好,没有观察到副作用。
痰是在第一次ELTGOL技术会议期间获得的,而不是在安慰剂练习期间,这表明,不同于安慰剂,该技术有清除分泌物的效果。由于使用的测量方法不同,将一次ELTGOL治疗期间获得的痰液与之前两次研究进行比较是困难的(干燥[7或湿的[8]痰重量)。在这些其他研究中,ELTGOL过程中获得的痰液与自体引流过程中获得的痰液相似,且大于暂时性呼气正压过程中获得的痰液[8],在扑动期间,以及不进行任何干预的对照组[7].目前的研究是第一次尝试使用安慰剂(拉伸练习)与手动ACT。选择这些练习作为安慰剂,首先,它们对气道清理没有任何影响,其次,需要训练。虽然使用假牙是一种理想的做法,因为这会促进致盲,但在没有使用设备的情况下很难做到这一点。F伊圭雷多等.[10比较了颤振和假颤振干预的短期效果。他们在颤振期间获得更高的痰清除量;而假性扑动时获得的痰量为19.6±3.6 mL,高于我们在ELTGOL时获得的痰量。尽管基线痰量高于我们的研究,此处使用的假药不应被认为是真正的安慰剂,因为在全肺容量下开始通过该设备呼吸可能影响分泌物清除。在本研究中,考虑到ELTGOL组在家中进行了第二次干预,第一次干预后获得的24小时痰量较高,因此24小时总痰量高于基线。这表明每日两次的ELTGOL比每日一次更有效,后者的痰量已被发现与基线相似[8].
使用ELTGOL 1年后,总痰量继续高于安慰剂,中位数比基线高10 mL。此外,这与更少的恶化、生活质量的改善和减少咳嗽影响有关。在迄今为止发表的最长的ACT研究中,使用Acapella装置在3个月期间每天两次的24小时痰量中位数增加为2ml,尽管基线时的24小时痰量中位数低于我们的研究[9].较短的研究与其他行动[9]或用ELTGOL技术治疗慢性阻塞性肺疾病[28]未能证实急性发作次数的减少,这是支气管扩张治疗的主要目标之一,因为急性发作与发病率和较低的生活质量有关[17].
在使用ELTGOL治疗6个月后,观察到生活质量和咳嗽影响的显著改善,并维持到12个月的研究结束。总得分和三个领域(症状、活动和影响)中SGRQ的降低均高于4个单位的MCID [20.].LCQ是一种常见的症状,可能与呼吸道粘液有关。LCQ测量的患者对咳嗽严重程度的感知显著改善也高于1.3单位的MCID [21].
这些结果与之前3个月对阿卡贝拉的研究一致[9],虽然唯一显著改善报告在个人领域的SGRQ分数,研究活动领域,即域最相关的呼吸困难和日常生活活动的限制,这是最相关的预期行为的影响。
不像米urray等.[9,我们没有观察到运动能力有任何改善。由于使用了不同的测量仪器,比较这两项研究是困难的(Murray等.[9[采用穿梭试验,而我们采用6分钟步行试验),他们的研究人群年龄更大,肺功能更好。考虑到ACT的主要作用是促进分泌物的排出,可能有必要将ACT与特定的肌肉训练计划结合起来,以提高运动能力[29].我们未观察到FEV的变化1,和1 正如在这些患者的其他研究中所观察到的那样,这一年可能不足以评估这种疾病进展的差异[9,30.−32].
需要指出的是,这项研究的一些局限性。首先,虽然我们有强烈的理由相信不可能致盲的理疗师是否病人练习ELTGOL技术或安慰剂演习不是限制因素,这种可能性是非常重要的报告,一定会存在于所有行为研究。其次,我们不能完全确定患者是否被有效地蒙蔽了双眼。然而,对于周围气道清除的有效ACTs的了解是一个排除标准,尽管没有人因此被排除,因为我们在一项初步研究中发现,在我们研究的地理区域内,对ACTs的总体了解很少[33].第三,依从性发现的准确性依赖于患者自己的报告,尽管物理治疗师在研究中期进行的修订和观察到的客观益处强烈支持良好的依从性。第四,不可能确定研究参与者收集了24小时内产生的所有痰液,尽管这是一个同样适用于两组的问题。最后,尽管招募困难使我们未能达到最初的患者纳入目标,但应该注意的是,我们的主要终点已经实现,而且该研究招募的患者比以往任何支气管扩张ACT试验都多。这项试验的优势包括研究进行的时间长,两家医院患者管理的同质性,以及干预是由同一位理疗师执行的事实。
尽管基线时两组间无显著差异,但ELTGOL组24小时中位痰液量比对照组大5 mL,且脓性痰液组患者较多铜绿假单胞菌根据预测长期死亡率的两个评分,患有更严重的支气管扩张。我们有理由认为,在那些下气道分泌物较多和病情加重较多的患者中,ELTGOL的益处可能更大。而ELTGOL组更多的患者长期接受抗生素治疗,可能会影响物理治疗的积极效果。但最终,两组之间的基线差异太小,无法得出明确的结论。
总之,1年以上每日2次的ELTGOL技术有助于支气管扩张患者的分泌物清除,与更少的急性发作、生活质量的改善和减少咳嗽影响相关。鉴于在临床实践中对ACTs的低依从性,这些发现可能有助于推广它们的使用。根据以往使用其他治疗方法的研究,我们假设3-6个月可能足以检测这些患者生活质量的变化[9,30.,31,32];然而,需要更长的治疗时间来评估对病情恶化的影响[9,30.].
确认
我们要感谢Andrew Hughes在英文手稿起草方面的帮助,以及Maria Garcia和Jordi Blanch对手稿的批判性审查和第二次独立统计分析。
作者贡献:G. Muñoz和M. Vendrell对研究的概念和设计、数据的获取、解释和手稿的起草做出了贡献。两位作者都是论文的保证人,对论文从开始到发表的整个过程的完整性负责。J. de Gracia和A. Alvarez对数据的获取和手稿的关键修订作出了贡献。M. Buxó对该手稿的统计分析和关键修改做出了贡献。
脚注
本文已根据2018年4月号发表的勘误表进行了修改欧洲呼吸杂志.
支持声明:本研究由SEPAR 2010、SOCAP 2011、加泰罗尼亚物理治疗师学院2012、ACMG 2015、FIS PI12/01551和ERS 2016“非囊性纤维化支气管扩张症最佳摘要”奖资助。本文的资金信息已存放在Crossref资助者注册表.
本研究注册于ClinicalTrials.gov与标识符NCT01578681.
利益冲突:无声明。
- 收到了2017年3月3日。
- 接受2017年10月5日。
- 版权所有©ERS 2018