文摘
肺动脉高压(PAH)是一种破坏性疾病的特点是闭塞的肺血管病变。激活骨形态形成蛋白受体2 (BMPR2)信号的吸收FK506(他克莫司)逆转闭塞性血管病变在啮齿动物PAH的模型。在这里,我们确定的安全性和耐受性低吸收FK506治疗稳定的PAH患者。
我们进行了一个随机、双盲、安慰剂对照,16周,只有,花絮”阶段试验在PAH患者纽约心脏协会功能类II / III症状使用三个吸收FK506 ng目标水平(< 2、2 - 3和3 - 5毫升−1)。23名患者随机和20名患者完成了试验。
吸收FK506一般耐受性良好,恶心、腹泻最常见报告的不良事件和没有感染患者行静脉内皮的观察治疗。多环芳烃BMPR2表达明显降低患者外周血单核细胞与健康对照组(n = 13;p = 0.005),提高吸收FK506治疗后。当我们发现一些患者反应明显增加BMPR2表达式以及改善6分钟步行距离,血清学和心脏衰竭的超声心动图参数,这些变化并不显著。
低级吸收FK506耐受性良好,增加BMPR2 PAH患者的子集。这些结果支持研究IIb阶段吸收FK506的有效性试验。
文摘
低级吸收FK506(他克莫司)是耐受性良好稳定的多环芳烃和增加BMPR2子集的病人http://ow.ly/t5c530cE1vx
介绍
虽然取得了重大进展治疗肺动脉高血压(PAH),疾病的特征仍然是重要的发病率和死亡率由于进行性肺阻塞性肺血管舒张血管病变尽管有效(1]。针对骨形态形成蛋白受体2 (BMPR2)途径已成为一种新的治疗策略,扭转阻塞性血管病变在实验性肺动脉高压(2,3]。遗传、组织学和生物标志物研究证明BMPR2通路在PAH表达下调,并表明BMPR2途径可以有针对性的治疗(4- - - - - -8]。BMPR2基因治疗实验小鼠缺氧肺动脉高压变弱和选择性增强配体的BMPR2 BMP9逆转实验性肺动脉高压(3,9,10]。筛选的3600多名美国食品和药物管理局批准了毒品,我们以前确定吸收FK506(他克莫司)作为强有力的BMPR2活化剂,逆转内皮功能障碍和实验性肺动脉高压(PAH患者细胞2]。富有同情心的使用低剂量的吸收FK506 (1.5 - -2.5 ng·毫升槽水平−1)在三个终末期患者多环芳烃在12个月内改善心力衰竭症状,纽约心脏协会(NYHA)功能类,6分钟步行距离(6随钻测量)和n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人),并增加BMPR2表达外周血单核细胞(PBMCs) [8]。
而吸收FK506的短期和长期毒性在移植后免疫抑制剂量是众所周知的(目标槽水平ng 5 - 15毫升−1),副作用较低的目标水平的吸收FK506血(2 - 5 ng·毫升−1)在PAH患者不同的并发症和伴随的药物还没有被研究过。这一阶段活动花絮试验检查的安全性与低级PAH患者吸收FK506治疗16周。此外,我们试图确定治疗临床参数的影响,包括症状,运动耐量,右心室功能的超声心动图,血清学心力衰竭标志物以及BMPR2 PBMCs信号。
材料和方法
研究设计
他克莫司的PAH (TransformPAH)试验(ClinicalTrials.gov:NCT01647945)是一个随机、双盲、安慰剂对照,16周,只有学习。参与者被随机分为四个研究武器:安慰剂,低级吸收FK506 (< 2 ng·毫升−1ng)、中级吸收FK506(2 - 3毫升−1ng)和高级吸收FK506(3 - 5毫升−1)。值得注意的是,即使是高层吸收FK506挽着我们的研究水平,通常不是针对免疫抑制,因为他们只传达一个轻微的免疫抑制效果。研究计划的大小与10病人/治疗组40例,虽然没有正式的权力进行了计算。这次审判是斯坦福大学的机构审查委员会批准的(美国斯坦福大学,CA)。所有参与者提供书面知情同意。这项研究是根据赫尔辛基宣言的原则进行。
患者人群
所有病人的斯坦福大学成人肺动脉高压临床(美国斯坦福大学医学中心、斯坦福、CA)与多环芳烃的诊断筛选潜在的方式。我们包括受试者年龄≥18岁和< 70年,NYHA功能类I-IV最大治疗,多环芳烃记录的右心catheterisation(肺动脉压力≥25 mmHg,肺动脉楔压< 15毫米汞柱和肺血管阻力> 240达因·s·厘米−5)特发性(我),遗传(H)或(A)多环芳烃相关,包括结缔组织病(CTD)、药物和毒素(D + T),纠正先天性心脏病(CHD)和porto-pulmonary高血压。受试者临床稳定活跃PAH治疗≥3个月。
排除受试者组2 - 5肺动脉高压、限制性或阻塞性肺疾病,重要的基于筛选超声心动图左心脏病,慢性肾脏疾病,或中度到重度肝功能缺陷详细的纳入和排除标准(见补充材料)。科目使用应用波生坦被排除在外,因为动物研究表明,应用波生坦吸收FK506可能增加水平(每应用波生坦的药物标签信息;www.drugs.com)。
研究过程
医务人员和研究协调员确认潜在的合格科目。招聘的目标是随机选择10科目/手臂。使用块随机,受试者分配1:1:1:1的方式通过一个基于网络的计算机系统安慰剂或三种吸收FK506治疗武器。我们利用0.5和1.0毫克吸收FK506药片和匹配的安慰剂(由加州大学旧金山复合支持制药、旧金山、钙、美国;见补充材料)。所有患者开始在1.5毫克,每日口服一次,根据预先确定滴定剂量调整算法(补充图E1)。他克莫司含量低于量化的水平(< 2 ng·毫升−1ng)进入计量算法1毫升−1。主题开始0天,血液在第四天,根据不同的级别,在剂量接到指示修改如果需要。在药物滴定,受试者需要血液水平每4天;受试者在预期目标吸收FK506水平需要每2周检查药物水平。安慰剂手臂使用虚假的滴定滴定算法开发先天的(见补充材料)。所有学科和研究人员掩蔽治疗任务,直到完成。选取医生(Y.K.S.)和研究吸收FK506药剂师监控和滴定剂量没有参与病人评估。受试者在基线评估,4、8和16周。在每个研究访问,安全监测和中位数水平以上病人抽血了,6分钟步行试验。试验药物是停在16周和主题进行18-week访问研究药物戒烟后捕获任何潜在的不良结果。电话联系是由研究护士协调员在周2、6、10、12评估症状和不良事件(补充图E2)。
研究监测
的细节研究监测提供的补充材料。
结果测量
我们试验的主要目的是演示吸收FK506的安全性和耐受性,并展示针对不同低剂量的吸收FK506范围的可行性。安全性和耐受性进行评估不良事件、生命体征、血清肌酐、血红蛋白、白细胞(WBC)计数。
二级目标包括6变化随钻测量、NYHA功能类,中位数水平以上病人,扩散能力的肺一氧化碳(DLCO),超声心动图测量右心室功能,包括右心室部分面积变化(RV-FAC),三尖瓣环平面收缩偏差(TAPSE)、右心室全球纵向应变(RV-GLS)和时间(TTCW)临床恶化。TTCW被定义为一个联合终点包括需要uptitration或添加多环芳烃疗法,恶化NYHA功能类,为右心衰住院,肺移植,心房septostomy和全因死亡率。
作为勘探目标,我们检查PBMCs和等离子体生物标志物的变化验证BMPR2通路有针对性的治疗。具体来说,下面的生物标记物测定,定量逆转录酶聚合酶链反应(美国应用生物系统公司,培育城市,CA): BMPR2,抑制剂的区别1 (Id1), Cofilin-1, Lim域激酶1 (LIMK-1) Smad泛素化调节因子1 (SMURF-1),和小分子核糖核酸miR21 miR27a。血浆白介素(IL) 6 Quantikine人类IL - 6含量化验的ELISA(研发系统,明尼阿波利斯,美国)。PBMCs来自13个健康对照组被用于比较。最后,我们试图识别潜在的“吸收FK506反应者”对他们的BMPR2表达变化及其临床反应(一种方法来指导病人浓缩IIb阶段潜在的策略/ III功效试验)。
统计分析
患者基线特征表现为中位数、四分位范围(差)、计数和百分比。药物和临床水平/血清学标志物显示图形。临床和血清学标志物(小学、中学和探索性端点),我们比较基线之间的变化和16周措施使用线性回归与随机拦截对象占受试相关性。在1)生物标志物水平比较研究武器(安慰剂,低收入,中期和高级吸收FK506)和2)研究药物(所有吸收FK506水平)与安慰剂。尽可能与一个intent-to-treat原则进行分析的数据详细统计分析(见补充材料)。为探索生物标记BMPR2和Id1、基线和16周值与健康对照组相比,使用Mann-Whitney-Wilcoxon测试。作为一个事后分析,我们也比较了BMPR2和Id1在受试者的变化更明显比其他的临床反应,定义为:增加6随钻测量> 40米,中位数水平以上病人减少≥200 pg·毫升−1RV-FAC≥1.8%,增加或减少的RV-GLS≥2.5%(使用Mann-Whitney-Wilcoxon测试)11]。所有分析使用R版本3.2 (www.r-project.org)。统计学意义是指定的先天的在假定值为0.05。所有正式的测试是为了生成假设未来的研究。
结果
研究行为
在19个月的研究期间,459个受试者筛选(图1),51个受试者接近同意和23个受试者同意参加试验。每个研究臂包括五或六个科目。第一个病人是随机在2012年9月最后一个病人最后一次发生在2014年4月。虽然招聘的频率每月一到两个病人是维护计划的研究最终没有40的样本量调查人员由于研究对象有限,经过2年的活性筛选,突出的困难完成大量的多环芳烃研究在一个单一的中心。最常见的原因试验排除年龄> 70岁,同时应用波生坦的使用。23注册参与者的20个项目完成了18-week评估学习结束,三个患者停止了学习。
基线人口统计学和病人的特征
整个研究人口平均41(34-52)岁(差),主要是女性(表1)。在病因学方面的多环芳烃,患者被诊断出患有IPAH (n = 6),与已知HPAHBMPR2突变(n = 4)(同样随机四臂),D + T-APAH (n = 5), CTD-APAH (n = 5)和CHD-APAH (n = 3)。大多数病人有轻微的或明显的成功多环芳烃主要NYHA功能类II(78%)、高值(差)基线6随钻测量(526 (472 - 567)m)和较低的值(差)中位数水平以上病人(98 (57 - 328)pg·毫升−1)。大约50%的患者在三联疗法,25%双单一疗法治疗和25%。受试者被均匀地分布在研究武器在病因学方面,疾病严重程度及伴随的药物。
针对低剂量的吸收FK506的可行性
吸收FK506剂量协议之后,我们发现,平均七血吸引被要求区分安慰剂的槽中值水平,低收入,中期和高层吸收FK506武器(图2一个)。这个时间点与∼发起吸收FK506后50天(图2 b大约4周),超过我们预期达到稳定水平。尽管广泛的报道interperson生物利用度在免疫抑制剂量的口服吸收FK506 [5 - 65%12,13)以及丰富的药物之间的相互作用与伴随药物代谢的细胞色素P450系统(特别是CYP3A4),我们观察到一个明确的剂量反应相对较小的差(图2 c;没有为这个数字做了统计分析,它是专为描述性的目的)。我们的结果显示一个有利的狭窄范围的生物利用度和低级吸收FK506在多环芳烃。
此外,使用电子合规监测(见补充材料),我们相关的时间和频率的药丸瓶开放必要的血液数量评估患者是否困难达到他们的目标吸收FK506水平(即。那些需要更多的血吸引)贫穷服药遵从性(补充图E3)。我们没有捕获的确切时间抽血,然而,受试者被要求血液检查后24 h最后研究药物剂量测量吸收FK506槽水平。似乎并未有合规和血画的数量之间的关系(斯皮尔曼相关0.08)。除了一个病人在低级吸收FK506的手臂,所有患者良好的合规率> 85%。然而,数据表明,减少槽水平需要达到中低吸收FK506血水平比较高的水平。
低剂量的吸收FK506的安全性和耐受性
我们发现所有剂量的吸收FK506耐受性良好(表2)。最常见的副作用是恶心、腹泻(n = 11),并观察到主要在中期和高层吸收FK506治疗武器。腹泻的投诉是更常见的在这些患者在静脉内皮,尽管这只导致一个病人停用研究药物。上呼吸道感染和鼻腔充血出现在治疗组更常见与安慰剂,然而,当结合鼻塞和咳嗽,他们似乎是治疗组和安慰剂组之间的均匀分布。值得注意的是,我们没有观察到任何感染患者注射。环前列腺素。总共四个液体潴留的事件/水肿在四个病人。这些都是轻度至中度强度和瞬态自然,,不需要启动或增加利尿剂治疗方案。上市所描述的不良事件强度的病人,有64%的人被认为是温和的(n = 35), 31%的中度(n = 17)和5%的严重(n = 3)。列出了不良事件强度表2。只有一名患者出现严重不良事件(即。咯血)2周随访期间研究药物,需要一个短暂的住院治疗和成像研究来验证出血来源。这个事件发生由于严重的链球菌喉咙感染使用抗生素治疗,并最有可能与研究药物无关,因为不同的原因被确定(即。链球菌感染),病人已经从药物几天开始出现症状。
我们没有观察肌酐增加(p = 0.369;图3一),白细胞计数下降(p = 0.235;图3 b在血红蛋白)或减少(p = 0.204;图3 c16周后)与剂量的吸收FK506治疗期;相反,适度增加血红蛋白水平(< 1 g·dL1),增加吸收FK506剂量被指出。我们没有测量糖化血红蛋白,但随机血糖水平没有增加在研究期间(数据没有显示)。
我们也没有观察到任何已知的副作用与免疫抑制剂量的吸收FK506有关,如系统性高血压、急性肾损伤或后部可逆性脑病综合症。此外,我们没有观察到心血管疾病恶化的多环芳烃或多环芳烃在研究期间的住院治疗上。两个病人停止不良反应的临床试验二次。病人之一本文吸收FK506手臂报道触觉发烧前两个剂量的研究药物后,决定停止,因为他觉得他不能容忍16周的研究药物。第二个病人在高级吸收FK506的手臂上注射。环前列腺素停止这项研究又一天6由于与基线相比显著增加腹泻便溏。另一个病人后无法提交研究定期改变她的工作。没有正式的评估这些患者进行16周,但是这三个有后续在肺动脉高压诊所斯坦福大学和做得很好。
分析临床、血清学和探索性的端点
像预期的那样从一个小概念验证研究,主要是用来评估吸收FK506的安全性和耐受性而不是功效,我们没有观察到任何统计差异四个治疗武器对变化6随钻测量(p = 0.475;图4一)、中位数水平以上病人(p = 0.283;图4 b),DLCO(p = 0.113;图4 c),RV-FAC (p = 0.349;图4 d),TAPSE (p = 0.925;图4 e)或RV-GLS (p = 0.920;图4 f)。同样,上面的二次端点没有显著不同的安慰剂组相比,联合吸收FK506治疗组(低、中、高)(补充表E1和E2)。作为研究预期规模小,时间短的一群稳定的多环芳烃的主题,我们没有观察到任何TTCW事件。值得注意的是,中级吸收FK506组的主题似乎有不同的反应的这些参数与其他两个治疗组相比,我们认为更大的可变性中级组由于较低的数量,考虑到两个停止在这一组。
作为探索性端点,我们看着血清学标志物,我们的研究曾与BMPR2信号的增加,包括BMPR2 Id1、Cofilin-1, LIMK-1, miR21 miR27a SMURF-1和il - 6 (图5一个)[8]。我们没有观察血清生物标志物的变化之间的病人吸收FK506安慰剂对照组(p > 0.150所有血清学标志物;补充表E2)。虽然我们没有观察到显著差异在组,观察到的增加存在剂量依赖的相关性在BMPR2 (图5 b)以及预期减少Cofilin-1(补充图E4a)值得更多的研究在未来在一个更大的样本。我们没有观察到的变化存在剂量依赖的相关性Id1、LIMK-1, miR21 miR27a SMURF-1或il - 6 (图5 c和补充数据E4b-e)。与健康对照组相比,PAH患者在基线显著降低BMPR2 mRNA表达(中位数(差)多环芳烃0.43 (0.31 - -0.81)与控制0.91 (0.78 - -1.13);p = 0.005) (图5 d)和Id1表达式(中位数(差)多环芳烃0.24 (0.07 - -0.43)与控制0.69 (0.43 - -0.95);p = 0.011) (图5 e)PBMCs, BMPR2和Id1水平不显著不同吸收FK506治疗16周后健康对照组(分别为p = 0.546, p = 0.969)。值得注意的是,两个病人高BMPR2表达水平基线:一个在安慰剂,一个中级的手臂。我们不能排除伴随药物对BMPR2表达式,我们没有控制对那些在抽血之前。
Subcohort分析
在一个事后分析,我们试图确定主题,反应特别好吸收FK506对增加BMPR2表情,看着他们的反应在某些选定的临床参数:6随钻测量的绝对变化,RV-FAC (图6和b),中位数水平以上病人和RV-GLS(补充图E5a和b)。超声心动图参数的选择先天的基于我们的当地专业知识和出版物(14- - - - - -17]。在最近的一项研究中,我们验证RV-FAC作为结果的关联比TAPSE [14]。最近的研究指出的F快乐等。(18),RV-GLS成为右心室功能的最佳指标相比RV-FAC和TAPSE多环芳烃;目前正在进行研究验证发现独立的群体。受试者被分为三组根据BMPR2绝对变化:没有改变或减少BMPR2, BMPR2略有增加(增加BMPR2表达但< 1,意味着健康对照组)或大量增加BMPR2 BMPR2表达式> 1(增加)。当我们发现BMPR2增加和改善上述临床参数在一些患者中,这种联系并非存在于所有的病人。
反之亦然,我们还研究了一些科目是否不同于其他人对他们的临床反应,这种差异是否与BMPR2表达的变化。作为一个潜在的有益的临床效果,我们定义了一个6≥40米的随钻测量的变化,和/或中位数水平以上病人减少≥200 pg·毫升−1和/或增加RV-FAC≥1.8%,和/或减少RV-GLS≥2.5%。使用上面的标准,10的17受试者完成了临床试验显示出有益的临床效果。没有统计上的显著差异在BMPR2和Id1表达式(分别p = 0.565, p = 0.250;补充图E6a和b)的受试者显示一些临床与临床“nonresponders”中获益。
我们包括四个HPAH和评估患者的影响吸收FK506在HPAH BMPR2表达式。根据我们的临床前工作,我们提出,吸收FK506即使在患者是有效的BMPR2突变(2]。我们已经表明,在的情况下BMPR22型受体突变,一个不同的,即。激活素受体II型,是招募1型受体和下游信号恢复(2]。只有一个BMPR2突变的病人接受高级吸收FK506 BMPR2表达增加,而两个HPAH患者随机低收入和中级吸收FK506武器没有BMPR2(补充图E7)表达的变化。一个可能的解释为不同的反应吸收FK506的三HPAH病人可能会有所不同BMPR2基因突变或存在其他修饰符等FKBP12(吸收FK506结合蛋白)干扰吸收FK506的作用方式2]。进一步的研究需要测试更多的患者吸收FK506在HPAH最终评估其效果。
讨论
这是第一次报告的阶段活动花絮随机,安全性和耐受性试验中使用低级吸收FK506多环芳烃。我们证明它是可行的目标并保持低水平吸收FK506 PAH患者(< 5 ng·毫升−1)和那些水平良好的耐受性。我们的研究没有动力来演示吸收FK506的功效,和我们没有观察血清生物标志物的变化之间的病人吸收FK506安慰剂的手臂。虽然不是本研究的主要目的,我们证明了PAH患者基线表达显著降低BMPR2和Id1 PBMCs与健康对照组相比。
当我们的临床前研究记录吸收FK506血浓度0.2 ng·毫升−1可有效降低实验性肺动脉高压(2ng),我们选择2毫升−1尽可能吸收FK506最低目标水平的最低检出限临床批准吸收FK506化验。鉴于良好的吸收FK506剂量与血液之间的相关性,这可能是可行的使用固定的低吸收FK506剂量而不是针对特定吸收FK506血水平在未来的研究。我们表明,低层吸收FK506 ng(< 5毫升−1)不诱导通常观察到严重的优势吸收FK506系统性免疫抑制剂量相关的副作用,如肾毒性、系统性高血压、糖尿病、贫血或感染,这一发现可能会相对较短的观测时期蒙羞的16周。值得注意的是,最常见的副作用,即。恶心、腹泻,主要观察到我们的最高吸收FK506臂(3 - 5 ng·毫升−1),强调需要确定的最低有效剂量吸收FK506在将来的研究中多环芳烃。的重要性,我们特别没有观察到任何中央线感染患者伴随的注射。环前列腺素治疗。此外,有证据表明,低层吸收FK506可能有额外的截然不同,但本次属性,如诱导t调节细胞(19],它已被证明是有益的在实验性肺动脉高压(20.,21],扭曲骨骨髓来源的巨噬细胞分化走向M2巨噬细胞表型(22),以及诱导细胞凋亡在血管平滑肌细胞(2),载脂蛋白e阻止动脉粥样硬化−−/老鼠(23]。
尽管众所周知,phosphodiesterase-5 (PDE-5)抑制剂和他克莫司在CYP3A4代谢竞争,我们没有看到任何证据表明增加PDE-5浓度所体现的增加副作用如低血压、头痛或冲洗。然而,我们观察到对象在高剂量PDE-5抑制剂(> 60毫克每天三次)只需要最小剂量的吸收FK506血来实现他们的目标水平,表明两种药物之间的一些联系。我们排除了患者应用波生坦治疗安全原因在这项研究中,应用波生坦的药物标签描述了他克莫司之间潜在的相互作用和应用波生坦导致动物应用波生坦等离子体水平较高。然而,这些发现还没有被证实在人类中,一个未来,well-monitored吸收FK506临床试验很可能包括患者应用波生坦。
我们的研究也有一些局限性。这是表现在一个单一的中心,我们的样本量太小,我们包括异质群体的受试者比我们期望的要多:稳定NYHA功能II类功能以及NYHA III类PAH患者多种多环芳烃治疗方案。为了确定吸收FK506在多环芳烃可能是有效的,我们相信,一个更大的,更均匀的样本量,可能包括主题更先进的疾病和治疗和观察时间长,需要,即。主题类似于三个终末期PAH患者(NYHA III / IV)功能类接受同情使用吸收FK506的随访1年(8]。进一步限制我们的研究,我们提供完整的后续的三个病人停止了学习。
本研究的目标之一是识别血液生物标志物,反映BMPR2不足以及应对吸收FK506治疗在浓缩的策略来指导我们未来三IIb阶段/有效性试验。PAH患者作为一个群体∼50% BMPR2表达式PBMCs与健康对照组相比,低吸收FK506治疗后增加。PBMCs已经使用在过去作为多环芳烃和肺部病理学(代理人24]。H人物等。(24)最近报道说,基因表达的签名来自培养淋巴细胞能够区分两个临床和潜在的组织病理学不同形式的多环芳烃,即。vasoreactive(也称为可逆)和nonvasoreactive(固定的)多环芳烃。在淋巴细胞中基因的差异表达基因等多环芳烃肺部病理学的重要细胞骨架,和附着力的因素,表明循环免疫细胞的基因签名可能确实反映肺部病理。到目前为止,然而,是BMPR2不知道减少表达PBMCs反映了BMPR2缺乏观察多个器官多环芳烃和BMPR2是如何管理的。理想情况下,未来的研究应该确定一个代理的生物标志物BMPR2不足(在表达式或信号)目标来定义一个目标病人可能受益于BMPR2-modulating吸收FK506等治疗。
此外,PBMCs BMPR2表达可能不是最好的代理生物标志物来评估吸收FK506的影响,主要考虑到我们之前的数据都表明,吸收FK506的机械化增加BMPR2信号而不是表达(2]。未来审判因此可能需要包含Smad磷酸化等生物标志物来评估对治疗的反应。
当我们观察到一些科目采取了比其他人更BMPR2表达明显增加,这是相关的改善临床终端如6随钻测量、中位数水平以上病人,RV-FAC RV-GLS在某些科目,这些变化并不明显,限制了整体解读。
总之,低级吸收FK506安全子集的表达增加BMPR2 PAH患者。这些结果是令人鼓舞的进一步评估的作用吸收FK506 BMPR2-deficient PAH患者的一个更大的、多中心试验。
补充材料
披露的信息
补充材料
大肠Spiekerkoettererj - 02449 - 2016 - _spiekerkoetter
R.T. Zamanianerj - 02449 - 2016 - _zamanian
确认
数据安全和监视董事会成员:史蒂文·m·Kawut(宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院,费城,宾夕法尼亚州,美国),斯蒂芬·c·吉拉(马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院,美国),本杰明·a·戈尔茨坦(斯坦福大学医学院、斯坦福、钙、美国)。
作者的贡献:实质性贡献的构思或设计工作:e . Spiekerkoetter R.T. Zamanian, j . Long-Boyle;采集的数据:Y.K.唱,d . Sudheendra诉斯科特,p . Del Rosario m .比尔,e . Spiekerkoetter R.T. Zamanian;数据分析或解释:h . Hedlin f•哈达德,e . Spiekerkoetter R.T. Zamanian;起草工作:e . Spiekerkoetter R.T. Zamanian;或者修改它至关重要的知识内容:e . Spiekerkoetter R.T. Zamanian, Y.K.唱。最终批准的版本发布:所有作者。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT01647945。
支持声明:墙中心肺血管疾病和火花,斯坦福大学和国家卫生研究院CTSA目前奖UL1 RR025744(首席研究员:哈利Greenberg)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年12月14日。
- 接受2017年6月7日。
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