摘要
贝达喹啉耐受性良好:有证据表明少数患者因QT间期延长而停止使用http://ow.ly/9NRT30fNv4y
简介
耐多药结核病(MDR)或广泛耐药结核病(XDR)的治疗仍然是临床医生面临的一个挑战,原因包括所需药物数量大、费用高、单一药物及其联合药物的耐受性、疗效和治疗持续时间长[1- - - - - -6].因此,新的和重新用途的抗结核药物最近受到了新的关注[4,5,7- - - - - -18].
最近批准的两种抗结核药物,贝达喹啉和delamanid,有可能通过延长QTc间隔(心脏电周期中q波开始和t波结束之间的校正时间)来影响心脏电生理。此外,delamanid和贝达喹啉可作为复杂多药方案的一部分,包括其他具有潜在QTc延长作用的药物,如氯法齐明和氟喹诺酮类药物[19,20.].
有人认为,贝达喹啉延长QTc的潜力可能是为评估该药物疗效而进行的一项专利试验中,贝达喹啉治疗组10例不明原因死亡的原因[21].因此,世界卫生组织(世卫组织)建议在使用这种药物时要谨慎,并建议实施严格的监测程序[22].此外,目前新抗菌素的开发受到相关机构的严格监管要求,如美国的食品和药物管理局(FDA)和欧洲的欧洲药品管理局(EMA)。具体而言,药品制造商需要提供有关药物延长QTc间隔的潜力的安全信息[23,24].
已发表的关于贝达喹啉在接受QTc延长能力方案的患者中延长QTc的证据仍然很少或道听途说,并且从未对这一主题的证据进行过系统的综述。考虑到其他几种抗结核药物,如氟喹诺酮类药物、氯法齐明、pretomanid、delamanid和大环内酯类药物有可能延长QTc,在设计抗耐多药结核病方案时,这个问题具有决定性的重要性。本文旨在实现以下目标:1)描述QTc监控的基础和QTc延长所带来的风险;2)总结,通过一种系统的方法,已发表的贝达喹啉对QTc间期影响的证据。
心电图及延长QTc的意义
心电图(ECG)登记和图形表示报告的阶段的心房和心室动作电位。在进行12导联心电图时,QT间期可以测量为从QRS-complex开始到t波结束返回基线的时间间隔。QT间期代表心室电性收缩,是衡量心脏去极化和复极化结合的指标[25].QT间期不是一个常数,它取决于几个因素,包括性别、心率(HR)、节律和传导缺陷,以及患者的生理和代谢状态。然而,影响QT间期的主要因素是心率。在这方面,QT间期变化的测量需要被修正以解释心率的变化。心率调整后的QT间期被称为校正QT间期(QTc),可以用Bazett公式计算(最好在60 - 100次·分钟之间)−1)或弗雷德里克公式(最好不在上述范围内)[25].男性的QTc值在350至450毫秒之间被视为正常,女性的QTc值在360至460毫秒之间被视为正常[25].从历史上看,QRS间隔的ECG测量最好使用铅II进行;然而,当这是不可行的,导致V5, V6或I可以使用[25].
监测QT间期的主要原因是与心室复极第三期的相关性。当QT间期异常长时,左心室更容易受到过早的电脉冲(即。早期after-depolarizations)。这一事件最终会引发被称为尖扭转(TdP)的多态性室性心动过速,TdP最早由F. Dessertenne在1966年描述。这种效应被描述为“点的扭曲”,因为ECG上QRS复合体的“点”似乎在等电基线附近“扭曲”[26].TdP的心率在160 ~ 240次·分钟之间−1.其症状可表现为心悸、头晕、头昏、气短、近于晕厥和晕厥。值得注意的是,在某些情况下,TdP可能是非持续性的,并自发终止[27].然而,TdP经常在很短的时间内退化为心室颤动,从而导致心源性猝死。
因此,医学对QTc间隔延长的关注可以解释为其增加TdP风险的风险,特别是当QTc间隔超过500 ms时[28- - - - - -30.].实际上,绝大多数报道或发表的TdP病例都发生在QTc间隔超过500 ms的患者中,而QTc间隔低于500 ms时TdP仍然罕见[23].此外,TdP风险不仅与QTc间隔的绝对值有关,而且与预处理值相比增加大于60 ms [23].
几组药物(如。抗心律失常、抗组胺、抗精神病药及抗菌药物)可延长QTc间期,引起TdP [31].在大多数情况下,复极化减缓是由于在“以太-a ' -go-go相关基因编码的电压依赖钾通道”(hERG K通道)水平上抑制了心脏组织中快速激活的延迟整流钾电流[31].
贝达喹啉的系统检查与QT间期延长
为了描述贝达喹啉心脏安全性研究课题背后的主要因素,我们进行了范围综述。使用PubMed搜索引擎,使用关键词“bedaquiline”检索截至2017年6月30日所有关于bedaquiline的研究报告数据。由于迄今可利用的经验有限,最初没有按出版物类型实行限制,也没有列入语言限制。共检获364份纪录,其中299份因不符合遴选准则而被剔除(即。纳入含有贝达喹啉的方案的安全性的清晰描述和任何心脏不良事件的准确评估的手稿;流行病学、实验或观察性研究;病例系列或病例报告。排除部分或缺失QTc信息的手稿,或那些专注于实验室、动物或模型研究的手稿)。对其余全文稿件进行了评估,只有23篇被认为适合对主要发现进行定性/描述性(但不是元分析)分析,而其他的没有充分描述QTc问题或为模型研究(图1).为提高分析的灵敏度,采用上述时段对灰色文献进行了检索。我们没有评估在主要结核病相关会议上提交和展示的科学摘要,因为所提供的内容很难以适当的临床和方法学形式检索。在修改这篇社论期间发表的另一篇论文因其相关性而被添加[32].
已发表证据摘要
在所选研究中,共有1303名接受贝达喹啉治疗的受试者接受了心脏安全性评估,并获得了可用的QTc信息[32- - - - - -55) (表1).只有少数是健康的志愿者(37人;2.8%) (35]或受非结核分枝杆菌病影响的受试者(10;0.8%) (46],而绝大多数是结核病患者(1256;96.4%)。一些研究报告了贝达喹啉使用不同剂量的初步经验(从25毫克·天−1至400毫克·天−1)及不同照射时间(由7天至56天不等)[33,34,36- - - - - -38,45].贝达喹啉给药时间长短不等,从健康志愿者研究中的2天,到MDR/XDR-TB长期治疗临床经验中的6个月以上。临床研究中贝达喹啉的中位暴露时间为24周。
一般来说,贝达喹啉耐受性良好,由于安全考虑或耐受性差而停止使用的治疗数量非常有限。特别是,44例患者因不良事件而停用贝达喹啉(占1266例受试者的3.5%),尽管停药时间尚不清楚[36,37,39,43- - - - - -45,48,50,53,54].虽然在评估研究中并不总是明显,但44例患者中只有8例(1266例受试者的0.6%)因QTc间隔延长而停用贝达喹啉,其中2例在急性发作缓解后重新使用贝达喹啉[43,44,48,50,53].其中1例患者在接受维拉帕米治疗后QTc恢复正常[47],另一位患者QTc自发恢复正常[44].
在临床试验、病例报告或队列研究中接受贝达喹啉的患者通常同时服用抗结核药物,QTc延长的风险增加,即。氟喹诺酮类,氯法齐明,普雷托马尼,德拉马尼和阿奇霉素。关于QTc的信息是可变的:大多数研究显示,无论是否同时使用药物,平均延长<20 ms。只有少数研究报告了更高的QTc延长,如。49毫秒[52],平均最大增加36.2 ms [53],同时伴有氯法齐明者为31.9 ms [50],中位数最大增加28.5 ms [54].
QTc较基线至少增加60 ms(无论基线值如何)或QTc延长超过450 ms的信息未被作者系统报道。尽管如此,所有入选的论文都有足够的信息来知道QTc延长是否大于500 ms。特别是42例患者(3.2%)QTc超过500 ms。
在不同的队列中报告了一些心脏不良事件甚至死亡,尽管作者从未将其归因于贝达喹啉(表1) [37,44,54].必须强调的是,即使事后剖析虽然进行了研究,但尚不能确定死亡是否与QTc延长相关的心律失常有关。所有的事后剖析能做的就是排除其他明确的死亡原因,比如心肌梗死肺水肿肺栓塞等。
结论
对已发表研究的评价强调了贝达喹啉心脏安全性的有限信息。大多数情况下,心脏监测活动没有得到系统和足够详细的报告,以便于进行比较。其他临床研究(那些被抛弃的)甚至没有报告任何有关QTc或心脏安全性的相关信息。
临床医生和项目经理需要一种标准化的方法来报告使用贝达喹啉和delamanid的队列的心脏安全性;特别是QTc监测和(心脏)不良事件的结果。
不幸的是,由于心电监测频率的信息有限,我们无法提供关于理想监测频率的额外证据。尽管如此,我们可以确认目前的建议,在使用贝达喹啉之前,至少在第2周、第4周和随后的每个月进行ECG [56].此外,如果患者有其他可能并发QTc延长的风险(如。同时服用一种或多种可能延长QTc的药物,血清钾、钙或镁水平低于正常下限,有TdP病史,有先天性长QT综合征,有甲状腺功能减退和缓慢型心律失常,或无代偿性心力衰竭),可以建议每周进行心电图检查。
迄今为止发表的贝达喹啉在结核病患者中的使用及其安全性的临床经验仍然很少,因为只有1256名患者可用。含贝达喹啉方案的疗效评估需要时间,因为多药方案可能持续长达2年。然而,心脏安全性的信息可以更早获得,因为在大多数患者中,贝达喹啉的使用时间不超过24周。
总之,对收集到的信息进行分析表明,贝达喹啉是一种耐受性相对较好的药物,因为分别只有3.4%和0.6%的患者因不良事件和QTc延长而停药。然而,不能自满,严格的心电监护仍然是强制性的。
希望新的更大的队列报告在项目条件下使用贝达喹啉的安全性将有助于更好地定义贝达喹啉的“心脏安全性”。
脚注
利益冲突:没有声明。
- 收到了2017年7月19日。
- 接受2017年9月10日。
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