文摘
特发性肺纤维化(IPF)是一种进步,最终致命的疾病。在治疗时的一项重大突破,经过几十年的临床试验未能确定有效的治疗方案,两个治疗成功的iii期试验。这些疗法的出现,nintedanib pirfenidone,意味着第一次IPF患者两种治疗方案可以减少疾病进展。综述总结了主要从临床试验获得的课程,导致当前国际IPF的治疗和临床实践指南提供了洞见未来临床试验的设计,如果我们需要提高IPF患者临床上有意义的结果。
文摘
临床试验在IPF改变了我们理解应该如何对待这种毁灭性的疾病http://ow.ly/47lM30eX5Pr
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种纤维化肺病恶化的特点是呼吸困难,肺功能逐渐流失1,2]。数据库从一个大保险索赔数据表明,在美国的发病率IPF 18 - 64岁的人在2005年和2010年之间是6.1每100新病例000人每年3]。IPF主要影响老年人,66年的平均年龄在诊断(4]。IPF的临床过程变量和很大程度上不可预测的。有些病人经历稳定后跟急性恶化的时期在肺功能称为急性加重(5]。IPF最终是致命的,与历史数据表明从诊断2 - 3年的平均存活时间;然而,post-diagnosis生存时间可能会增加患者在疾病的早期诊断(6]。
用力肺活量(FVC)的下降表明IPF患者的疾病进展和变化FVC在临床试验中是最常用的端点(7,8]。FVC下降5%或10%的预测值在6 - 12个月与IPF患者死亡率增加有关(7,9,10]。此外,使用相对而非绝对FVC的变化作为一个端点可能增加的机会识别FVC[临床相关的下降11]。
IPF发病机制的理解已经从主要的炎性疾病由一个重复的上皮细胞损伤之间复杂的相互作用和异常的伤口愈合,包括成纤维细胞招聘、增殖和分化,并在细胞外基质的过度沉积(12]。这种知识的转变促使改变化合物的类型被调查作为潜在的治疗,与那些针对特定通路的开发和进展纤维化成为焦点。然而,一些目标化合物有生物合理性和有效的肺纤维化的临床前模型在临床试验中测试时没有改善的结果。
在过去的25年里有很多期或iii期随机、双盲对照试验的潜在治疗IPF (图1)。大多数这些试验没能证明化合物的有效性进行调查(表1),但他们生成的大量数据告知未来试验的设计。两种antifibrotic药物,nintedanib和pirfenidone现在在第三阶段的临床试验显示效果,已经被批准用于治疗IPF和改变了患者的治疗选择34]。综述、临床试验的主要结果IPF在过去两年半,关注经验教训提高IPF患者的管理。本文的内容部分是欧洲呼吸协会的年度大会于2015年9月。188bet官网地址
临床试验的经验教训
临床试验:强的松、咪唑硫嘌呤和防治作用
教训:这三重组合IPF患者不应使用
第一个随机双盲试验在IPF强的松+安慰剂与强的松+咪唑硫嘌呤。这个试验提出了一个潜在的治疗获益强的松+咪唑硫嘌呤在肺功能和生存13]。在另一项初步研究中,添加(NAC)的防治作用,抗氧化剂谷胱甘肽的前体,强的松和咪唑硫嘌呤改善患者肺功能测试”fibrosing牙槽炎”(一个术语在1980年代- 1990年代可能将我们目前承认称为特发性间质性肺炎)(35]。三联疗法与强的松、咪唑硫嘌呤和南汽广泛用作治疗IPF基于其可能抵消氧化应激会引起疾病的进展。155年IFIGENIA试验,随机患者接受高剂量NAC(600毫克,一天三次)或安慰剂,两组患者接受强的松和咪唑硫嘌呤14]。结果是有前途的,三联疗法组的患者显示出降低恶化肺活量(VC)和扩散能力的肺一氧化碳(DLCO)/ 1年。然而,解释结果是有限的病人的高辍学率在每个治疗组(大约30%)和缺乏一个真正的安慰剂的手臂。
建立三联疗法的疗效和安全性(南京、强的松和咪唑硫嘌呤)和南汽单药治疗,随机安慰剂对照PANTHER-IPF试验是在236年进行的IPF患者(15]。主要终点是改变从基线FVC 60周但是三联疗法的手臂是32周后停止当一个临时分析显示显著更高的死亡率和住院患者在三联疗法相比安慰剂。NAC单药治疗和安慰剂武器继续,最后审判,结果显示没有整体区别NAC单药治疗和安慰剂组的变化从基线FVC或死亡率的差异16]。这些发现导致强烈建议反对使用三联疗法的疗程和有条件的推荐使用NAC单一疗法在最近的临床实践指南治疗IPF (36]。然而,在亚组分析,南汽与显著减少复合端点的风险评估患者的疾病进展时的TT-genotype宿主防御基因TOLLIP但患者的风险增加的趋势CC-genotype [37]。在承认这些有前途的数据来自一亚组病人,genotype-stratified前瞻性随机试验需要进一步调查NAC IPF患者的影响(38]。
临床试验:干扰素γ和抗凝血剂
教训:大型安慰剂对照试验的必要性与意义的端点
1999年,第一次试验的结果IPF患者细胞因子干扰素gamma-1b表明,经过12个月的非盲治疗,所有患者9干扰素gamma-1b +强的松肺活量有实质性的改进,而所有9名患者接受强的松(仅显示恶化39]。这种治疗方法的兴趣导致了安慰剂对照试验330年干扰素gamma-1b IPF患者(17]。这显示没有好处的干扰素gamma-1b无进展生存,肺功能和生活质量(表1)。以下激发试验,评估影响干扰素gamma-1b的生存与826年IPF患者安慰剂,提前终止时临时分析显示治疗组之间没有差异(18]。这些研究结果反映在2011年的临床实践指南,使强烈建议反对IPF患者使用干扰素γ(1]。
临床前证据支持一个角色在纤维化肺病导致凝血级联的假说,抗凝治疗可能有利于治疗IPF (40,41]。非盲随机试验在日本56 IPF患者入院治疗表明,强的松和抗凝患者存活率提高相对于单独使用强的松治疗的患者(42]。然而,由于本研究的规模小,缺乏一个抗凝单一疗法或安慰剂的手臂,相当大的争论仍然在IPF关于抗凝治疗的风险-效益比率。随机安慰剂对照ACE-IPF试验评估的有效性和安全性IPF患者华法林在145年(19]。这个试验是为了持续48周,但停止28周的随访时间是当一个临时分析显示高死亡率和低效益与华法林的可能性与安慰剂(表1)。这导致强烈建议反对使用抗凝剂治疗IPF在最近的临床实践指南(36]。此外,最近的一次事后集中数据的分析从624年IPF患者接受安慰剂在三个临床试验显示,患者死亡率明显高于1年接受口服抗凝血剂non-IPF迹象,表明使用抗凝血剂IPF患者应该基于个别病人仔细的风险-效益评估,再加上密切监测治疗期间(43]。
临床试验:内皮素受体拮抗剂
教训:有效的肺动脉高血压但不是在特发性肺纤维化
Endothelin-1 epithelial-mesenchymal过渡的中介,是一个基本过程在IPF发病机理(44]。应用波生坦双重内皮素受体拮抗剂,批准治疗肺动脉高血压(PAH),研究了用于治疗IPF在两个随机,安慰剂对照,60-week试验:构建1和构建320.,21]。在构建1试验中应用波生坦和安慰剂之间没有区别的主要终点(6分钟步行试验的距离从基线距离改变(6-MWD)测试60周)。然而,有一个数值差异有利于应用波生坦在疾病进展或死亡的时间。构建3试验,进行了IPF诊断的患者不到3年的时间(如外科肺活检证实),旨在评估应用波生坦的影响在一个族群的病人被认为更有可能受益的基础上构建1的结果。虽然应用波生坦是耐受性良好,构建3试验显示应用波生坦和安慰剂之间没有区别的主要终点(IPF恶化或死亡)(表1)[21]。同样,尽管双内皮素受体拮抗剂macitentan一般耐受性良好,音乐随机安慰剂对照试验显示没有好处的主要终点(FVC变化量除以52周)(表1)[22]。因此,最新的临床实践指南IPF的治疗包括有条件建议对应用波生坦的使用和macitentan [36]。
事后子群构建1的数据的分析表明,患者很少或没有蜂窝在高分辨率计算机断层扫描(HRCT)图像可能会增加对应用波生坦的回应。在此基础上观察,随机安慰剂对照ARTEMIS-IPF试验进行调查ambrisentan的疗效和安全性,选择性内皮素受体拮抗剂治疗PAH的批准,在IPF患者和最小的蜂窝。ARTEMIS-IPF大约34周后终止敞口当临时分析表明,有一个低的可能性证明疗效的主要终点(疾病进展的时间)23]。事实上,当时的临时分析更大比例的患者ambrisentan而不是安慰剂经历过疾病进展,呼吸住院和死亡(表1)[23]。强烈建议反对使用ambrisentan提供最新的临床实践指南治疗IPF (36]。
临床试验:服用依那西普
临床试验:西地那非
教训:试验可能无法满足其主要终点但二级端点可能表明患者受益
西地那非是一种phosphodiesterase-5抑制剂,导致肺血管舒张和IPF患者改善气体交换(46]。随机、安慰剂对照STEP-IPF试验调查了西地那非是否改善运动耐量,呼吸困难和生活质量在180年IPF患者和先进的肺功能障碍(DLCO< 35%的预测)(25]。没有显著区别西地那非和安慰剂组的主要终点(改善的患者比例在第12周6-MWD≥20%)。然而,有显著受益于西地那非在二级端点(动脉氧合,DLCO、呼吸困难和健康相关的生活质量评估使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ))。亚组分析患者的右室收缩功能障碍,那些用西地那非治疗显著降低6-MWD下降和改善健康相关的生活质量比服用安慰剂的患者(47]。有条件建议反对使用西地那非是在最新的IPF的治疗临床实践指南(表2)[36];然而,西地那非继续追究IPF患者作为一个潜在的治疗和肺功能严重障碍,例如,在正在进行的随机INSTAGE试验结合nintedanib西地那非与nintedanib独自一人(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02802345)和西地那非随机研究的与安慰剂组添加到pirfenidone先进IPF患者和中间或组3肺动脉高压(高概率https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02951429)。
临床试验:伊马替尼
临床试验:simtuzumab
临床试验:pirfenidone
教训:降低疾病进展在特发性肺纤维化患者管理的安全性和耐受性方面更好
吡啶酮导数pirfenidone展品antifibrotic,抗炎和抗氧化效果在体外在肺纤维化的动物模型52- - - - - -54];然而,目前尚不清楚哪一个发生在剂量达到人类的影响。最初的观察从pirfenidone单臂期试验表明潜在的好处在稳定FVC,肺活量DLCOIPF患者(55];然而,随机,安慰剂对照,第二期试验进行了与107年日本IPF患者过早终止后6个月临时分析显示更高频率的急性发作在安慰剂组(28]。时的临时分析没有明显受益于pirfenidone主要终点(血氧饱和度的变化在6分钟稳态运动测试);然而,下降的VC pirfenidone组显著降低。三个随机,安慰剂对照,iii期试验启动调查pirfenidone对肺功能的影响:一个在日本,两个在北美和欧洲(试验)的能力。在日本审判,pirfenidone显著降低VC在52周下降(29日];然而,两个能力试验的结果是矛盾的。主要终点(从基线FVC预测(%)在上周72)是在容量2而不是能力1 (30.]。这些不和谐的疗效结果的原因是未知的和美国食品和药物管理局要求额外的随机、安慰剂对照试验来证实pirfenidone在IPF患者的有效性。在提升试验中,与pirfenidone治疗52周下降显著降低FVC预测(%)与安慰剂相比(表1),安全性和耐受性方面更好符合先前的试验(主要由胃肠道不良事件和皮疹为特征)(31日]。子群分析集中能力和提升试验的数据显示一致的效果pirfenidone在患者的基线特征定义的子组(56]。结果从一个来自日本的数据汇总分析,能力和提升试验证明与pirfenidone降低全因死亡率与安慰剂(相对风险:0.70;95%置信区间:0.47—-1.02)[36]。Pirfenidone已被批准用于治疗IPF在几个国家和地区,获得了有条件的推荐最新的临床实践指南(表2)[36]。
临床试验:nintedanib
教训:降低疾病进展在特发性肺纤维化患者管理的安全性和耐受性方面更好
Nintedanib是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂,参与IPF的发病机制,包括血管内皮生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体和血小板源生长因子受体(57- - - - - -59]。它表明antifibrotic和抗炎作用在体外实验和在动物模型(58- - - - - -60]。nintedanib疗效和安全性的IPF患者调查期随机、安慰剂对照,明天试验研究。这个试验表明,nintedanib(150毫克每日两次超过52周)与降低年度FVC下降,减少急性发作和保存与健康有关的生活质量(如测量使用SGRQ)与安慰剂(32]。在两个复制,随机,安慰剂对照,第三阶段INPULSIS试验,nintedanib(150毫克每日两次)显著降低FVC的年增长率下降与安慰剂。此外,观察nintedanib明显好处与安慰剂对关键二级端点(时间first-investigator-reported急性恶化和改变基线的SGRQ总分)在INPULSIS-2而不是INPULSIS-1 [33]。最常见的不良事件是腹泻,这对大多数病人是可控的。子群汇集INPULSIS试验数据的分析表明,nintedanib一致的效应子组的病人定义为各种各样的基线特征,包括肺功能和诊断标准(包括蜂窝HRCT和/或确认通常的间质性肺炎(摘要)活检与在HRCT上可能的摘要和牵引支气管扩张和)[外科肺活检术61年- - - - - -63年]。在明天和INPULSIS试验的数据汇总分析,nintedanib与安慰剂相比降低全因死亡率的风险(相对风险:0.70;(95%置信区间:0.47—-1.03)36]。Nintedanib已被批准用于治疗IPF在几个国家和地区,获得了有条件的推荐最新的临床实践指南(表2)[36]。
经验教训对特发性肺纤维化的自然历史
观察安慰剂组的临床试验提供了宝贵的见解IPF的临床过程。在临床试验中,FVC在接受安慰剂的IPF患者及轻度或中度障碍在肺功能基线大约是150 - 200毫升·1(图2)。然而,IPF高度可变的临床过程,与其他一些病人迅速恶化而FVC期间保持稳定的审判。大型临床试验的数据证实,一般预测模型基于测量临床变量通常不能很好地预测疾病进展(66年]。汇集的安慰剂治疗患者数据的分析能力和提升试验,FVC高度变化基于变化的预测变量,不能在前6个月(67年]。有趣的是,在INPULSIS试验,接受安慰剂的FVC > 90%的患者在基线预测经历了一个非常类似的下降FVC在52周与基线FVC≤90%的预测(62年),这表明患者保存FVC不应认为是疾病进展的风险低。
IPF(使用不同的方法确定)急性加重被报道在2 - 16%的安慰剂治疗患者24-60周,而死亡率从-13.3%至2.5不等约28 - 96周(16,18- - - - - -26,30.- - - - - -33]。INPULSIS试验的数据表明事件裁决确诊或疑似急性发作与类似同一父本死亡率有关其他形式的急性呼吸道恶化[68年]。这支持的角度来看一个国际工作小组,要求特发性应该删除一个事件从急性恶化的定义5]。
IPF患者经常经历的过程可能会影响疾病的并发症,包括多环芳烃、肺癌、慢性阻塞性肺疾病和胃食管返流疾病69年,70年]。有效的识别和治疗并发症的护理的一个重要组成部分IPF患者。
结论
在过去的两年半中取得了非凡的成就IPF的临床管理。我们对疾病的发病机理的理解已大大提高,影响化合物的选择调查作为潜在的治疗方法。虽然是一个孤儿疾病、几家大型多中心、随机临床试验,最终批准IPF的两种药物治疗。科学理论已被证实与证据,或揭穿提高IPF患者的护理标准和免除病人的接受无效的,在某些情况下,可能对人体有害的药物。生物我们已经知道什么是合理的和有效的在非临床研究并不总是转化为改进结果在诊所。我们也学到了宝贵的经验在IPF如何进行务实的临床试验。进展IPF的管理是不可能的如果不是调查,临床医生、病人、病人倡导组织、捐助者和赞助商包括制药业合作朝着一个共同的目标。未来试验将研究新疗法,组合和序贯治疗措施,更好的评估结果有意义的病人(包括对症状和生活质量的影响),使用antifibrotic疗法患者常见的并发症,并预测和预后的生物标记,使更多的使用精度。及时、准确的诊断IPF仍将是关键在确保患者能够获得适当的照顾和支持的早期阶段疾病。
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医疗提供了写作本文的援助在准备的朱莉·弗莱明和温迪莫里斯福莱希尔问(英国伦敦)和被勃林格殷格翰集团财务支持。Ganesh拉完全负责所有内容和编辑的决定,是在开发的所有阶段和已批准的最终版本。图1部分灵感来自动画幻灯片,与图不同,用于Luca Richeldi讲座教授。
脚注
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年6月19日。
- 接受2017年8月23日。
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