文摘
纤维间质性肺疾病(ILDs)经常有特异性的和重叠的临床和放射学特征,导致∼10 - 20%的患者ILD缺乏一个明确的诊断,因此被称为不可归类的ILD。本综述的目的是描述患者不可归类的ILD应该评估,以及影响特定临床、放射学和组织病理学特征可能在管理决策上,主要关注患者纤维化的表型。我们强调最近的数据显示越来越重要的角色在各种纤维ILDs antifibrotic药物,但证明作出准确诊断ILD的持续重要性给定免疫调节疗法在许多患者群体的利益。我们提供一个实用的方法来支持管理决策,可以使用临床医生和临床研究人员进行了测试,并进一步确定需要进一步的研究来支持合理、标准化的管理方法患者不可归类的ILD。
文摘
本文描述了患者不可归类的ILD应该评估和影响特定临床、放射学和组织病理学特征可能在管理决策上,主要关注患者纤维化的表现型https://bit.ly/3o43nqr
背景
间质性肺病(ILD)是一组疾病,导致纤维化和/或肺实质的炎症。纤维化ILDs经常有非特异性和重叠的临床和放射学特征,导致具有挑战性的诊断过程。在某些情况下,一个自信ILD诊断可能需要侵入性程序如外科肺活检;然而,这个过程是伴随着重大并发症的风险,禁止在许多病人1,2),也可以产生非特异性发现排除一个自信的诊断。因此,∼10 - 20%的患者纤维化ILD缺乏一个明确的诊断,因此贴上有不可归类的ILD [3]。
尽管更多地关注这个群体在过去的十年中,患者的管理不可归类的ILD仍然是临床医生特别具有挑战性由于有限的理解疾病的生物学基础和随之而来的不确定治疗方法。这个挑战是放大了的不同的治疗方法对各种ILD亚型,与最近的证据明显改变先前的方法。本综述的目的是描述患者不可归类的ILD应该评估特定特性影响管理决策,主要关注患者纤维化的表型。我们的总体目标是提供一个实用的方法来支持管理决策,可以使用由临床医生照顾病人和测试临床研究进一步验证这些方法。我们有这种提议的方法基于直接证据时,间接证据在可能的情况下,和临床经验和非正式的共识,数据更加有限。
定义不可归类的ILD
不可归类的ILD被描述在多个先前的报道,但有不同的定义3]。早期的报告定义不可归类的ILD的缺乏自信的诊断,通常使用诊断标准的指导方针中可用的或多学科讨论作为ILD诊断标准的(4]。这种方法形成的“诊断”工作的基础5- - - - - -7),与多个潜在原因病人到达低诊断(图1)[9]。工作的概念诊断是补充的疾病行为分类,提出了2013年的共识声明特发性间质性肺炎(10]。这种方法分组ILD患者根据自己的观察和/或预期的疾病行为,这些大类是可逆的和自限的;可逆的进展的风险;稳定的残留病;进步和不可逆转的疾病与潜在的稳定;和进步的不可逆转的疾病,尽管治疗。
最近国际工作组进一步描述问题的诊断信心,产生一个结构化的框架,用于评估和记录诊断信心(可能性),理想情况下基于格式塔集成的临床、影像和病理数据在一个多学科的讨论(8]。这组定义不可归类的ILD的缺乏主要诊断,被认为是更有可能的是,与一个临时诊断相应51 - 89%给定诊断的可能性,和一个自信的诊断相应≥90%的可能性。这种务实的方法将诊断信心纳入评估和管理决策已经采用在最近的临床实践指南(11]。这些疾病的诊断信心和行为的核心概念作为这个角度看的其余部分的脚手架结构。
评价和监测不可归类的ILD
全面的诊断评估和,如果可能的话,准确的分类患者纤维化ILD通知管理和预后至关重要(10]。一般方法考虑的诊断信心实现每个阶段的诊断过程,平衡对潜在风险的潜在好处更多的调查。几乎所有患者ILD应该进行彻底的历史,体检,高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的胸部,和自身免疫血清学。如果这些产生自信的诊断,然后更多侵入性测试,如支气管镜检查或外科肺活检可能无法提供足够的信息来证明他们潜在的并发症。相反,如果最初的非侵入性诊断步骤无法产生一个自信的诊断,那么预期的额外测试的好处可能超过他们的潜在风险。尤其如此,如果鉴别诊断包括可能会要求不同的疗法。
轻度ILD患者症状和肺功能保留很小可能nondiagnostic病理学,这也可能是适当的放弃或推迟外科肺活检在药物治疗的情况下不会不管具体ILD发起的诊断。这种方法必须平衡不可逆转的疾病进展的风险,这是一个特别关注患者可能有特发性肺纤维化(IPF) [12,13]。这些和其他的例子强调了需要确保患者的诊断方法不可归类的ILD适当考虑众多的潜在ILD亚型仍在鉴别诊断。
关键信息可能出现在长期随访的患者不可归类的ILD可以帮助获得自信的诊断,包括识别风险,新的结缔组织病(CTD)或异常的自身免疫血清学特性。例如,质疑的风险和评估新的症状和体征应每隔6 - 12个月,执行和重复的测试如自身免疫血清学应考虑每年大约,尤其是在许多患者特发性间质性肺炎或以前不可归类的ILD。
此外,它可以描述患者不可归类的ILD根据他们之前的或预期的疾病行为,与多个潜在的方法用于定义进行性纤维化(10,14,15]。相对快速的发展经常观察到在许多患者不可归类的ILD可能表明很大一部分患者经过一个未知的IPF诊断(3,4,16,17]。因此,进展的风险因素和死亡率在不可归类的ILD包括IPF的典型特征如年龄、男性,充满肺部听诊,低肺功能和牵引支气管扩张(4,16- - - - - -19]。描述之后,这些和其他特性可能有管理的影响超出了他们的预后意义。
管理不可归类的ILD
非药物管理的患者不可归类的ILD类似于其他ILD亚型。决定开始药物治疗患者不可归类的ILD最强烈影响预期对治疗的反应,包括潜在的改善,稳定,或者只是放缓的进程。这种潜在的受益于一个ILD药物与疾病进展的未来风险密切相关,这是反过来强烈之前预测的发展。虽然并没有被广泛接受的标准,什么是ILD进展(20.),合格标准的最近的临床试验表明集成症状的进化的重要性,肺功能测试和放射性纤维化的程度(21- - - - - -23]。
病人需要以前的发展定义为绝对减少用力肺活量(FVC) > 5%或恶化的症状归因于ILD进展超过6个月要包括在最近的2期临床试验的pirfenidone不可归类的ILD [21]。nintedanib INBUILD试验的入选标准的进步fibrosing ILD ILD级数定义为一个相对FVC下降≥10%≤2年来,或至少两个FVC 5 - 10%的下降,恶化的症状或放射性纤维化恶化,尽管在临床实践认为适当的管理22]。一些团体主张关注的肺一氧化碳扩散能力下降(DLCO)[24),但需要说明的是,测量可变性和伴随的肺动脉高压可以解释复杂化。同样,恶化的物理性能(如。6分钟步行距离)可以归因于ILD进展,还要去适应作用和心血管或肌肉骨骼并发症。尽管迄今为止这些标准被采用共识定义,这些示例提供了一个合理的起点如何定义患者临床上有意义的进展可能保证药物来预防或减缓未来的发展。
选择哪一种药物患者启动不可归类的ILD,到目前为止,主要是基于是否被认为是最可能的诊断IPF或non-IPF诊断。前临床试验证明,nintedanib和pirfenidone减缓FVC下降的速度与安慰剂相比在IPF (25- - - - - -27]。尽管证据是弱,有多个研究支持患者的免疫调节药物的使用各种non-IPF ILDs,包括CTD-ILD和纤维化过敏性肺炎(HP) (28- - - - - -30.]。
管理不可归类的ILD已经被这些不同方法复杂,尤其是发现强的松和其他免疫调节药物可能是有害的在IPF尽管他们频繁使用其他纤维ILDs [31日,32]。选择药物治疗的不可归类的ILD这样的主要驱动因素是平衡治疗的潜在益处对造成伤害的可能性,承认不确定性和可能的异构基础生物学的患者不可归类的ILD。这种方法最近被证明改变nintedanib和pirfenidone超出IPF受益。这是测试INBUILD最强劲的研究显示nintedanib有着相似的好处在各种进步fibrosing ILDs(包括不可归类的ILD)相比,以前在IPF (22,33]。pirfenidone类似的数据存在,FVC不可归类的下降速度放缓ILD当这是测量使用常规肺功能测试,尽管非传统家庭肺量测定法的主要终点没有见过在这个阶段2研究[21]。
虽然这些研究表明antifibrotic药物的作用non-IPF ILDs,一个主要的限制是缺乏直接与免疫调节药物等治疗,少数患者在这些试验。因此不确定什么管理的选择应考虑患者的一线non-IPF ILDs,和临床医生继续挣扎与识别特征表明一个更大的获益的可能性的一种方法。这是一个特别的挑战不可归类的患者ILD直接证据非常有限。在下面几节中,我们确定了多个潜在的因素可以影响这个决定和建议的一般方法集成这些考虑成一个单一的治疗建议。
临床特征
ILD的临床特征是重要的在确定需要药物治疗和药物治疗的选择,认识到这些都不是简单的二分决策(图2)。归类ILD因为它通常非特异性的临床特征,包括增加劳力性呼吸困难,干咳,减肥和运动耐量受损。体检发现经常包括低氧血,吸气发出爆裂声和数字夜总会。这些特性的严重程度和病情发展的速度是很重要的因素在决定需要药物治疗改善肺功能或缓慢的进展。这个评估通常是基于临床评估(如。呼吸困难),(特别是FVC和肺功能测试DLCO),HRCT。非常温和的和稳定的疾病患者可能不需要任何干预。患者疾病修饰药物治疗通常被认为是比较严重的疾病和/或进步的。为肺移植患者也将受益于尽早安排评估,在适当的时候和姑息治疗和症状管理。
有多个临床特性,可以帮助治疗方法是最合适的患者作为一个务实的一线选项不可归类的ILD,尤其是当这些因素被认为是在组合。例如,男性> 70岁的前吸烟者更容易IPF诊断,即使这个诊断不能自信地,它可能是适当的治疗这些病人,好像他们有工作IPF诊断(6,34]。相反,女性患者年龄< 50年里更有可能有自身免疫引起的ILD即使他们缺乏确凿的证据,证明一个特定的仪,这些病人可能更适当地管理与免疫调节药物,类似于患者CTD-ILD定义。微妙的功能供患者经常遇到“间质性肺炎与自身免疫功能”标准(布克奖),已被建议作为研究实体描述这组患者(35]。要诀虽然仍是一个研究实体不推荐用于临床使用,这个一般概念可以帮助支持管理考虑微妙的患者自身免疫功能本来标签与不可归类的ILD。许多附加nondiagnostic临床特征可以提供支持或反对特定ILD亚型(如。一个可能的环境或职业暴露,支气管肺泡灌洗(BAL)淋巴球增多),进而说明哪些治疗方案最适当考虑在现实生活环境中的患者不可归类的ILD [36- - - - - -38]。
辐射特性
成像特性和模式往往是至关重要的决定开始药物治疗和药物治疗的选择(图2和3)。早期的研究报道,毛玻璃CT不透明,患者反映炎症在外科肺活检,对治疗的反应也就比较免疫调节药物(39]。基于这些研究结果,认为在HRCT上毛玻璃不透明代表可逆疾病即使没有活组织检查确认(40];然而,这种方法可能会误导人如果一个定性评估类型的毛玻璃不透明不小心地执行(41]。细纤维化,低于HRCT的空间分辨率,偶尔会增加肺密度表现为地区包含微妙的网状物,有时被误认为毛玻璃不透明(42,43]。共存的牵引支气管扩张有助于独立实体从孤立的毛玻璃混浊这更可能是可逆的(44,45]。multicompartment,混合或重叠模式疾病引起的可能性CTD-ILD [35),而一个特定形式的马赛克衰减贴上“three-density模式”最近报道作为纤维化惠普非常具体,不管纤维化的模式(11,46,47]。在这些情况下,一线治疗的免疫调节药物可能是一个更合适的选择,尽管有限的直接证据。
成像特征暗示通常的间质性肺炎(摘要)模式表明高未来发展的可能性和可能支持决定发起antifibrotic治疗即使一个自信IPF诊断并没有达到。例如,INBUILD研究显示更高的发展和更大的整体风险患者受益于nintedanib UIP-like模式(22]。然而,这是一个群体区别,可能很难适用于个别病人异构的结果,主要发生在成像类别(48]。同样,个别的HRCT特征与进步相关疾病(如。纤维化程度、蜂窝、牵引支气管扩张和体积损失)[49- - - - - -52),但有有限的证据如何优化这些缺乏标准化变量使用帮助支持管理决策。树状的骨化,同时代的pleuroparenchymal fibroelastosis,不对称都与摘要相关联的HRCT特征在外科肺活检,这些建议适当的IPF诊断临床即使一个自信IPF诊断,否则不能获得(如。上下文中的可能在HRCT)[摘要模式42,53,54]。
病理特征
类似于影像学表现,ILD分类是建立在很大程度上组织病理学(10];然而,潜在的形态学特征告知治疗决定仍不确定。常见的病态模式摘要和纤维化的非特异性间质性肺炎(NSIP)显示大量的重叠与纤维化的惠普,和这三个模式有时形态区别(55,56]。不确定性关于组织学纤维化的模式不太可能干扰一个自信的诊断患者的潜在仪,在其他临床和实验室研究结果倾向于加权更严重;然而,这种类型的不确定性经常禁止一个自信的临床诊断其他设置。摘要本文的分化,纤维化NSIP纤维化惠普和其他弥漫性纤维化ILDs尤为重要,鉴于他们的发展潜力57),通常影响的决定开始药物治疗。
“不可归类的”,因为它属于组织病理学评估指的是缺乏典型特性为一个特定的模式,进而预测可怜的合格的评论者之间达成协议的可能性很高。这不同于“不可归类的”,在多学科的讨论和定义也从“nondiagnostic”,情况通常归因于抽样误差,结果没有异常足以解释呼吸综合症。情况下,组织病理学不可归类的可能可分类的多学科的讨论。例如,患者活检显示摘要重叠的特性和NSIP仍然可以与IPF诊断临床和放射学特征IPF的支持。反过来也可能是真的。例如,患者组织学摘要模式仍然可以贴上不可归类的ILD如果与临床和放射学结果集成导致平等可能IPF和纤维化的惠普。
摘要本文的组织病理学特征的主要因素和non-UIP antifibrotic和免疫调节药物之间的决定(图2和4);然而,目前有限的数据来支持这种方法。假设是直观上很有吸引力的活检显示paucicellular胶原蛋白纤维化,有或没有建筑变形,是合乎逻辑的候选人antifibrotic疗法,而活检显示更多细胞疾病,有或没有相关淋巴样增生,可能更合理选择免疫调节治疗。淋巴球增多BAL细胞分析同样表明non-IPF诊断(37,58,可能会建议首选为免疫调节药物的作用。需要额外的数据来支持这些假设。
多学科集成的功能
需要注意的是,很少有放射或组织病理学发现可以明确区分纤维ILD的临床亚型,并有较高的信心在一个特定的成像或活检模式仍然可以导致一个案例后剩下的不可归类的多学科的讨论。例如,主要不整合之间的临床、放射学和/或组织病理学特性可能导致诊断的不确定性(如。长期稳定在一个病人的成像模式的摘要(59]。此外,虽然动态专家之间的信息交换通常增加诊断信心和通常提供了一个特定的诊断的病人以往被视为不可归类的(60- - - - - -62年),偶尔会创建额外的讨论诊断的不确定性的情况下,最初简单的(63年]。这些情况强调多学科的第二个主要目标的讨论,这是考虑管理选项是最合适的,即使它是承认一个自信的诊断是难以实现(图2)。
类似于建立一个诊断的挑战[63年- - - - - -65年),提供一个特定的治疗推荐是一项具有挑战性的目标,最好有可能通过一个动态和协作讨论专家。提出一个具体的治疗方法患者不可归类的ILD需要各种特性的加权组合可能支持一个特定的治疗选择,即使诊断尚不清楚,每个特性是只有一小部分的一个更大的图片。这需要一个合作方式;但是,目前还没有标准化的方法来集成的许多特性,应考虑为给定的病人,表明需要专家方法这一挑战在个案基础上。
讨论
ILD的诊断和管理持续发展迅速。作为额外的证据积累,有几个关键问题,临床医生应考虑,应该研究临床和转化研究的主题。
还值得做一个具体ILD诊断患者纤维化ILD吗?
已经有相当多的争论某些亚型的纤维化ILD是否应该集中或分裂;然而,过早宿命论的肿块所有纤维ILDs因为重叠的生存曲线或类似的治疗方案。肿瘤采取类似的方法,许多恶性肿瘤,目前有效的靶向治疗将会聚集在一起,而不是一个异构的患者,从而使理解疾病的生物学和限制潜在的药物发现。照顾病人ILD永远不会完全发展,除非我们继续努力理解和定义离散诊断类别,即使这些组织的结果在可预见的未来保持相似。因此必须具体ILD亚型分类尽可能彻底,不可归类的ILD病例彻底表型为了不断学习各种ILDs的异同。
什么小说技巧可以用来增加诊断信心?
有几个新技术有潜力增加诊断信心或者至少支持管理决策。这些主要包括评估的遗传学和各种血液生物标志物。例如,一个分子或基因分类器可以预测一个摘要模式分析的基础上肺组织(66年),包括transbronchial活检(67年),与目标,这一目标测试可以用来克服的一些限制在形态学定性评估。尽管这个测试预测摘要模式,治疗决策的含义是未知的。HRCT特征可以结合临床疾病严重程度的标志(如。肺功能),以便预测和在多个ILDs分期68年,69年]。计算机的进步HRCT分析可能会提高我们的能力来预测疾病行为无论放射诊断(70年,71年]。虽然许多这些工具都是有前途的,通常有足够的数据来证明他们的使用指导管理决策。Transbronchial肺cryobiopsy是一种相对较新的和微创抽样技术和外科肺活检相比,似乎有临床实用程序时使用适当的临床专家(72年]。许多额外的测试研究,可能会进一步提高我们的能力区分具体ILD亚型。
的研究重点是什么不可归类的ILD吗?
有许多不确定性不可归类的ILD需要进一步研究,主要的研究重点包括改善非侵入性诊断和识别新技术更好的直接管理决策。
研究改善ILD诊断受限于多步的复杂性和多学科的方法,是当前纤维化ILDs参考标准。这使它至关重要,研究坚持严格的方法,如所描述的标准报告诊断准确性声明(73年]。承认缺乏客观的标准测试来证实大多数ILD诊断,先前的研究常用interobserver诊断诊断准确性的代理协议(63年- - - - - -65年,74年]。这个惯例也强调了需要新方法ILD分类,仔细验证与有意义的结果。额外的不确定性是如何重个体诊断组件如成像或病理结果。例如,当一个纤维惠普是分配给一个病人的临床诊断与病理模式摘要,是临床诊断或病态模式更重要的治疗决策和预测?
最近antifibrotic疗法的临床试验具体包括患者诊断的不确定性(21,22),并建议这些药物的潜在作用不可归类的患者ILD。然而,这些试验相比没有免疫调节与antifibrotic治疗方法,需要额外的研究来确定哪些病人的方法是可取的。一个特别重要的研究重点是是否试用皮质类固醇的几个星期为了确定“steroid-responsive”疾病是一个有用的临床患者的纤维ILD的工具,还是这些试验糖皮质激素可以导致弊大于利。同样,还需要更多的研究来确定某些形态方面(如。摘要模式成像或活检,重大BAL淋巴球增多)更有效的预测响应特定的药物治疗临床诊断。这尤其适用于患者不可归类的ILD,谁management-directed表现型策略仍然需要建立,验证和实施临床护理。
结论
最近的数据表明相对广泛的临床效用antifibrotic药物,但它仍然是重要的仍然作出准确诊断ILD多个原因。患者无法自信地诊断出患有特定ILD有临床、放射和病理特性,可以集成指导医生对最合适的管理方法。这是个有挑战性的工作,由于缺乏直接证据的情况下,需要更多的研究来支持建立一个合理、标准化的管理方法患者不可归类的ILD。
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作者作者满足标准所推荐的国际医学期刊编辑委员会(IC188bet手机版188bet手机版MJE)。勃林格殷格翰集团走近作者创建一个关于这个主题的手稿,作者召开首次会议。作者没有收到支付的发展本文或编辑任何援助。按照协议召开第一次会议的时候,勃林格殷格翰集团医疗和科学的准确性,本文综述了在此期间他们确认我们的准确的定义进步fibrosing ILD INBUILD试验。
脚注
利益冲突:C.J.瑞尔森报告从Veracyte个人费用,研究经费,给予支持,从勃林格殷格翰的发言和演讲酬金,罗氏公司,说谢礼Cipla公司有限公司,从温和的治疗和咨询费用,在提交工作。
利益冲突:T.J.科尔特大学报告给予支持,咨询费用,从勃林格殷格翰的发言和演讲酬金,霍夫曼-罗氏公司;格兰特基的支持,生原体,拜耳,InterMune, Actelion股价,加拉帕戈斯群岛和Avalyn制药;从阿斯利康和咨询费用,百时美施贵宝,Promedior和广告阿尔塔,在提交工作。
利益冲突:J.L.迈尔斯没有披露。
利益冲突:S.L.F.沃尔什报告从国家健康研究所的研究经费和研究;研究经费,咨询费用,从勃林格殷格翰的发言和演讲酬金,罗氏公司和加拉帕戈斯群岛;咨询费用从开源成像财团,FLUIDDA,起到了推动作用,Verocyte Sanofi-Genzyme;说从Bracco谢礼,外提交的工作。
利益冲突:S.A.居尔报告给予支持和演讲酬金勃林格殷格翰集团和罗氏公司在提交工作。
- 收到了2021年1月29日。
- 接受5月4日,2021年。
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