文摘
Tiotropium小说每日一次吸入抗胆碱能,在24小时内被证明能改善肺功能。为了延长这些发现,健康进行评估在1年以上慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。
呼吸量测定法的结果,呼气流速峰值(病人)、舒喘灵使用和影响呼吸困难,健康相关的生活质量和慢性阻塞性肺病急性加重评估在两个相同的1年的随机双盲double-dummy研究tiotropium 18µg每天一次(n = 356)与ipratropium 40µgq.i.d。(n = 179)。
一秒钟用力呼气容积(FEV筛查1)分别为1.25±0.43 L(41.9±12.7%的预测值)(tiotropium)和1.18±0.37升(39.4±10.7% pred) (ipratropium)。槽FEV11年提高0.12±0.01 L tiotropium和下降了0.03±0.02 L ipratropium (p < 0.001)。显著改善病人、舒喘灵使用过渡呼吸困难指数焦得分,圣乔治呼吸问卷和影响总分数被认为与tiotropium (p < 0.01)。Tiotropium减少急性加重的数量(24%,p < 0.01),增加时间先恶化(p < 0.01)和时间先住院的COPD恶化与ipratropium相比(p < 0.05)。除了口干tiotropium组的发病率增加,不良事件之间类似的治疗。
Tiotropium是有效改善呼吸困难加重,与健康有关的生活质量和慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能,与ipratropium和超过好处。每日一次的数据支持使用tiotropium作为一线维持治疗在慢性阻塞性肺疾病患者。
吸入抗胆碱能类比如ipratropium被推荐为一线维护支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者常规症状1,2。抗胆碱能治疗是有益的因为增加胆碱能在COPD气道语气通过迷走神经介导的3。
的作用持续时间6小时ipratropium导致tiotropium搜索和临床发展,小说每日一次吸入抗胆碱能支气管扩张剂。造成的持续bronchodilation tiotropium解释为其长期的M3毒蕈碱的受体拮抗4,5。范Noordet al。6最近发表的一项研究的288名慢性阻塞性肺病患者,记录显著改善肺量测定的值在3个月的患者接受tiotropium 18µg相比ipratropium 40µg每天一次q.i.d。这些患者持续到1年随机双盲试验。目前的报告描述了结合本研究的结果和第二个大型多中心1年试验比较的影响tiotropium 18µg每天一次与ipratropium 40µgq.i.d。呼吸困难,肺功能恶化率和健康相关的生活质量(HRQOL)在慢性阻塞性肺病患者。
方法
研究设计
1年的两个研究合并一个随机双盲double-dummy平行组设计。随机化tiotropium 18µg一旦每日早上或ipratropium 40µgq.i.d。发生在2:1的比例,这样患者暴露于tiotropium的两倍。提供了Tiotropium作为干粉胶囊和吸入HandiHaler®设备(勃林格殷格翰的发言,殷格翰集团莱茵,德国)。Ipratropium是管理使用metered-dose吸入器(MDI)。病人被允许舒喘灵MDIs(100µg /驱动)所需的急性症状缓解。其他β-agonists(长期和短期行为)和吸入抗胆碱能药物(除了研究药物)是不允许的。伴随使用茶碱,吸入类固醇的剂量和口服类固醇(⪕10 mg·−1强的松或等效)被允许如果剂量稳定≥6周之前筛选。
研究在网站29日在荷兰和比利时。协议是由独立的伦理委员会批准,并从所有患者知情同意了。
病人
患者需要有临床诊断慢性阻塞性肺病,一秒用力呼气量(FEV1)⪕预测正常价值的65%7和⪕70%的用力肺活量(FVC)。病人还必须≥40岁的年龄和吸烟史的≥10 pack-yrs。史的患者哮喘、过敏性鼻炎或特异反应性升高血液中嗜酸性粒细胞总数被排除在外,是病人需要定期补充氧气和那些最近上呼吸道感染或重大疾病慢性阻塞性肺病。
研究协议
病人被随机分配后筛选和基线期2周。肺量测定法是在门诊进行的筛查和1天(随机)以及1后,7日,13日,26日,39岁和52周的治疗。测试药物管理局前进行1 h,立即药品管理局之前,30、60、120和180分钟后剂量(在240、300和360分钟1和1天,7和13周)。FEV最高1从三个技术上适当的测量和FVC被保留。呼气流速峰值(病人)self-measured患者每天两次(起床和睡前)使用Mini-Wright峰值流量计(Clement克拉克国际,哈洛,英国)。病人被要求记录最好的三个工作。病人也记录了许多泡芙的“根据需要”舒喘灵使用。
呼吸困难是评估使用基线呼吸困难指数(BDI)和过渡呼吸困难指数(TDI)8。HRQOL决心使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)9和医疗结果研究36-Item短小精悍的健康调查(SF-36)10。
安全评估包括完整的血细胞计数、生化、尿液和心电图的条目和完成这项研究。恶化,确定了通过监测不良事件,被定义为一个复杂的呼吸道症状(即。新出现或恶化的不止一个症状,如咳嗽、痰、呼吸困难、喘息)持续≥3天。
分析
协方差分析与基线作为协变量,治疗和研究中心。基线FEV1和FVC的意思是两个测量获得的第一天前第一次剂量的药物研究。槽FEV1和FVC计算两个初始剂量测量的均值在随后的诊所访问(即。前tiotropium剂量或∼∼23 - 24日h后8 h后前面ipratropium剂量)。谷底FEV1被定义为槽FEV的回应1减去基线值。对于病人和舒喘灵使用,意味着获得的观测治疗前一周期间被用作基线数据。TDI焦得分,≥1单位的差异被认为是临床实际意义。SGRQ影响和总分≥4单位的差异被认为是临床实际意义。的比例至少有一个慢性阻塞性肺病恶化或住院患者由于恶化的1年研究期间比较使用逻辑回归调整曝光的程度。慢性阻塞性肺病急性加重的数量的比较,恶化天,住院治疗由于恶化和在治疗组住院天数,Wilcoxon-Mann-Whitney测试使用。两个治疗组的时间也比先恶化和时间先住院治疗由于使用生存率较恶化。意味着基线调整演讲的串行数据。统计显著性被认为是在p < 0.05。
意向处理(ITT)原理被用于包括尽可能多的随机化患者的分析。这包括所有的病人因为基线数据管理和数据经过多次研究药物。符合ITT原则,患者不排除任何由于违反协议分析。由于这些很小的数量,有很少或没有影响的结果。早期的患者停止这项研究由于慢性阻塞性肺病恶化,丢失的疗效数据估计使用最有利的数据观察停止之前。缺失数据的患者错过了访问与COPD恶化估计使用他们的观测数据。为了包含同样的病人肺量测定法中的每个时间点总结,缺失值估计使用其他值记录病人的测试。线性插值之间的两个相邻测量被用来估计中间缺失的肺量测定法测量。对于价值观的人失踪,因为救援药物的配置文件,最低FEV观察1在测试的时候,被用作估计。患者不能完成所有访问由于药物过期被要求停止研究药物在九个月的访问,但被认为是完整的病人。同质性效应测量的主要终点包括一个分析与治疗中心交互和检查各种中心的影响。
60名患者的样本容量足够的检测还计算出每组的差异在槽FEV 0.13 L1基于sd的0.215 l .,以确保足够的安全风险,样本容量的240名患者(160 tiotropium和80 ipratropium)被选为每个审判。
结果
病人的人口统计
356年共有535名患者被随机分配接受接收ipratropium tiotropium和179。更多的病人tiotropium组完成了试验相比ipratropium组(84.8与78.8%),主要是由于更少的不良事件,包括慢性阻塞性肺病急性加重(表1所示⇓);然而,没有明显差异的比例的患者完成了试验(p = 0.08,确切概率法)。百分之十三的病人在每个治疗组(n = 47 tiotropium;ipratropium, n = 24)中断是由于药物过期。虽然补给研究药物的最初计划,它被认为是不必要的目标样本容量已经达到由于取款在年初的频率低于预期。人口数据和呼吸系统药物的使用在筛选比较治疗组(表2⇓)。筛选FEV1为1.25±0.43 L (41.9% pred)和1.18±0.37 L (39.4% pred) tiotropium分别和ipratropium团体(平均数±标准差)。
肺量测定法
病人表现出明显的支气管扩张剂后30分钟内响应的第一剂量tiotropium(图1所示⇓)。结束的第一周(8天),平均槽FEV1(∼tiotropium治疗后24小时,早上ipratropium剂量)前是140毫升以上患者的基线tiotropium集团(增加了12%),而这些ipratropium组20毫升。Tiotropium优于ipratropium (p < 0.05)在所有时间点在所有测试的日子里,除了第一个2 h后第一剂量和剂量后1 h 1星期后。1年年底,FEV低谷1是120毫升以上第一天为病人接受tiotropium基线,并减少了30毫升的接收ipratropium(不同组织之间的150毫升,在各个时间点上均p < 0.001)(图2⇓)。此外,这个槽FEV120毫升低于槽FEV吗18天tiotropium集团(药效学稳态之后),而对于ipratropium这种差异是50毫升。
FEV FVC结果平行1结果。结束的第一周,平均槽FVC响应(∼tiotropium治疗后24小时,早上ipratropium剂量)前是320毫升tiotropium组患者和80毫升ipratropium组。tiotropium和ipratropium响应之间的差异显著(p < 0.05),槽和在所有时间点2 h和超越在所有测试的日子。1年年底,槽FVC是320毫升以上的第一天基线患者接受tiotropium和110毫升接收ipratropium(组间平均差的210毫升)。
在中心的肺量测定法的结果是一致的。
呼气流速峰值
基线早晚tiotropium组的病人(253±4.1和262±4.1 L·分钟−1分别是与那些ipratropium集团(244±5.9和254±6.0 L·分钟−1分别)。整个1年治疗期间,早上和晚上病人改善tiotropium组明显多于ipratropium组(p < 0.01周间隔)。两组之间的差异10 - 18 L·分钟不等−1早上9到18 L·分钟−1在晚上。
呼吸困难
BDI焦分数(均值±sem) tiotropium组(7.13±0.14)和ipratropium组(7.41±0.19)是类似的。Tiotropium显著提高所有TDI三个组件,以及焦得分,在所有测试天ipratropium相比(p < 0.05)。TDI焦得分之间的差异tiotropium和ipratropium团体在9和12个月分别为0.97±0.25,0.90±0.26,分别(图3⇓表3,⇓)。患者的比例达到了临床意义不同TDI焦得分(≥1单位的改进)在1年tiotropium组(31%)明显大于ipratropium组(18%,p = 0.004)(图3 b⇓)。基于研究结果,治疗(例数十分)获得所需数量至少1单位改善TDI焦得分超过人口,否则会定期收到ipratropium 8。
健康相关的生活质量
在基线,SGRQ总分(平均±sem) tiotropium和ipratropium相似(分别为45.4±0.92,43.2±1.36)。1年治疗期间,SGRQ总分降低(提高)两组,但渐渐地返回对基线ipratropium组(图4⇓)。改进保持在年tiotropium集团,并优于ipratropium(3.30±1.13差364天,p < 0.05)(表3所示⇑)。1年,意味着改变基线的SGRQ总分是3.74−tiotropium ipratropium−0.44。从92天结束的研究中,影响评分的改善也显著大于与ipratropium tiotropium比(p = 0.004)。两组之间的差异影响的分数为4.28±1.32天364 (p = 0.001)。症状和活动领域,类似的改进是两组(表3中所示⇑)。
tiotropium组的患者比ipratropium组实现4单位的临床意义的改进后的SGRQ总分9和12个月(52与1年35%,p = 0.001)(图4 b⇑)。例数十分获得至少4单元改善SGRQ总分超过人口,否则会定期收到ipratropium 6。
SF-36基线数据可比在两个治疗组。Tiotropium是更有效的比ipratropium所有物理域(更高的分数);然而,治疗组之间的差异只有在身体健康重要总结最后两天测试(天273年和364年)。在心理健康领域,治疗组之间的成绩差异不太一致,一般不显著(表3所示⇑)。
慢性阻塞性肺疾病急性加重
经历一个或多个患者的比例加重1年治疗期间tiotropium组显著低于ipratropium组(35与分别46%,p = 0.014)。急性加重·病人的数量−1·年−1tiotropium组低24%(0.73吗与0.96,p = 0.006)。此外,恶化天·病人的数量−1·年−1tiotropium组低39%(10.8吗与17.7,p = 0.002)。时间第一次恶化大大延长的患者接受tiotropium (p = 0.008)(图5⇓)。
类似的发现住院观察,因为慢性阻塞性肺病急性加重1年治疗期间。病人住院的COPD恶化的比例分别为11.7%和7.3在tiotropium ipratropium组,分别(p = 0.11)。住院·病人的数量−1·年−1对于慢性阻塞性肺病恶化tiotropium组(0.10低38%与0.16,p = 0.08),病人的住院天数·−1·年−1降低了33%的病人接受tiotropium(1.42吗与2.13,p = 0.09)。此外,由于慢性阻塞性肺病恶化时间第一次住院tiotropium组显著延长(p = 0.048)(图5 b⇑)。
根据需要使用舒喘灵(救援)
平均而言,病人接受tiotropium自行约四更少地吸入舒喘灵·周−1相比,患者接受ipratropium为40的52周(p < 0.05)。
安全
病人出现不良事件导致停药的比例分别为12.8%和10.1在tiotropium ipratropium组,分别。这些差异,虽然不显著(p = 0.089),主要是减少呼吸事件的结果。没有病人死亡的比例差异在审判期间(tiotropium, 2.5% (n = 9);ipratropium, 1.7% (n = 3))。唯一一致报告,不良事件可能与tiotropium是口干,也更频繁地与tiotropium(12.1%)比ipratropium (6.1%) (p = 0.03,确切概率法)。口干是一般报告为轻度,解决在大多数患者治疗期间,没有导致任何病人接收tiotropium中止。没有观察到实验室或心电图异常可以归因于tiotropium。
讨论
目前的试验提供长期信息bronchodilatory tiotropium的好处,一个新颖的每日一次吸入抗胆碱能支气管扩张剂,ipratropium相比,药物被广泛用于治疗慢性阻塞性肺病。结果表明,tiotropium提供持续改善肺功能、呼吸困难、急性加重和HRQOL 24 h在治疗1年。结果支持先前的单剂研究慢性阻塞性肺病患者,这表明,每日一次剂量与tiotropium 24 h后导致显著的肺活量的变化11。一项安慰剂对照四周dose-ranging研究支持24小时每天换一次tiotropium对肺功能的影响12。
治疗ipratropium导致重大bronchodilation,最近的数据表明其他实实在在的好处,如改善呼吸困难和恶性通货膨胀和减少慢性阻塞性肺病急性加重13- - - - - -17。然而,尽管有效,推荐的每日剂量会导致减少合规的四倍18并可能受益于支气管扩张剂治疗不佳。Tiotropium每天换一次剂量的优势,提高便利和消除需要携带维护药物而离家出走。更重要的是,在目前的研究中,长期bronchodilation通过肺功能(FEV tiotropium提供优越的好处1和FVC)、呼吸困难、急性加重和HRQOL ipratropium相比。
除了24小时bronchodilation,有趣的是,肺功能的丧失(基于FEV早上初始剂量1)从8天(tiotropium药效学稳态)1年只有20毫升tiotropium而损失50毫升ipratropium,暗示的肺功能下降的速度放缓。明确的结论需要较长的研究。
呼吸困难是最常见的投诉的COPD患者需要医疗干预和最突出的症状限制日常生活的活动。TDI是验证了问卷调查,量化和区分COPD患者呼吸困难随着时间的变化8。411年一项为期12周的研究,有症状的慢性阻塞性肺病患者(平均FEV1∼40% pred), ipratropium改善TDI分数相对于安慰剂的最后审判,而氟替卡松加沙美特罗并没有明显的好处17。目前的研究表明tiotropium优于ipratropium改善呼吸困难在所有时间点,1年以上评估的差异意味着TDI分数,和比例的受试者表现出临床上有意义的改进(≥1单元改变焦点的得分)。减少呼吸困难由于支气管扩张剂如tiotropium可能是继发于改善气流限制和恶性通货膨胀19。
HRQOL的评估可以通过使用通用和特定疾病生活质量调查问卷。针对疾病的调查问卷对COPD与肺功能显示微弱的相关性,但提供更多有用的信息及以上标准的肺量测定的指标9。有冲突的报道氟替卡松加沙美特罗在改善HRQOL的有效性。琼斯和波什20.指出改善SGRQ分数> 4单位的50µg安慰剂与氟替卡松加沙美特罗b.i.d。但不是100µgb.i.d。Rutten-van Molkenet al。21健康状况调查问卷的研究,没有注意到氟替卡松加沙美特罗和安慰剂之间的任何差异,尽管完整的数据尚未公布。目前的研究表明,摄取相关的评估HRQOL支气管扩张剂之间可以区分效果。相比的好处与tiotropium ipratropium被发现与通用(SF-36)和特定疾病(SGRQ)问卷。基于目前的研究,tiotropium似乎改善和维护HRQOL,而常规ipratropium与长期没有联系的改进。
随着慢性阻塞性肺病的发展,发作频率和严重程度的增加变得引人注目22。由于慢性阻塞性肺病加重病人的住院治疗,尤其是进入重症监护室是必需的,是慢性阻塞性肺病早期死亡率的预测23,24。此外,增加恶化频率与恶化有关的生活质量25。
医疗干预,防止加重而不是治疗建立事件将是可取的。阻塞性肺疾病的吸入类固醇(伊索德)研究表明吸入类固醇可能会有效地减少急性加重26。然而,有限的数据存在证明在预防急性加重支气管扩张剂的有效性16。在为期12周的试验比较氟替卡松加沙美特罗雷纳德ipratropium和安慰剂et al。27,没有差异百分比的患者经历了一个或多个COPD急性加重。更多的患者发作在第一周相比安慰剂组氟替卡松加沙美特罗或ipratropium组。在目前的研究中,tiotropium, ipratropium相比,不仅延长了时间先恶化也减少发作的频率和恶化的天数。进一步,第一次住院治疗由于恶化被推迟了,虽然不具有统计学意义,也有减少的趋势在医院住院和天由于慢性阻塞性肺病恶化。
协会与长效支气管扩张剂治疗tiotropium和减少急性加重提出了一个有趣的问题机械的解释。一种可能性是,症状的严重程度、触发器等病毒感染引起的,是通过持续bronchodilation减少,这样病人不需要就医。转移症状的严重程度可能转化为一个门诊访问和治疗在家里而不是紧急访问事故和急诊住院治疗。考虑到巨大的发作对患者的影响,医疗系统,tiotropium有潜力影响更广泛的问题超出症状改善。
新药理实体应该进行比较的临床试验研究最好的可用选项的合理的时间以适当的药物在治疗算法。在这方面,tiotropium已经与目前推荐的一线疗法相比,ipratropium,并展示了1年以上改进的好处除了更方便的给药方案。
在慢性阻塞性肺疾病的管理决策需要考虑多个结果的措施。虽然在诊断肺量测定法仍然是基本的功效和示范,症状、生活质量和预防发作的病人和他们的家庭更多的关注。在目前的研究中,所有上述tiotropium显示更大的功效比ipratropium结果测量。考虑到比较数据,每日一次管理tiotropium应视为一线维持治疗在慢性阻塞性肺疾病患者。
确认
荷兰/比利时Tiotropium研究小组的成员:Th.A。Bantje布雷达;J.M.M. van de博世,Nieuwegein;M.C.M. Bunnik Boxmeer;J.P.H.M. Creemers,亨格罗;阿默斯福特W.H. Dalinghaus;主机大羚羊,多德雷赫特;W.B.M.埃弗斯,斯涅克;Harderwijk S.J.M.甘斯;H.Ch。 Gooszen, Eindhoven; A.P.M. Greefhorst, Hengelo; A.J. van Harreveld, Apeldoorn; J.H.L.M. van Kasteren, Geldrop; A.F. Kuipers, Zwolle; J.A. van Noord, Heerlen; G.D. Nossent, Groningen; B.J.M. Pannekoek, Delft; H.R. Pasma, Leeuwarden; A. Peters, Blaricum; W.R. Pieters, Helmond; P.E. Postmus, Amsterdam; A.J.M. Schreurs, Amsterdam; H.E.J. Sinninghe Damsté, Almelo; A.P. Sips, Utrecht; P.I. van Spiegel, Amsterdam; J. Westbroek, Heerenveen, (the Netherlands); J.L. Aumann, Hasselt; E. Janssens, Lanaken; R. Pauwels, Ghent; M. Radermecker, Liège; H. Slabbynck, Antwerp; I. Stappaerts, Antwerp; J. Verhaert, Lanaken; P. Vermeire, Antwerp; W. Vincken, Brussels (Belgium).
- 收到了2001年6月7日。
- 接受2001年11月7日。
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