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生理和辐射描述诊断为慢性阻塞性肺疾病的患者在初级保健
免费的
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  1. 一个医学系,伊丽莎白女王医院,伯明翰去往B15二十、英国、b美国放射学
  1. R Stockley邮件教授:r.a.stockley在{}bham.ac.uk

文摘

背景慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常见的虽然特点往往不佳,尤其是在初级护理。然而,这样的病人应用指南的管理需要一个清晰的理解的表型。特别是英国COPD的管理指南推荐的诊断是基于适当的气流梗阻的症状和证据由一秒用力呼气量(FEV1)< 80%的预测值,FEV1/ VC的比例< 70%。

方法进行的一项研究的40 - 80岁的110名患者呈现给他们的全科医生与慢性阻塞性肺病急性加重。这是在家治疗,患者恢复到稳定状态时(两个月后),他们的特点是完整的肺功能测试和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)胸部。

结果有一个广泛的FEV的障碍1这是在正常范围内(⩾80%)30%,轻度受损(60 - 79%)18%,中度受损(40 - 59%)33%,和严重受损(< 40%),19%的患者。减少FEV1/风险比FEV出现在所有的病人1< 80%的预测也在41%的FEV1⩾80%的预测。只有5%的病人有一个实质性的支气管扩张剂反应表明哮喘的诊断。肺气肿是出现在51%的病人和局限于上叶在大多数(73%的患者)。HRCT支气管扩张的证据指出29%的患者,主要是管状;大多数(81%)是当前或抽过烟。一个孤独的肺结节被扫描和未知的肺恶性肿瘤的9%被诊断在两个病人。

结论本研究证实,慢性阻塞性肺病在初级保健是一个异构条件。有些病人不履行与FEV提出的诊断标准1⩾80%的预测,但他们仍然可能有气流阻塞。支气管扩张是常见的在这组患者中,未知的恶性肿瘤。这些发现应该考虑在开发建议的调查和管理在社区慢性阻塞性肺病。

  • 慢性阻塞性肺疾病
  • 支气管扩张
  • 肺功能测试
  • 放射学

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到2020年慢性阻塞性肺疾病(COPD)将成为第五个发病率和死亡率的主要原因。1已经在初级保健占2665年协商每10 000人年的风险2这是与心绞痛。尽管是一个主要的医疗负担,临床管理主要是经验直到英国胸学会指南出版管理的慢性阻塞性肺病3面向初级和二级保健医生。

也承认,通用术语慢性阻塞性肺病患者包括各种条件包括肺气肿,慢性支气管炎,慢性哮喘可能发生单独或结合在一起。4 - 6这些疾病的共同特征是长期气流阻塞不显著改变在一段几个月,3,7虽然承认,可能会有一些反应的可逆性气流阻塞支气管扩张剂。3,5,7英国胸学会(BTS)建议使用肺活量的测试来检测气流阻塞和确诊COPD的障碍在一秒用力呼气量(FEV1),吸入支气管扩张剂反应。然而,肺活量的测试不是广泛使用在初级保健和慢性阻塞性肺病的诊断通常是根据临床症状和体征,即使这些关联与肺功能差。8 - 10

慢性阻塞性肺病的患者在初级护理诊断可能因此更加异构对他们潜在的障碍和肺功能损害程度比在二级护理诊断的。进一步加剧了困难情况区分从哮喘在初级保健慢性阻塞性肺病;这将是至关重要的卫生服务和未来的研究在慢性阻塞性肺病,这将越来越关注初级护理。例如,许多IV期临床试验是在初级保健和结果被用来确定临床实践,经常在所有医疗保健行业。

因此重要文档的性质诊断COPD在初级保健为了确定国家指导方针的相关性来管理这些病人在社区执行的临床试验和解释。

我们学习了110的主要护理诊断慢性阻塞性肺病患者呈现给他们的全科医生与急性恶化的疾病。所有患者接受全肺功能测试和与高分辨率CT扫描算法时恢复到稳定状态,以确定他们的生理和辐射特征。

方法

从1996年9月到1998年8月我们研究患者年龄在40 - 80年管理社区的全科医生诊断慢性阻塞性肺病急性加重,伴有痰生产。四十四个全科医生在29日手术了。6个手术称为超过10位病人,每个提到5 - 10患者进一步六实践,其余手术病人进入1 - 4。全科医生都使用相同的标准来定义一个恶化,包括一个或多个呼吸困难增加,痰量和流脓,有或没有任何其他症状的恶化(咳嗽、痰液粘度增加、气急、胸痛,不适,发热、寒战),促使病人从他们的全科医生咨询和治疗。病人被认为需要口服糖皮质激素治疗或住院被排除在研究之外。根据研究治疗恶化了协议:患者(muco)脓性痰了抗生素和黏液状的痰患者吸入类固醇或安慰剂。综述了病人两个月后当他们恢复到稳定的临床状态,定义为完全解决急性症状没有改变药物或症状在前面的四个星期。完整的肺功能测试和高分辨率CT扫描的胸部在同一天进行。共有182名患者被称为入口和131这项研究招募了。51中没有进入研究的患者,18拒绝参与,11一直不稳定在当前恶化之前的四个星期,11没有恶化,六个都无法提供一个痰液样本,四个需要住院治疗或强的松治疗,和一个病人是盲目的。 Twenty one patients participated in the study but were not characterised with lung function tests and a CT scan (16 patients declined, three were found to have a fresh exacerbation on the day of the assessment, one patient was lost to follow up, and one died of overwhelming pneumonia).

在可能的情况下,自发地咳出痰痰样本收集评估天上午。其宏观外观评估由经验丰富的实验室工作人员和分配数量取决于流脓的程度,参照标准颜色图表(美国犹他州Bronkotest, Heredilab)。这个图表是基于原则,增加颜色的痰黏液状的(0 - 2)黏脓性的(3 - 5)和脓性(6 - 8)发生髓过氧物酶的浓度上升,反映出越来越多的中性粒细胞在气道分泌物。11

完整的肺功能测试是根据国家指导方针执行。12动态肺容积(FEV1、用力肺活量(FVC)、和放松肺活量(VC))测定在楔风箱肺活量计(肺机能图,白金汉郡,英国)。静态肺容量测定氦稀释和单一的呼吸一氧化碳气体传输的方法使用基准系统从摩根医疗(英国肯特郡)。

可逆性气流阻塞被肺活量的测试20分钟后评估管理吸入舒喘灵(400μg)。确定任何附加效应吸入溴化ipratropium(60μg)然后和肺活量的测试管理进一步45分钟后重复。这两种药物是通过大量间隔设备训练有素的工作人员的监督下和所有测量纠正身体温度和压力与水饱和蒸汽(btp)。参考方程预测值的计算是由欧洲共同体对钢铁和煤炭。12

肺功能测试后已经完成了高分辨率CT扫描的胸部了。在10毫米的间隔1毫米片得到灵感的收集时间为每个片一秒钟。窗口宽度是2000 Hounsfield单位(胡)和-700年在窗口水平。扫描最初报告的专家呼吸放射科医生然后再审核,没有知识的第一份报告,六个月后加上胸部医生支气管扩张的存在。支气管扩张的存在和类型是由共识。标准的诊断支气管扩张是缺乏逐渐减少,能见度1厘米内的支气管胸膜和支气管扩张的支气管陪同肺动脉直径大于;避免切片接近支气管分叉)。13支气管扩张被形容为囊性、静脉曲张或管状(圆柱)根据标准Naidich首次描述了14在Hansell最近审阅的。13

肺气肿被确认为区域的划定低密度没有明显的墙与衰减和失真的肺血管。变化范围从小型的焦点地区破坏周围正常肺(小叶中心的肺气肿)弗兰克汇合的破坏(panacinar或先进的小叶中心的肺气肿)。15肺气肿是定性为有限时只局限于上部叶和广泛也涉及较低和/或中间叶。

提出了数据与正态分布均值(SD)和比较使用学生的统计t测试未配对的数据。多个方法相比,使用图基一维方差分析测试的事后比较只有当方差分析的结果是p < 0.05的显著水平。数据是对数转换在必要时履行的要求平等的方差。任何数据的偏态分布被概括为中位数和四分位数,而使用非参数测试。使用χ比例比较2测试(确切概率法在适当的地方)。两个站的测试。使用SPSS 8.0版进行了统计分析。

这项研究是通过伯明翰大学的NHS信托研究伦理委员会。

结果

共有110名患者接受了胸部HRCT扫描,108年完成了肺功能测试技术分析有效(尽管另外两个不完整的支气管扩张剂可逆性测试和一个病人拒绝有静态肺容积测量)。

细节的年龄、性别、吸烟史、使用吸入类固醇和伴随疾病如表所示1。该集团主要是男性(58%),49%曾经抽过烟,45.5%是吸烟者,48%的人接受长期吸入类固醇治疗。

表1

人口统计信息为所有的病人和那些完整的肺功能测试分层FEV的损伤程度1

合并病症出现在44个病人和包括高血压(n = 24)、缺血性心脏病(n = 19),心房纤颤(n = 4),糖尿病(n = 7),脑血管疾病(n = 5)和周围性血管疾病(n = 4)。十五岁患者多个共存条件(最常见的高血压和缺血性心脏病)。

肺功能测试

Pre-bronchodilator肺量测定法

一百零八名患者完成pre-bronchodilator肺活量的测试。根据患者分层FEV的损伤程度1表示为一个百分比值预测的年龄、性别、身高和分类为正常(⩾80%),轻度(60 - 79%),中等(40 - 59%)或严重受损(< 40%),建议在国家的指导方针。3

30两名患者(30%)有一个正常的FEV1,19例(18%)有轻微的损伤,36(33%)中度损伤,21例(19%)FEV的严重障碍1。没有四组(表之间的年龄差异1),男性对女性的比例是相似的所有组除FEV的严重障碍1那些男人当家作主的(p = 0.0035)。香烟的消费中值测量包年四组之间没有明显不同但也有更多的人在这些FEV的严重障碍1(p = 0.02)和一个更大的比例(81%)的患者FEV的严重障碍1接受长期吸入类固醇(p < 0.0005)。

2显示了FEV的平均值1、FVC和放松VC的四组。FEV1显示预期的BTS的组分类标准之间的差异但放松和用力肺活量都保存在正常范围内轻度和中度患者的疾病。然而,(F)的平均值VC(预测百分比)这些病人在正常范围的下限,FEV明显低于无损伤患者1(之间的差异意味着FVC和VC患者FEV的轻度,没有障碍115.4 (95% CI 7.5 - 23.3, p = 0.0001)和14.9(95%可信区间6.7到23.0,p = 0.0003);之间的区别意味着FVC和VC患者温和、没有FEV的障碍121.1 (95% CI 14.1 - 28.1, p < 0.0001)和17.1(95%可信区间9.7到24.6,p < 0.0001)。严重疾病患者平均值FVC和VC低于正常范围(不同意味着FVC和VC 41.5 (95% CI 33.2 - 49.7, p < 0.0001)和37.3(95%可信区间29.2到45.4,p < 0.0001),而与正常FEV患者1)。

表2

Pre-bronchodilator肺活量的108名患者的数据由FEV的损伤程度1

FEV的障碍1/ FVC或FEV1/ VC比率恶化与疾病的严重程度(表2)。32组的患者没有FEV受损113 FEV异常1/风险比(< 70%)从46.6%到68.8%不等,但只有11 FEV异常1/ FVC比率。

Post-bronchodilator肺量测定法

一百零六名患者完成了肺活量的测试后,吸入支气管扩张剂。患者没有FEV的障碍1和一个FEV1/ VC⩾比70%的区别意味着预处理和FEV post-bronchodilator值1181毫升(95% CI 121到240,p < 0.0001);对于那些没有FEV的障碍1但是一个FEV1/ VC的比例< 70%的区别意味着317毫升(95%可信区间125 - 509,p = 0.0001);和那些有轻微、中等和严重疾病的差异意味着是258毫升(95% CI 203到314,p < 0.0001), 352毫升(95% CI 286到419,p < 0.0001),和250毫升(95%可信区间185 - 314,p < 0.0001),分别。

均值之间的差异和post-bronchodilator VC是137毫升(95% CI 50到223,p = 0.0007)患者没有FEV的障碍1和一个FEV1/ VC⩾70%的比例;242毫升(95% CI 71到413,p = 0.001)患者没有FEV的障碍1和一个FEV1/ VC的比例< 70%;310毫升(95% CI 213到407,p < 0.0001),轻度疾病患者;453毫升(95% CI 348到558,p < 0.0001)温和的疾病,患者和505毫升(95% CI 365年到646年,对严重疾病患者p < 0.0001)。

当使用post-bronchodilator FEV疾病严重程度评估1预期值(%),43例(41%)33例(31%)分类为正常而被归类为轻度受损,17(16%),中度受损,13(12%)严重受损。

可逆性

共有一百零六例病人接受了可逆性测试,其中19例(18%)有一个正常的FEV1(预测⩾80%)和气流阻塞(FEV的证据1/ VC⩾70%);13例(12%)有一个正常的FEV1但是一个FEV受损1/ VC的比例< 70%;FEV的18例(17%)有严重损伤135(33%)有中度损伤,FEV的21例(20%)有轻度的认知障碍1。BTS指南定义一个明显的支气管扩张剂反应FEV的增加1至少200毫升15%的基线值。这种反应舒喘灵或溴化ipratropium就出现在正常FEV三个患者(23%)1和气流阻塞,在七个病人(39%)有轻微损伤,与中度损伤19例(54%),8 (38%)FEV的严重障碍1。绝对的支气管扩张剂反应显示广泛(图1FEV)和11个病人1增加到80%以上从中间pre-bronchodilator FEV的预测价值172.2% (IQR = 65.2 - -76.7)到83.5% (IQR = 81.1 - -86.5)。

图1

许多患者重要的可逆性(⩾200毫升和⩾15%基线值)FEV1通过响应的大小。结果给出了受试者对舒喘灵或ipratropium溴化(四个科目对支气管扩张药)。

另一个参数用来评估支气管扩张剂可逆性是风投,一个明显的支气管扩张剂反应定义为增加至少330毫升。12我们发现这种反应在VC与正常FEV两个病人(15%)1和FEV1/ VC的比例< 70%;在七个病人(39%)有轻度FEV的障碍116例(46%),中度损伤和11个病人(52%)FEV的严重障碍1。总体而言,14(39%)的患者36 VC响应FEV没有表现出显著的变化1同样的支气管扩张剂。

静态肺容量

静态肺容积和气体扩散测量107例,结果列于表3

表3

静态肺容积和气体扩散中分离的107名患者FEV的损伤程度1

残余体积明显增加,既是绝对值时,表示为一个百分比的预测价值,FEV的严重程度1障碍的增加。这是与RV / TLC比率的增加表明增加空气滞留。一氧化碳转移因子(Tlco)是显著降低FEV只有组中严重受损1(均数差2.16更易/分钟/ kPa (95% CI 0.96 - 3.37, p = 0.0004)相比,那些人没有FEV的障碍1)而传递系数(K有限公司)是减少这两个FEV的中度和重度损伤1(差异意味着更易/分钟/ 0.31 kPa / l (95% CI 0.06 - 0.56, p = 0.0073)和0.34更易/分钟/ kPa / l (95% CI 0.079 - 0.61, p = 0.0061),分别与患者轻度FEV受损1)。

HRCT扫描

正常实质出场报告39例(35%)扫描和17(15%)扫描有肺气肿和支气管扩张的证据。

肺气肿

气性变化对56例(51%)被发现高分辨率CT扫描在41局限于上叶(73%)。广泛,影响较低的叶,在某些情况下,中部叶和海豆芽15例(27%)。肺气肿的患者放射学证据卷烟消费量明显高于那些没有(中间包年51 (IQR 30 - 79)和35 (IQR 17 - 62),分别为p < 0.05)。

支气管扩张

支气管扩张是指出在32例(29%)高分辨率CT扫描和典型的例子是图所示2。支气管扩张患者的疾病在五个病人(15.5%),囊性静脉曲张在四个(12.5%),和管状在23个患者(72%)。26的32名患者有吸烟史,但所有的终身不吸烟者(n = 6)支气管扩张管在五(表4)。

图2

代表扫描(A)的管状,静脉曲张(B)和(C)囊性支气管扩张的标有箭头的异常区域。

表4

HRCT表现108年病人由FEV的损伤程度1

肺结节

未知的肺结节在9个(8%)被扫描。活检样本来自一个被发现可切除的腺癌,和一个病人被诊断为纵隔小细胞肺癌后六个月初始扫描虽然结节保持不变。五的病人有重复扫描显示没有变化在6 - 18个月;在一个病人结节不再是可见的重复扫描,其余病人拒绝进一步的扫描。

肺功能之间的关系和HRCT扫描

肺功能测试和CT扫描正常只有10位病人(9%)。正常扫描患者的比例是相似的组的患者可以按FEV程度分类1障碍。类似肺气肿或支气管扩张患者的比例四组之间没有显著差异。

广泛的肺气肿患者FEV有更严重的损伤1和天然气传输比有限肺气肿患者(表5)。静脉曲张或囊状支气管扩张患者也发现FEV的严重障碍1这是大于管疾病患者(表5)。

表5

肺功能患者放射肺气肿或支气管扩张的证据

痰液颜色在稳定状态和支气管扩张

九十一名患者(83%)提供了一个自发咯血痰液样本。剩下的19个病人无法咳出痰痰当天评估、六辐射管的证据,有静脉曲张的支气管扩张的证据。痰液颜色为支气管扩张的患者和没有放射学证据是图所示3。支气管扩张患者有痰在稳定的临床状态数量高于non-bronchiectatic组(p = 0.0006)尽管范围宽(中位数为支气管扩张3(差2 - 4)与2(差2 - 3)对于那些没有支气管扩张)。黏脓性的痰,分配数量5,更频繁地发生明显的囊性和静脉曲张患者支气管扩张患者比管式支气管扩张(p = 0.0011,确切概率法)。事实上,当这些患者被排除在外,患者的痰液颜色的分布是相似的或没有管状支气管扩张(图3)。

图3

数量的患者痰液颜色的类别数。患者分为那些没有支气管扩张、管状支气管扩张,和那些有静脉曲张或囊状支气管扩张。

讨论

介绍了患者的生理和辐射特性在初级保健那些被诊断为COPD的全科医生。正式的肺功能测试表明,FEV1在30%的病人在正常范围内,表明慢性阻塞性肺病是高估,在初级保健如果BTS诊断标准被应用,因为这些都是基于FEV减损的程度1一个人。然而,在正常FEV患者1,有41%的证据与FEV气流阻塞1/ VC的比例< 70%,表明,气流梗阻患者出现在许多FEV1在“正常”的范围和显示测量的价值评估COPD患者时的肺活量。其余患者FEV的人1减少各种损伤被发现18%有温和,温和的33%,和19%的严重障碍。

国家指导方针表明,轻度患者疾病pre-symptomatic在社区内。3因此将预测研究,病人呈现给他们的全科医生与慢性阻塞性肺病急性加重,中度或严重的疾病。然而,由于研究中48%的患者FEV的轻度或没有障碍1看来,这些患者需要使用医疗资源比预期的更多。

我们的研究可能高估了轻度和中度疾病患者的比例在社区因为我们不包括病人被认为需要口服糖皮质激素治疗或住院。来自欧洲的两项研究支持假设这样的病人可能有更严重的疾病。在回顾性分析pre-discharge肺活量的测试在112年住院患者感染性慢性阻塞性肺病的恶化,有FEV 73%1不到50%的预测价值。16此外,从西班牙最近的一项研究发现,全科医生处方口服糖皮质激素在43%的患者主要是中度和重度慢性阻塞性肺病急性加重。17然而,没有类似的出版信息急性发作患者的比例与口服糖皮质激素在基层医疗单位治疗在英国。总的来说,轻微的疾病患者的比例呈现他们的全科医生的恶化可能是比我们发现小。不过,这里描述的结果仍然表明,这类病人卫生保健部门做现在的自己,很明显,这将是一个重要的组织识别和谁指使的预防措施,比如戒烟。

支气管扩张剂可逆性的决心很重要FEV建立最好的可实现的价值1,直接处理,识别患者大量增加,他们主要是哮喘。此外,post-bronchodilator FEV1已被证明比pre-bronchodilator生存价值更紧密地联系起来。18,19在我们的研究中组72%的患者有post-bronchodilator FEV1> 60%的预测值,这意味着一个相对多数预后良好。然而,大多数老年人和生存的患者已被证明是更糟的是65岁以上的患者。19

在慢性阻塞性肺病的管理指导方针提出了不同的标准来定义一个明显的支气管扩张剂反应和没有反应的程度,表明一个底层协议的诊断哮喘。3,4,7国家指导方针的总结,这是发送到全科医生,FEV表明大幅增加1> 500毫升可能表明一个潜在的诊断为哮喘。这里只有5个病人的研究显示这样的反应,这表明很少有哮喘病患者错误地诊断为慢性阻塞性肺病。然而,这,哮喘发病率低的反应可以反映固定气流阻塞前哮喘受试者的发展随着时间的推移,大多数患者是老人。

有一个共识,COPD患者可以有一个有限的程度的支气管扩张剂可逆性,这是在当前的研究中确认。FEV显著增加1(> 200毫升)中被发现只有不到一半的患者比先前报道的36%20.

我们研究的患者与可逆性FEV的范围1反应后支气管扩张剂和改善β2比用抗胆碱能受体激动剂剂,通常被认为是慢性阻塞性肺病的支气管扩张剂的选择。后者发现可能是我们管理的顺序支气管扩张剂和更高比例的病人很可能会显示响应抗胆碱能代理如果是单独管理。然而,我们的研究表明β2受体激动剂有有益的作用在慢性阻塞性肺病治疗气流限制。

最近的两项研究表明,支气管扩张剂减少肺恶性通货膨胀甚至FEV没有显著的变化1测量,减少肺恶性通货膨胀预测疗效更好。21,22评估的价值变化参数间接测量空气滞留显示减少了这一事实,在我们的研究中,39%的病人在他VC在响应显著增加支气管扩张剂FEV没有显著增加1

我们的研究的一个重要发现是盛行的放射诊断为COPD患者的支气管扩张。与高分辨率CT扫描算法是现在选择的调查来证实诊断为支气管扩张13使用公认的标准,13,14我们发现,几乎三分之一的患者的支气管扩张。支气管扩张很可能通常是诊断,尤其是在吸烟者的咳嗽和痰生产被认为是由于吸烟和慢性阻塞性肺病。23在二级护理库里由支气管造影发现支气管扩张的发病率70%,史密斯在HRCT扫描报告发病率的68%。24,25然而,这些研究都是基于调查的病人咳嗽和痰液生产和大多数人不吸烟,这或许可以解释高发病率。

在我们的研究中大多数的吸烟者支气管扩张患者,临床上的组作为一个整体。史密斯25建议生产稳定临床脓痰的状态是支气管扩张的暗示。我们的研究支持这一观点在囊性和静脉曲张的支气管扩张的一个特征是大多数病人(83%)与痰生产划分为5号颜色。然而,不能分化管状支气管扩张患者临床理由或痰特点,因此可能代表不同的病原学的和临床类型的支气管扩张意识到传统的方法。很明显,还需要进一步的研究来确定放射组发病率及预后。

HRCT扫描也敏感和准确的诊断肺气肿26我们发现一半的患者的放射学证据肺气肿有关重吸烟,已经被其他报道。27,28在目前的研究中我们没有试图量化肺气肿的程度,但当礼物,它通常局限于上叶。在这一组与FEV的程度没有关系1障碍,75%有Tlco在正常范围内。相比之下,肺气肿患者15涉及FEV的降低叶表现出更严重的损伤1和Tlco符合研究的轮床上吗27他建议广泛气性破坏上部叶可以发生在肺功能受损。

我们百分之九的扫描显示一个意想不到的肺结节的存在。到目前为止(两年后)只有两个病人有一个确切的诊断癌的,一个已被证明可切除的。剩下的结节保持不变,表明他们是良性的;然而,这一观点受到了挑战29日和病人继续审查由于吸烟保持在恶性肿瘤的风险增加。相对较高的检测率结节影响病人和卫生保健提供者和进一步的研究表明确定的成本效益HRCT扫描在COPD患者的筛选和管理。

总之,我们的研究证实,慢性阻塞性肺病在初级保健是一种异质性疾病。三分之一的患者诊断不履行该标准3(强调需要高标准的肺活量的测量),其余有广泛的肺功能障碍。支气管扩张存在很大比例的患者虽然这一发现的影响仍然未知。然而,我们的研究结果表明,更仔细描述慢性阻塞性肺病患者在初级保健需要确定当前治疗指南的适用性,从临床试验得出结论时进行在这个人口。

确认

我们感谢所有的全科医生把病人参与这项研究。我们还要感谢B梁夫人,夫人K Verbeet和M汉森女士参与招聘和照顾病人。

引用

脚注

  • 资金:这项研究是由一个无限制的教育从GlaxoWellcome格兰特。