老年慢性肺病患者接种肺炎球菌疫苗的健康和经济效益

背景超过50%的老年人口未接种肺炎球菌疫苗。免疫的益处，特别是对非侵入性疾病的免疫益处的不确定性，可能导致肺炎球菌疫苗使用不足。

客观的评估与肺炎球菌疫苗接种相关的健康和经济效益。

方法我们进行了一项为期2年的回顾性队列研究，研究对象为工作人员模式管理医疗机构中基线诊断为慢性肺部疾病的所有老年成员。研究结果评估时间为1993年11月15日至1995年11月14日，为期两年，包括肺炎和流感住院、死亡和住院费用。使用管理数据，我们使用多变量模型对接种疫苗和未接种疫苗的受试者的这些结果进行了比较，以控制受试者的基线人口统计学和健康特征。研究还评估了两个流感季节流感和肺炎球菌联合疫苗接种的附加效益。

结果有1898个科目。肺炎球菌疫苗接种与肺炎住院风险显著降低相关(调整风险比[RR]， 0.57;95%置信区间[CI]， 0.38-0.84;P=.005)和死亡(调整RR, 0.71;95% ci, 0.56-0.91;P= .008)。对于所有非肺炎住院治疗的对照结果，两组之间的比率没有显著差异(调整RR, 0.91;95% ci, 0.77-1.07;P= .24)。在研究纳入的流感季节，肺炎球菌和流感疫苗的益处是相加的，调整后RR为0.28 (95% CI, 0.14-0.58;P与未接种两种疫苗的人相比，接种两种疫苗的人因肺炎和流感住院次数<.001)，调整后的优势比为0.18 (95% CI, 0.11-0.31;P<.001)死亡。在2年的结果期，肺炎球菌疫苗接种还与节省直接医疗费用有关。

结论患有慢性肺部疾病的老年人接种肺炎球菌疫苗与肺炎住院人数减少、死亡人数减少和直接医疗保健费用节省有关。

链球菌肺炎是发病率和死亡率的主要原因，在美国每年导致5万例菌血症，50万例肺炎和4万例死亡。¹建议接种疫苗是预防侵入性疾病的最具成本效益的手段，适用于老年人和其他罹患严重肺炎球菌感染及其并发症风险增加的人。^1-5尽管有这些建议，肺炎球菌疫苗仍未得到充分利用。在美国，超过50%的老年人和其他高危人群没有接种疫苗。^6，7

疫苗接种益处的不确定性可能导致免疫接种率低。之前的研究，包括临床试验，⁸间接队列研究，⁹病例对照研究，^10-12只有一个例外，¹³已证明肺炎球菌疫苗在预防侵袭性肺炎球菌疾病(如菌血症和脑膜炎)方面的有效性。然而，关于该疫苗在减少其他更常见的肺炎球菌疾病表现(如肺炎)方面的有效性的数据，对于高危人群尚未确定。¹导致一些人质疑常规免疫接种的建议。^14，15在年轻健康的南非金矿工人身上进行的执照预审试验，^16，17美国军队新兵，¹⁸以及长期护理机构的居民¹⁹所有这些研究都显示肺炎发作显著减少，但这些研究是否适用于目前接种疫苗的高危人群尚存疑问。美国和加拿大使用经批准的14价疫苗进行的试验均未显示低风险或高风险人群接种疫苗的益处。^20.-23瑞典最近的一项试验评估了23价疫苗在以前因社区获得性肺炎住院的患者中的有效性，也未能证明疫苗接受者中随后的肺炎球菌性肺炎有所减少。²⁴这些现代试验纳入了肺炎球菌疾病严重并发症风险不同程度的受试者。大多数阴性结果的研究缺乏足够的统计能力来检测治疗组之间的差异。¹当代的两项试验已经取得了积极的结果。其中一项是在法国老年医院的居民中进行的非盲法研究，其中接种疫苗与肺炎发作减少77%(95%置信区间[CI]， 51%-89%)有关。²⁵另一项是在芬兰的老年人中进行的。²⁶后一项试验的总体结果为阴性，但在增加风险和高风险受试者中进行的亚组分析显示，疫苗有效性为57% (95% CI, 6%-82%)。

我们进行了这项队列研究，以进一步评估和阐明肺炎球菌疫苗接种与肺炎、流感和死亡的相关性。我们还评估了接种疫苗的经济影响。为了增强研究的统计力，我们选择了一个研究结果风险特别高的群体——患有慢性肺部疾病的老年人。

集团健康，布卢明顿，明尼苏达州，是一个员工模式的健康维护组织，隶属于健康伙伴，一个垂直整合的医疗保健系统。集团健康在明尼阿波利斯-圣保罗地区拥有21家诊所和350多名受薪医生，为超过25万名会员提供服务。1989年，团体健康在明尼阿波利斯退伍军人事务医疗中心的2个诊所试用了一种改良版的流感疫苗接种计划。²⁷1990年，该方案扩大到所有集体保健工作人员示范诊所。这一非常成功的项目为老年成员实现了60%以上的流感疫苗接种率，并改善了这一高风险群体的健康状况，节省了费用。^28，29该计划的基本要素包括护士的常备订单、免预约诊所以及向高危患者发送信息/宣传邮件。该计划已扩大到包括为高危成员提供肺炎球菌疫苗。

1993年10月1日年龄在65岁或以上、被诊断患有慢性肺病的工作人员模范保健组织的所有成员(国际疾病分类，第九次修订-临床修订［ICD-9-CM在之前的12个月(1992年10月1日至1993年9月30日)期间(1992年10月1日至1993年9月30日)，在结果期的第一天还活着，并且在整个12个月基线期持续登记的患者被纳入队列。

本研究是评估疫苗可预防疾病在该队列中的影响的几个项目之一，我们以前曾报道过流感疫苗在该队列中的益处。^30.本研究的所有数据，包括疫苗接种状况，均来自健康维护组织的关联管理数据库，采用的方法改编自用于评估健康计划所有老年成员流感疫苗接种有效性的连续单季队列研究。^28，29基线特征从1992年10月1日至1993年9月30日收集，包括年龄、性别和医生就诊次数。收集的其他信息包括受试者是否有心脏病诊断反映的共病性疾病(ICD-9-CM代码393-398,410-414,425，或428-429，糖尿病(ICD-9-CM守则250)、慢性肾脏疾病(ICD-9-CM代码581-582或585现行程序技术，第四版［CPT-4]透析代码39.95)、血管炎/风湿病(ICD-9-CM编码446、710或714)、失智症/中风(ICD-9-CM代码290-294、331、340-341、348或438)、肝病(ICD-9-CM代码571)、癌症(ICD-9-CM编码140-208)，以及是否曾因肺炎(包括流感)住院(ICD-9-CM码480 - 487)。由于实际情况所限，我们只能确定肺炎球菌疫苗接种情况(CPT-4代码907.32)回到1988年1月1日。初次接种疫苗后的保护可持续9年或更长时间。^1，9然而，在老年人中，抗体水平在接种疫苗后5至10年内下降。¹抗体水平的下降也可能与保护能力的下降有关。一项病例对照研究表明，6年后保护率可能降低。¹¹我们用来评估肺炎球菌疫苗接种状况的时间与初次疫苗接种后6- 9年的保护期一致。流感疫苗注射情况(CPT-4代码907.24)为研究中包括的两个流感季节(1993年10月1日至1993年12月31日和1994年10月1日至1994年12月31日)的每个疫苗接种期确定。

研究结果包括肺炎(包括流感、ICD-9-CM代码480-487)和各种原因的死亡。我们还比较了两组肺炎和流感的住院费用。住院费用反映了明尼苏达州城市医院根据医疗保险成本收费比调整的收费。³¹这些成本也被用于经济分析，评估了该队列中与疫苗接种相关的净直接成本(节省)。还评估了所有非肺炎住院的对照结果，以检验多变量模型的充分性。我们假设这一结果的住院率在两组之间不应有显著差异。

研究结果期为1993年11月15日至1995年11月14日。结果根据其在流感季节或2年结果期的过渡时期的发生情况进行评估。流感季节分别为1993年11月15日至1994年3月30日和1994年11月15日至1995年3月30日。这些日期是根据明尼苏达州卫生部流感监测项目的数据选择的。^32，33过渡期间为1993年4月1日至1993年11月14日，1994年4月1日至1994年11月14日。

方差和χ分析²多重比例试验用于比较基线状态与肺炎球菌疫苗接种状态(即，在结果期第一天[1993年11月15日]之前接种疫苗，在结果期接种疫苗，以及从未接种疫苗)。多变量模型用于比较接种疫苗和未接种疫苗受试者的研究结果风险，同时控制协变量和潜在混杂因素(SAS版本6.12;SAS研究所，卡里，北卡罗来纳州)。Cox比例风险回归用于比较接种疫苗和未接种疫苗受试者在整个2年结局期的死亡风险，而使用重复测量的logistic回归评估流感和肺炎球菌疫苗在降低流感季节死亡风险方面的叠加效应。采用重复测量的泊松回归比较两组的住院次数。使用重复测量的正常回归来比较各组每次住院发作的费用。由于成本的频率分布是倾斜的，我们在该模型中使用了成本的自然对数。接种状态作为时间依赖的协变量被纳入所有模型，以适应在结果期内接种状态发生变化的受试者。所有模型均包括年龄(分为<80岁vs≥80岁)、性别和肺炎球菌疫苗接种状况。其他变量包括在模型中使用逐步选择程序，如果P< 1。。中列出的所有变量表1被考虑为每个模型。对于Cox比例风险回归，受试者在退出健康计划时进行审查。对每个受试者可用的随访月数进行了logistic、泊松和正态回归分析。此外，对于横跨整个2年结果期的重复测量分析，年(第一vs第二)和季节(流感vs中期)也包括在模型中。

经济分析假设了社会的观点。净费用计算如下³⁴：

不良反应的医疗费用等于需要就医的不良反应发生率乘以就诊费用。避免住院的费用等于未接种疫苗者2年累计住院发生率乘以接种疫苗的有效性再乘以每一次住院的费用。住院发生率和每次住院费用取自研究数据。关于疫苗接种费用以及疫苗接种引起的不良反应的发生率和费用的数据来自其他来源。对于疫苗接种的费用，我们使用了肺炎球菌疫苗及其管理的医疗保险报销率。³⁵对于需要就医的疫苗接种后不良反应的发生率，我们使用了最近报道的一项大型准实验研究的数据，该研究对老年人和高危人群的初次和重复疫苗接种进行了研究。³⁶对于因接种疫苗引起的不良事件而就诊的费用，我们使用了医疗保健计划中既定患者短暂就诊的平均费用。除了计算基本案例成本外，我们还对每个参数在合理值范围内的参数估计组合进行了最坏情况(对疫苗接种最不利)和最佳情况(对疫苗接种最有利)的敏感性分析。由于最坏的情况和最好的情况可能代表不太可能的极端情况，我们还使用蒙特卡罗模拟进行了概率敏感性分析³⁷(@RISK, Windows版本，1997年7月;Palisade Corp, Newfield, NY)估计净成本的基本情况估计的95%概率区间。所有费用均以1999年美元计算，并以每1000名接种疫苗者的净费用和每人接种疫苗者的净费用表示。

在1898名受试者中，1280人(67%)接种了肺炎球菌疫苗。其中843人(44%)在1993年11月15日之前接种了肺炎球菌疫苗，另有437人(23%)在该日期之后接种了肺炎球菌疫苗。在基线时，接种疫苗的受试者比未接种疫苗的受试者年轻(表1)．他们也不太可能被诊断出心脏病、中风/痴呆、癌症或有肺炎史;该组受试者更有可能接受了1993-1994年流感季节的流感疫苗接种。

在2年的随访期内，174人因肺炎和流感住院，1477人因所有非肺炎疾病住院，275人死亡。观察到的肺炎和流感住院的2年累积发病率为每1000名未接种疫苗的人住院138例，每1000名接种疫苗的人住院70例。肺炎球菌疫苗接种与43%的降低相关(调整风险比[RR]， 0.57;P肺炎和流感住院人数减少了29%(调整后RR为0.71;P=.008)的所有原因死亡风险(表2)．对于非肺炎住院治疗的对照结果，两组之间的比率无显著差异(调整RR, 0.91;95% ci, 0.77-1.07;P= .24)。

在该研究包括的2个流感季节，流感疫苗的效果与肺炎球菌疫苗的效果是相加的。在同时接种了两种疫苗的人群中，减少了72%(调整后RR, 0.28;95% ci, 0.14-0.58;P肺炎和流感住院人数<.001)，降低82%(调整优势比[OR]， 0.18;95% ci, 0.11-0.31;P与未接种疫苗的人相比，死亡风险<.001)。没有证据表明两种疫苗之间存在相互作用(P=。96andP=。59，respectively).

对于至少因肺炎和流感住院过一次的人，接种疫苗和未接种疫苗的受试者的每一次住院费用没有显著差异(费用比，0.80;95% ci, 0.57-1.13;P= . 21)。由于研究组之间的这些费用相似，进一步的经济分析使用了所有人加起来的每次住院费用。用于计算净成本的基本情况值，以及它们的来源和灵敏度分析中使用的值的范围，显示在表3，而与疫苗接种相关的基地、最佳和最差情况的成本节省则显示在表4．在基本情况下，接种肺炎球菌疫苗可在两年内节省每1000名接种者293,689美元的净成本，或每名接种者294美元的净成本。敏感性分析的结果表明，接种疫苗在最好的情况下甚至更节省成本，即使在最坏的情况下也仍然节省成本。采用蒙特卡罗模拟方法进行了5000次模拟后，发现平均成本节约的95%概率区间比从最佳情况到最差情况的范围更窄;在95%的情况下，每个接种疫苗的人估计2年累计节省的成本在113美元到512美元之间。

来自预防肺炎球菌病免疫实践咨询委员会的建议强调了在老年人和其他高危人群中接种疫苗预防侵入性或细菌性疾病的有效性。¹我们的研究结果表明，在患有慢性肺部疾病的老年人中接种疫苗的好处可能还包括预防更常见的严重肺炎球菌疾病的结局——因肺炎住院。在我们的研究中，肺炎球菌疫苗接种与肺炎住院率降低43%和死亡率降低29%有关。接种疫苗也节省了成本。

先前的病例对照和间接队列研究表明，对慢性肺病等高危疾病患者接种肺炎球菌疫苗与菌血症疾病的减少有关。^9-11在慢性肺部疾病患者中进行了两项小型临床试验，每项试验的受试者均少于200人。^22，23两项试验都未能证明接种疫苗在减少肺炎住院人数方面有好处;这些研究的受试者数量较少，因此没有足够的能力来检测各组之间的差异。一项针对2295名55岁及以上退伍军人的更大规模试验包括539名患有慢性肺部疾病的受试者。²¹这项结果为阴性的研究也没有足够的说服力。我们的研究扩展了这些先前的观察。我们有大量的受试者和高事件率，因此有足够的能力来检测疫苗接种与肺炎住院率减少之间的关联。

在我们的研究中，与肺炎球菌疫苗接种相关的死亡率降低是实质性的。这些发现表明，肺炎球菌疾病可能直接或间接地导致在这一高危人群中观察到的很大比例的死亡。最近一项对随机对照试验的荟萃分析在所回顾的研究中没有发现显著降低死亡率的证据。⁸然而，我们的研究人群在规模和风险上与先前研究的大多数人群不同。老年人接种流感疫苗后，死亡率也有类似的降低^{28，29，38，39}在儿科人群中开始抗生素治疗肺炎。⁴⁰这一现象被描述为一种溢出效应，也就是说，总体效应大于该人群中肺炎对总死亡率的所占比例。⁴⁰在我们的人群中观察到的死亡率益处的病理生理学基础尚不清楚，值得进一步调查。

在我们的研究中，肺炎球菌疫苗接种与节省直接医疗费用有关。虽然我们对成本节约的点估计是不精确的，但我们的发现与其他人也观察到的结果是一致的——肺炎球菌疫苗接种具有成本效益，甚至可以节省成本。^5，41当然，肺炎球菌疫苗接种优于其他预防和治疗措施，在许多情况下比其他预防和治疗措施更具成本效益。^42，43

流感疫苗和肺炎球菌疫苗的免疫目标高危人群类似。^1，44每种疾病的并发症包括肺炎住院治疗。我们的研究结果还表明，通过使用这两种疫苗，可以在人口水平上获得额外的健康益处。

疾病控制和预防中心的一项血清学流行病学研究表明，肺炎球菌疫苗在预防细菌性或侵袭性疾病方面的功效在几个风险群体中是相似的，包括患有慢性肺部疾病、冠状动脉血管疾病、充血性心力衰竭或糖尿病的人以及65岁及以上具有免疫功能的人。⁹我们的研究结果是否可以推广到其他高危人群尚不清楚。鉴于以往对该疫苗的研究不具有结论性，我们敦促在将我们的结果应用于其他高危人群时保持谨慎。

我们研究的优势包括使用队列设计，这是所有观察性研究设计中最强的⁴⁵还包括了一大群未被挑选的高危人群。我们队列中包括的人因肺炎或流感住院的风险比管理护理组织中没有慢性肺部疾病的老年成员高3.5倍(K.L.N，未发表的数据，1998年10月)。其他研究还发现，在流感季节，慢性肺部疾病患者因肺炎和流感住院的比例增加。^46-48这些高事件发生率增加了我们研究的力量。由于团体卫生组织成功地为其成员进行了免疫接种，我们在队列中也有大量接种疫苗的受试者。

然而，我们的研究有一些重要的局限性。尽管我们努力调整重要的协变量和潜在的混杂因素，但有可能我们未能衡量和调整两个研究组之间的重要差异。正如我们在研究中观察到的那样，当两组之间的基线特征存在显著差异时，这一点尤其值得关注。⁴⁹然而，对于所有非肺炎疾病的控制结果，两组之间的住院率相似，这表明我们的调整方法功能相当好。然而，这项研究并不是随机试验;对结果的解释应谨慎。肺炎球菌疫苗接种状态的错误分类可能也影响了我们的结果，特别是未能捕获免疫状态。在这个管理式护理组织中，90%以上已接受肺炎球菌疫苗接种的老年成员已在健康计划地点接种。⁵⁰此外，集团健康多年来一直鼓励其成员准确和完整地记录流感和肺炎球菌疫苗接种状况。然而，错误分类无疑发生了，很可能是将接种疫苗的受试者分类为未接种疫苗的受试者。如果存在这种偏差，可能会降低我们对疫苗有效性的估计。

肺炎球菌疫苗接种是医疗保险受益人的一项覆盖福利，免疫实践咨询委员会建议所有老年人进行常规免疫接种，作为预防侵入性疾病的一种节省成本的方法。患有慢性肺部疾病的老年人可能会从肺炎球菌疫苗接种中获得额外的好处，包括因肺炎住院的人数减少和各种原因造成的死亡人数减少。

1999年5月27日接受出版。

这项研究部分得到了明尼苏达州布卢明顿市群体健康研究基金会的资助。

作者感谢明尼苏达大学公共卫生学院生物统计部门和生物统计咨询实验室的Jennifer Kohn, MS, Bruce Lindgren, MS和Thomas Louis博士，为统计分析提供咨询和帮助。

通讯作者:Kristin L. Nichol，医学博士，公共卫生硕士，医疗服务(111)，退伍军人事务医疗中心，1名退伍军人医生，明尼阿波利斯，MN 55417(电子邮件:nicho014@tc.umn.edu)．