文摘
背景免疫抑制可能恶化SARS-CoV-2感染。我们进行了一项全国性的队列研究的影响暴露于免疫抑制剂在丹麦SARS-CoV-2感染的预后。
方法我们确认所有SARS-CoV-2阳性患者从2月到2020年10月从全国和有关卫生保健数据寄存器,包括处方曝光,免疫抑制剂药物。我们估计相对风险住院的重症监护室(ICU)承认,和死亡(每个研究独立30天测试)与对数线性二项式回归混杂因素调整的使用倾向匹配参考权重模型。
结果复合免疫抑制剂暴露的死亡风险显著增加(相对风险调整1·56[95%可信区间1.10 - -2.22])。死亡的风险增加主要是由于暴露于系统性糖皮质激素(aRR 2.38 (95% CI 1.72 - -3.30)),这也与住院的风险增加(aRR 1.34 (95% CI 1.10 - -1.62)),但不是入住ICU (aRR 1.76(95%可信区间(0.93 - -3.35));这些风险是高累积剂量的糖皮质激素比适量。选择性免疫抑制剂,肿瘤坏死因子抑制剂,或白介素抑制剂,并不是与住院的风险增加相关,ICU承认,或死亡,也没有暴露在钙调磷酸酶抑制剂,其他免疫抑制剂,羟氯喹、氯喹。
结论暴露于糖皮质激素与住院和死亡的风险增加有关。需要进一步调查以确定最优的管理COVID-19患病患者糖皮质激素使用,特别是这些患者是否需要改变剂量的糖皮质激素。
文摘
在一个全国性的队列研究SARS-CoV-2感染在丹麦,患病风险系统性糖皮质激素与住院和死亡的风险增加,而其他免疫抑制剂。
介绍
冠状病毒病(COVID-19),造成的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),体现不同临床严重程度(1,2]。炎症反应与病毒特异性T细胞清除病毒,导致大多数病人复苏,然而一个异常炎症反应会导致严重的疾病(3]。严重的病例主要是特点是病毒性肺炎和多器官炎症参与可能功能,包括促炎细胞因子如白细胞介素升高il - 6和引发,和肿瘤坏死因子(TNF) [3- - - - - -5]。病人接受免疫抑制剂治疗条件包括炎性疾病和实体器官移植容易并发病毒性和细菌性感染(6,7),虽然对COVID-19证据缺乏对他们的影响,专家小组担心免疫抑制可能恶化预后建议并发COVID-19预提或减少免疫抑制剂(8- - - - - -10]。
免疫抑制剂的作用机制不同,因此可能有不同的COVID-19对疾病的影响,以及影响与疾病严重程度可能有所不同,在疾病过程和时间。某些免疫抑制剂可能有利影响COVID-19通过调节相关的升高的炎症反应严重的疾病。相关的随机对照试验证明改进的生存COVID-19患者糖皮质激素(11,12]。许多生物免疫抑制剂的临床试验包括anti-IL-6代理一直没有改进的结果[的确凿证据13),但一大个随机对照试验的初步报告显示改善患者生存叫(14]。大多数相关和荟萃分析氯喹或羟氯喹治疗COVID-19不支持疗效[15]。
除了功效的研究为COVID-19免疫抑制剂治疗,他们的安全也需要调查指导优化管理共病疾病大流行期间,作为预先存在的免疫抑制的存在可能会影响并发COVID-19的预后。目前已发表的研究COVID-19接受免疫抑制剂的患者对基础条件限制小样本大小或监测偏差(16- - - - - -19]。
因此,我们旨在进行一个全国性的队列研究的影响在住院的风险暴露于免疫抑制剂,重症监护室(ICU)承认,和死亡在所有SARS-CoV-2阳性患者从2020年2月到10月在丹麦。
方法
数据源
我们进行了一次全国性的队列研究使用丹麦COVID-19队列(20.从丹麦微生物),基于数据寄存器,一个国家注册的所有测试结果从所有临床微生物学部门在丹麦21]。我们定义队列的所有个人的阳性结果SARS-CoV-2聚合酶链反应(PCR)在一个奥罗,或鼻咽拭子或下呼吸道标本,从第一个发现案例2月26日到10月18日,2020(2020年11月18日在数据提取前30天)。我们使用个人的第一次正面测试日期在丹麦微生物寄存器(索引日期)和pseudonymised惟一标识符链接方面的个人医疗数据从其他丹麦国家注册。我们获得的信息在零售药店处方药分发从丹麦国家处方登记(22),和信息的诊断,医疗过程(包括静脉注射药物的管理)从丹麦国家病人登记,注册医院活动(23]。我们从丹麦获得了死亡日期登记的死因,如果存在(24]。
风险和结果
曝光是免疫抑制剂药物包括羟氯喹和氯喹(免疫调制剂COVID-19怀疑改变免疫应答),和系统性糖皮质激素,在中度到高剂量可引起免疫抑制附录表1药物级别ATC代码和程序代码)。免疫抑制剂在我们登记的有效性数据源没有分析,但研究证明高有效性的其他程序代码,如抗肿瘤的过程(25]。暴露评估窗口是120天前索引日期、包包含120平板电脑,和治疗感染超过120天前不太可能导致持续的免疫抑制。我们使用最低剂量的全身糖皮质激素相当于每天7.5毫克强的松,排除剂量可能引起严重的免疫抑制(附录表2)[26]。没有规定的每日剂量的丹麦国家处方登记(22],我们估计每日剂量糖皮质激素的量的总和个人分配在暴露评估窗口除以天数从第一处方到索引日期。未暴露的病人没有收到任何免疫抑制剂在暴露评估窗口。
我们研究了免疫抑制剂作为一个复合暴露在我们的主要分析。在二级分析,试图探讨类免疫抑制剂的影响,同时保持足够的样本量检测产生影响,我们打破免疫抑制剂成更小的类别。生物和有针对性的免疫抑制剂在严重免疫介导的炎性疾病(醯亚氨)或预防移植排斥反应(TNF抑制剂,白介素抑制剂,选择性免疫抑制剂,和利妥昔单抗)组成一组。传统的疾病风湿性关节炎药物,以及其他免疫抑制剂(钙调磷酸酶抑制剂,其他免疫抑制剂、羟氯喹和氯喹)第二组形成的。全身糖皮质激素形成第三组。
研究结果住院、ICU住院和死亡,每个事件单独和独立学习。我们包括事件发生30天患者的首次正面测试日期,以及医院ICU住院7天在此日期之前将相关事件发生在测试之前,同时减少无关的事件发生后恢复。先前的研究已经表明,一小部分患者住院之前测试(27),大约有80%的死亡发生在14天的住院(28]。
协变量
我们控制了混杂的协变量包括暴露和结果的倾向得分(PS)模型。选择这些协变量是基于背景知识,尽管不完全知识协变量之间的关系,而不包括辅助变量或介质。我们包括人口统计变量(年龄和性别),许多过去医院联系,诊断,co-medications(包括药物代理疾病,比如糖尿病)的免疫抑制治疗和预后不SARS-CoV-2感染(ATC中列出和icd - 10编码附录表3)。控制混杂的迹象,我们包括炎性疾病等诊断(包括与皮肤疾病和胃肠道疾病类别)、器官移植和某些恶性肿瘤,表明免疫抑制剂治疗。程序和non-immunosuppressant药物用于治疗醯亚氨作为代理潜在疾病的严重程度。
统计方法
队列进行评估的临床特点,标准化意味着差异(SMD)小于0.1被认为是平衡的。我们估计PS治疗条件的概率在观察协变量(29日]。我们使用PS-weighting模型暴露的受试者的权重计算(最小(PS, 1 - p)) / PS,和未曝光的受试者的权重计算(最小(PS, 1 - p)) / (1 - p),被称为“匹配的重量”。这给了协变量的平衡比治疗逆概率加权(IPTW)最初计划(附录图1和附录表13-20)[30.]。权重被截断在1日和第99百分位数。我们将antianaemic药物从最终PS模式由于不平衡;调整它的日志二项式回归模型给出了类似的结果(附录表4 - 12)。
我们估计原油和调整(加权)相对风险(与健壮的方差估计,95%的置信区间)接触患者的结果相比,未曝光的病人使用对数线性二项回归模型。我们喜欢这个模型生存与竞争风险模型分析,因为大量的死亡等事件经常发生非常接近测试的日期,和医院ICU住院可能发生在测试之前,导致消极的比较。亚组分析的免疫抑制剂,我们安装单独的PS模型为每个子组,从列表中选择变量的协变量(附录表21)。描述组织的投资组合免疫抑制剂是相对罕见的和不太可能改变的结果,所以我们没有研究它们的效果。我们进行了因果分析的系统性糖皮质激素的剂量。创建两个暴露组大致相等大小保持统计力量,我们归类为prednisolone-equivalent累积剂量指数日期前120天内中等剂量(< 2000毫克)或高剂量(≥2000毫克),每个未暴露的患者相比。
敏感性分析
控制残余混杂,我们执行一个分析比较当前用户暴露前索引日期120天前用户暴露于免疫抑制剂前索引日期121 - 365天。研究患者的免疫抑制剂的影响更严重的COVID-19,我们限制了队列与COVID-19住院编码作为主要诊断,研究结果ICU住院或死亡。
减少选择性偏差由于免疫抑制剂的患者,在其他临床脆弱的人,被优先用于测试(主要是政策变化之前在丹麦4月21日,2020年),我们做了单独的队列分析测试4月21日之前或之后2020年,计算估算选择性偏差的影响(见附录的方法)。我们使用统计软件占据16.1 (StataCorp LLC,大学城,TX)。
结果
SARS-CoV-2阳性患者的特征
从2020年10月26日2月18日,有36 727人用积极SARS-CoV-2 PCR测试在丹麦,其中527被暴露于免疫抑制剂和36 200人未曝光。105有66暴露于选择性免疫抑制剂,TNF抑制剂,25到白介素抑制剂,29钙调磷酸酶抑制剂,218其他免疫抑制剂,31日羟氯喹或氯喹,136系统性糖皮质激素,和零利妥昔单抗。接触患者的平均年龄57岁(IQR 42至73年),和未暴露的患者的平均年龄是39年(差23-55),更普遍的共病诊断暴露人群(表1)。总共有715人死亡,492人(69%)的人在住院期间。ICU的有425例,105人(25%)的患者死亡,所有入住ICU后28天内发生。一些患者暴露于糖皮质激素和选择性免疫抑制剂(< 5),肿瘤坏死因子抑制剂(< 5)、白介素抑制剂(< 5),钙调磷酸酶抑制剂(< 5)或其他免疫抑制剂(14)。
复合免疫抑制剂暴露:SARS-CoV-2感染的相对风险严重的结果
患者暴露于免疫抑制剂的复合测量有165住院,25 ICU招生,和57人死亡,而在未曝光的有3373住院,400 ICU住院和658人死亡(表2和附录表4)。在PS-based模型权重后,有346暴露于免疫抑制剂,和339年未曝光的,均衡的协变量的分布(表1和附录图1)。antianaemic药物使用不平衡的分布权重模型,但包括作为一个变量回归模型中几乎没有效果(附录表4),所以我们将它从最终的模型。住院的原油相对风险为3.36 (95% CI 2.95 - 3.83),入住ICU的4·29 (95% CI 2.89 - 6.37),和死亡为5.95 (95% CI 4.60 - 7.69) (表2)。在PS-based模型权重后,调整相对风险(aRR)住院为1.13 (95% CI 0.95 - 1.33),入住ICU的aRR 1.16 (95% CI 0.66 - 2.03),和死亡的aRR 1.56 (95% CI 1.10 - 2.22) (表2)。
子组的免疫抑制剂:SARS-CoV-2感染的相对风险严重的结果
病人暴露于选择性免疫抑制剂,TNF抑制剂或白介素抑制剂,与未暴露的患者相比,住院的加勒比海盗是0.83 (95% CI 0.51 - 1.34),入住ICU的加勒比海盗是0.92 (95% CI 0.23 - 3.71),和死亡的aRR为1.17 (95% CI 0.38 - 3.62) (表3和附录表5、6和7)。病人暴露于钙调磷酸酶抑制剂,其他免疫抑制剂,羟氯喹或氯喹,未暴露的病人相比,住院的加勒比海盗是0.82 (95% CI 0.60 - 1.12),入住ICU的加勒比海盗是1.03(0.43 - 2.49),和死亡的加勒比海盗是0.93 (0.47 - 1.85)。病人暴露于系统性糖皮质激素,而未曝光的患者,住院的加勒比海盗是1.34 (95% CI 1.10 - 1.62),入住ICU的加勒比海盗是1.76 (95% CI 0.93 - 3.35),和死亡的加勒比海盗是2.38 (95% CI 1.72 - 3.30)。
当累积剂量糖皮质激素被归类为中等或高,与未暴露的患者相比,住院的加勒比海盗是1.20 (95% CI 0.89 - 1.62)和1.47 (95% CI 1.15 - 1.89);入住ICU的aRR 1.92 (95% CI 0.82 - 4.46)和1.58 (95% CI 0.62 - 4.04);和死亡的aRR为1.84 (95% CI 1.08 - 3.13)和2.91 (95% CI 1.92 - 4.39),分别为(表4和附录表8)。
敏感性分析:SARS-CoV-2感染的相对风险严重的结果
比较当前用户前用户的免疫抑制剂,住院的加勒比海盗是1.13 (95% CI 0.83 - 1.52),入住ICU的加勒比海盗是1.21 (95% CI 0.68 - 2.15),和死亡的aRR为1.21 (95% CI 0.68 - 2.15) (表5和附录表9)。当限制承认COVID-19作为他们的主要诊断、患者死亡的风险没有显著增加患者暴露于免疫抑制剂(aRR 1.30, 95%可信区间0.94到1.82)的风险也不是入住ICU (aRR 0.89, 95%可信区间0.50到1.56)(附录表10)。
测试策略的变化之前4月21日,2020年,有199名暴露于免疫抑制剂和7794未曝光;从2020年4月18日10月21日,有328暴露,和28 406未曝光(附录表11和12)。住院的aRR为0.99 (95% CI 0.82 - 1.20)在第一个时期,和1.34 (95% CI 1.00 - 1.80)在第二个时期,入住ICU的aRR 0·65 (95% CI 0.29 - 1.46)和3.23 (95% CI 1.50 - -6.98),和死亡的aRR为1.06 (95% CI 0.70 - 1.63)和2.60(95%可信区间1.52到4.46)。
讨论
使用一个全国性的36 727人SARS-CoV-2阳性,其中527被暴露于免疫抑制剂,我们评估了并发SARS-CoV-2感染的免疫抑制剂对预后的影响。复合免疫抑制剂暴露的死亡风险显著增加,这主要是由与系统性糖皮质激素相关的风险增加一倍。糖皮质激素也住院的风险增加34%,而入住ICU的风险没有显著增加(表3)。住院的风险、ICU住院或死亡与选择性免疫抑制剂有关,肿瘤坏死因子抑制剂,或白介素抑制剂没有显著增加或减少,他们也没有暴露于患者钙调磷酸酶抑制剂,其他免疫抑制剂,羟氯喹、氯喹(表3)。这些发现与两个跨国研究协议COVID-19病人:糖皮质激素相关的风险增加入住ICU病人患有炎症性肠病或死亡;糖皮质激素与风险有关的住院病人患有风湿性疾病(18,20.]。
这一发现与糖皮质激素相关的死亡风险增加早期COVID-19与研究过程中发现,高剂量糖皮质激素可以降低患者的死亡率严重疾病(10,11]。尽管如此,病人不需要补充氧气的恢复试验没有受益于地塞米松和伤害效果可以兼容(RR 1·19, 95% CI 55 1·0·91) (10]。的有害影响糖皮质激素在发病的早期可能是由于抑制肾上腺应激反应,以及他们对干扰素抑制的影响生产,导致受损先天对病毒感染的反应。长期糖皮质激素暴露也有多效性的代谢影响包括骨骼肌葡萄糖处理和分解代谢等的影响,可能导致不良的结果。相比之下,糖皮质激素引发的严重的疾病似乎抑制炎症反应,否则会导致多器官特异表达参与和凝固。的影响在我们的研究似乎是剂量相关,但这些子组小,所以必须初步剂量效应的解释。相比之下,高剂量糖皮质激素治疗可以减少死亡率严重COVID-19疾病患者。大多数病人在我们的研究中没有住院,并将有温和COVID-19不需要氧气疗法,类似的子集恢复试验。这些发现提示重要的问题如何改善COVID-19在病人服用糖皮质激素的结果。在COVID-19患者糖皮质激素是否需要增加剂量,在其他并发疾病,或减少剂量,需要进一步调查。
这个全国性的队列研究的重要优点包括使用处方从国家和医院活动数据寄存器。我们的研究减少监测偏差,这是基于自发的局限性研究报告的病例中,包括所有的在丹麦SARS-CoV-2测试积极的人。我们最大化利用全部人群中,没有限制到特定的患者群体。这促进了广泛的控制混杂因素,包括不同的疾病,表明免疫抑制剂和糖皮质激素的使用,进一步提高我们的研究结果的可靠性。协变量控制使用倾向得分加权模型优化人口的一个子集的协变量分布与免疫抑制剂的临床均势曝光。我们对偏见的分析表明,与免疫抑制剂可能相关的风险大于估计,选择性偏差,减毒的相对风险估计(见附录的方法)。选择性偏差的影响更大的时间在4月21日之前,当病人对免疫抑制剂优先进行测试,这可能导致较低的相对风险比后估计日期(附录表9和10)。
我们也认识到我们的研究局限性。我们的结论的影响类免疫抑制剂的谨慎,所选择的组织(包括非糖皮质激素)的药物类,这可能有不同的影响,影响我们检测协会与单个药物的能力。暴露对象的数量很小,匹配的权重模型目标人口的平均处理效应治疗,这阻碍了generalisability风险估计的人没有一个潜在的条件是需要免疫抑制治疗。协变量的数量在我们的模型是统计结果事件的数量有限,所以可能会有残余混杂造成的无边无际的疾病严重程度。残余混杂建议的衰减估计死亡风险与免疫抑制剂在当前用户前用户相比,这一数字增加,但不再显著。诊断编码实践的差异影响临床医生、全国注册数据时使用一个固有的限制。进一步的研究可能会受益于更详细的措施的严重性。然而,这是不太可能完全占糖皮质激素暴露的协会和严重的结果,与其他免疫抑制剂如肿瘤坏死因子抑制剂治疗严重醯亚氨,但相比之下,那些风险没有显著相关的严重结果。
在我们组的大多数人COVID-19从未承认ICU去世,和大量死亡时没有接受医院治疗。弱点可能占更大的死亡人数,和更大的相对风险免疫抑制剂,而ICU招生。进入ICU不仅取决于临床评估病人承认,而且脆弱等因素,短寿命,以及病人和家庭的偏好;例如,养老院居民的条件可能不是搬到医院,因此不会入住ICU的评估。进一步的卫生系统因素可能也很重要在流感大流行的背景下31日]。
总之,这个全国性的队列研究发现患病暴露于糖皮质激素与预后恶化有关SARS-CoV-2感染(18,19]。的研究是必要的,以确定是否改变剂量是有益的,注意COVID-19的严重程度在治疗开始。而其他药理干预仍然相关研究候选人,来自多个来源的证据表明糖皮质激素对预后的重要性,可能的影响取决于在发病的时间。我们发现其他免疫抑制剂有严重的结果没有显著相关性是暂时的,但在上下文中,他们支持steroid-sparing继续使用免疫抑制剂的广泛的患者人群流感大流行期间持续的卫生保健需求。
支持声明:蒂娜杰斯获得金融支持Lundbeck公司基金会(r349 - 2020 - 582)。它是一家Lundbeckfonden;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100003554;格兰特:r349 - 2020 - 582。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:丹尼尔病房没有披露。
利益冲突:Sanne Gørtz没有披露。
利益冲突:马丁·汤姆森恩斯特没有披露。
利益冲突:Nynne Nyboe安徒生没有披露。
利益冲突:Susanne K Kjær没有披露。
利益冲突:Jesper哈拉没有披露。
利益冲突:史蒂芬·克里斯坦森没有披露。
利益冲突:基督教Fynbo克里斯琴森没有披露。
利益冲突:西蒙Bastrup Israelsen没有披露。
利益冲突:托马斯苯菲尔报告无限制的资助机构由诺和诺德基金会,西蒙森基金会Lundbeck公司基础上,它是一家Kai基金会,埃里克和苏珊娜奥尔森的慈善基金,葛兰素史克公司,辉瑞、默沙东公司;吉里德科学从勃林格殷格翰集团资助,罗氏、诺华Kancera AB;咨询委员会成员在葛兰素史克公司,辉瑞、默沙东公司,吉里德科学Pentabase;从葛兰素史克咨询费,辉瑞公司;从葛兰素史克演讲费,辉瑞、基列科学、勃林格殷格翰的发言,Abbvie;和捐赠试验药物(baricitinib)礼来。
利益冲突:安东Pottegard报告基金的机构从爱尔康,Almirall,阿斯特拉,Astra-Zeneca,勃林格殷格翰的发言,诺和诺德公司,Servier,利奥制药,在提交工作。
利益冲突:蒂娜杰斯报告COVID研究拨款Lundbeck公司基础。它是一家
- 收到了2021年3月15日。
- 接受2021年8月8日。
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