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呼吸道感染
原始研究
系统回顾和荟萃分析的anakinra、sarilumab siltuximab COVID-19叫
  1. Fasihul汗一个1,
  2. 伊恩•斯图尔特1,
  3. 劳拉Fabbri1,
  4. 塞缪尔·莫斯1,
  5. 凯伦·罗宾逊2,
  6. 阿兰·罗伯特·史密斯3,
  7. Gisli詹金斯1
  1. 1呼吸系统药物,诺丁汉大学,诺丁汉、英国
  2. 2约翰霍普金斯大学,巴尔的摩,马里兰美国
  3. 3儿童健康,妇产科,诺丁汉大学,诺丁汉、英国
  1. 对应到Fasihul博士汗,呼吸研究中心,诺丁汉大学,诺丁汉NG7 2RD,英国;fasihul.khan在{}nottingham.ac.uk

文摘

背景有越来越多的证据严重COVID-19过度激活免疫反应,与一些研究探索免疫调节的治疗作用。通过系统回顾和荟萃分析,我们评估的有效性特定的COVID-19白介素抑制剂治疗。

方法电子数据库搜索2021年1月7日的识别研究免疫调节因子(anakinra、sarilumab siltuximab和叫)治疗COVID-19。主要的结果严重程度的顺序量表测量一天从干预和15天出院。关键二次端点包括总体死亡率。

结果包括71项研究共计22 058患者,6是随机试验。大多数研究探索结果病人叫(60/71)。在前瞻性研究,叫与改进的未调整生存(风险比0.83,95%可信区间0.72到0.96,我2= 0.0%),但确凿的好处并不是证明其他的结果。在回顾性研究,叫是相关的和不太严重的结果在一个顺序量表(普遍或1.34,95%可信区间1.10到1.64,我2= 98%)和调整死亡率(HR 0.52, 95%可信区间0.41到0.66,我2= 76.6%)。住院期间的平均差是0.36天(95% CI 0.07−0.80,我2= 93.8%)。回顾性研究中有大量的异构性,估计应谨慎解释。叫其他免疫调节药物显示类似的效果,但代理杜绝荟萃分析的数据不足。

结论叫相对风险较低的死亡率有关前瞻性研究,但对其他影响是不确定的结果。目前的证据anakinra的功效,siltuximab或sarilumab COVID-19不足,进一步研究迫切需要确凿的发现。

普洛斯彼罗注册号CRD42020176375。

  • 病毒感染
  • 呼吸道感染
  • ARDS
  • COVID-19

数据可用性声明

数据共享不适用,没有生成数据集和/或分析研究。

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https://bmj.com/coronavirus/usage

http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl - 2020 - 215266

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    关键信息

    关键问题是什么?

    • 特定白介素COVID-19抑制剂有效和安全的治疗?

    底线是什么?

    • 免疫调节治疗,尤其是叫显示承诺作为严重COVID-19患者的治疗,但有迫切需要进一步的随机对照试验来定义这种治疗的作用。

    为什么要读吗?

    • 了解循证治疗COVID-19将确保患者优化管理,从而减少发病率和死亡率有关。

    介绍

    这部小说SARS-CoV-2首次确认在武汉,中国,2019年12月。1从那时起,COVID-19已被世界卫生组织宣布为全球大流行,并继续以指数的速度传播报道全球超过二百万人死亡。2 3

    COVID-19往往是异构的临床表现,从无症状感染到急性呼吸道疾病综合征,multiorgan衰竭和死亡。潜在的严重疾病的机制还不完全了解,但是越来越多的证据指向一个特异表达和过度的宿主免疫反应被称为细胞因子风暴综合症。4在此免疫hyperactivation状态,增加循环水平的促炎细胞因子,包括白介素1 (IL)和IL - 6已经证明,与不良临床结果相关联。5 - 7抑制促炎细胞因子在COVID-19因此可能是一种潜在的治疗策略。8

    SARS-CoV-2股票许多相似的遗传和临床因素与其他人畜共患冠状病毒,包括冠状和中东呼吸综合症(即)。9日10也有患者促炎细胞因子升高的报道非典和事情11日12建议重叠治疗SARS的管理的目标,即和COVID-19。

    一些临床研究评估免疫调节因子的作用COVID-19最近已经出版。通过系统的文献回顾和批判性的评价,我们评估的有效性和安全特定的il - 1 (anakinra)和il - 6(叫、siltuximab sarilumab)抑制剂治疗COVID-19,利用文献与之前类似的冠状病毒感染(非典和即可用。这些代理已经把批准治疗其他罕见的非传染性疾病和自身免疫性疾病的,与一个可接受的安全配置文件。

    方法

    系统审核是按照协议进行协议和报道按照首选项报告系统评价和荟萃分析指南。13

    选择搜索策略和研究

    电子数据库的搜索进行了MEDLINE(1946最新)和EMBASE(1974最新)和正在进行的临床试验注册中心(clinicaltrials.gov和欧盟临床试验登记),最后搜索2021年1月7日进行。搜索条件是广泛的,包括患者和治疗相关的关键字和受控词汇表(参见条款在线补充图S1MEDLINE搜索策略)。未发表的和正在进行的研究发现通过搜索包括medRxiv和bioRxiv预印本服务器。搜索进行了由两个独立评论家以标准化的方式,其次是筛选通过标题和摘要,全文前审查。有分歧的共识,解决和未解决的冲突由第三个审稿人决定。

    审查包括所有原始研究,评估使用至少以下之一:anakinra,叫,sarilumab或siltuximab患者年龄超过18疑似或确诊COVID-19, SARS或事情。案例报告和回顾性研究没有一个comparator的手臂被排除在外由于异质性和固有偏见的风险有关。语言或一年出版的限制并不适用。没有为包含指定最小样本量的研究。

    计划中的主要结果选择基于他们的临床实用性和包括出院的时间(天)和严重程度的适应4顺序量表在15天之后的干预,用下面的评级:(i)死亡;(2)要求侵入性机械通气(IMV)或体外膜肺氧合(ECMO);(3)住院,但没有要求IMV /医学界及(iv)不住院。二次结果包括总体死亡率和治疗相关的不良事件。对于所有研究成果,基线被定义为干预的日子。

    数据提取和偏见的风险评估

    数据从文章中提取的文本和数据使用数据提取形式发票并验证了第二个审稿人。信息寻求包括研究设计、样本大小、人口参与者,临床研究发现,干预特征(代理的名称、剂量、路线),治疗相关的不良事件,要求和持续时间的侵入性和非侵入式通风,使用和用量的氧气,住院时间、生存结果措施和后续的持续时间。顺序的结果被报道在多个时间点,那些最接近天15后干预选择提取。对于正在进行的试验方案,注册号,样本大小和预计完成日期被记录了下来。

    偏见的风险评估在重复独立进行。由于异质性的研究设计,各种质量评估工具可以通过国家健康研究所的应用。14偏见的工具评估风险通过特定于每个研究设计标准,之前提供一个整体质量评级的好,一般或较差。随机研究评估使用Cochrane risk-of-bias随机试验(RoB2)的工具。15按照审查协议,所有研究都包括无论偏见的风险评级。使用等级(分级的建议、评估、开发和评估)的方法,我们认为证据为每个结果的总体质量高,温和,低或非常低。16

    统计分析

    所有识别研究包括在叙述总结特点的汇总表。个人的主要结果、数字会议调整顺序量表上的每个结果集中使用rank-based Wilcoxon-Mann-Whitney均匀测试关系积极的和消极的结果,提供全面或独联体(GenOR) 95%。GenOR提供一定程度的干预的可能性会导致一个更好而不是更坏的结果相比,随机选择控制。17的意思是医院持续时间和SD提取或估算值和距离/差使用Box-Cox方法。18平均差在住院天数计算控制手臂被报道。可用的地方,调整小时和未经调整的死亡率数据提取定量合成。没有数据报告的表格格式,从绘制数据值提取使用数字分析仪。19

    在充分研究确定一个特定的免疫调制剂,使用随机效应分析和结果评估森林的阴谋。荟萃分析被回顾性和前瞻性设计分组,提出在相同的情节,没有总体估计。我的2数据被用来评估统计学异质性。尽管样本大小是有限的,我们使用伪R2从多元回归到探索异质性变化由于研究设计(单中心或多中心),同行评议手稿,伴随使用类固醇,路线药品管理局(静脉或皮下)和测量结果。发表偏倚评估使用漏斗图分析和食叶蛾的测试。前瞻性研究没有控制臂被排除在荟萃分析和提出了在叙述总结或表。所有分析使用占据V.16 (StataCorp,大学城,德克萨斯州,美国)。

    结果

    搜索的电子数据库(MEDLINE和EMBASE) 2021年1月7日共有2585项研究,576年进一步研究确定通过预印本服务器。删除重复后,筛选和全文回顾,71篇文章发表全球入围包容(anakinra n = 6;叫,n = 58;anakinra叫,n = 1;sarilumab叫,n = 1;sarilumab, n = 4;siltuximab n = 1) (图1)。六十二研究报告发表在同行评议期刊,剩下的九个确认通过预印本服务器。所有COVID-19患者进行的研究,研究发现没有适合SARS或事情。29研究前瞻性设计,总体而言,与17项研究包括对照组比较,其中6例随机研究。剩下的42研究是回顾性研究控制武器。包括研究提供了一个共有22 058名患者,其中7328(33%)收到一个疗法进行审查与标准治疗(SOC)和14 730(67%)仅接受SOC。个人研究已发表的研究提出的特征表1和2和在线补充表S1和S2。

    Flow diagram illustrates systematic search and screening strategy, including numbers meeting eligibility criteria and numbers excluded. Last search carried out on 7 January, 2021.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    流程图说明了系统的搜索和筛选策略,包括数字会议合格标准和数字排除在外。最后搜索进行了1月7日,2021年。

    把这个表:
    表1

    包括研究研究特色和样本容量治疗(Tx)和对照组(控制)所示

    把这个表:
    表2

    治疗相关的不良事件

    偏见的风险评估的检索研究确定多个限制和突出的偏见(图2和在线补充表S3)。包括研究的大多数定义研究人口特别明确纳入/排除标准。在适用情况下,控制参与者选择相同的人口。然而,许多干预措施的研究提供足够的细节和结果被研究或报告不一致,与关键设计,结果忽略了细节。统计分析是不定地报道,一些研究提供一个样本大小的理由。在几乎所有的研究中,患者伴随的疗法,限制能够识别一个特定的干预是否相关的结果。正式的偏见的风险评估后,23(32%)研究被评为好,37(52%)公平和11(15%)差。发表偏倚,漏斗情节和食叶蛾的观察评估测试,没有出现任何结果评估(在线补充图S2)。

    - Summary of risk of bias assessment. (A) Randomised clinical trials assessed using Cochrane risk of bias 2 tool (n=6). Risk of bias was assessed in six categories and scored as either low risk of bias, some concern, or high risk of bias, before an overall risk of bias was given to each study. (B) Non-randomised prospective studies (n=23). Questions numbered in the first column. 1. Was the research question or objective in this paper clearly stated? 2. Was the study population clearly specified and defined? 3. Was the participation rate of eligible persons at least 50%? 4. Were all the subjects selected or recruited from the same or similar populations (including the same time period)? Were inclusion and exclusion criteria for being in the study prespecified and applied uniformly to all participants? 5. Was a sample size justification, power description, or variance and effect estimates provided? 6. For the analyses in this paper, were the exposure(s) of interest measured prior to the outcome(s) being measured? 7. Was the timeframe sufficient so that one could reasonably expect to see an association between exposure and outcome if it existed? 8. For exposures that can vary in amount or level, did the study examine different levels of the exposure as related to the outcome (e.g., categories of exposure, or exposure measured as continuous variable)? 9. Were the exposure measures (independent variables) clearly defined, valid, reliable, and implemented consistently across all study participants? 10. Was the exposure(s) assessed more than once over time? 11. Were the outcome measures (dependent variables) clearly defined, valid, reliable, and implemented consistently across all study participants? 12. Were the outcome assessors blinded to the exposure status of participants? 13. Was loss to follow-up after baseline 20% or less? 14. Were key potential confounding variables measured and adjusted statistically for their impact on the relationship between exposure(s) and outcome(s)? (C) Summary of risk of bias assessment for retrospective studies (n=42). Questions numbered in first column. 1. Was the research question or objective in this paper clearly stated and appropriate? 2. Was the study population clearly specified and defined? 3. Did the authors include a sample size justification? 4. Were controls selected or recruited from the same or similar population that gave rise to the cases (including the same timeframe)? 5. Were the definitions, inclusion and exclusion criteria, algorithms or processes used to identify or select cases and controls valid, reliable, and implemented consistently across all study participants? 6. Were the cases clearly defined and differentiated from controls? 7. If less than 100 percent of eligible cases and/or controls were selected for the study, were the cases and/or controls randomly selected from those eligible? 8. Was there use of concurrent controls? 9. Were the investigators able to confirm that the exposure/risk occurred prior to the development of the condition or event that defined a participant as a case? 10. Were the measures of exposure/risk clearly defined, valid, reliable, and implemented consistently (including the same time period) across all study participants? 11. Were the assessors of exposure/risk blinded to the case or control status of participants? 12. Were key potential confounding variables measured and adjusted statistically in the analyses? If matching was used, did the investigators account for matching during study analysis?
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    ——总结偏见的风险评估。(一)随机临床试验评估使用Cochrane偏见的风险2工具(n = 6)。偏见的风险评估在六个类别和得分为低风险的偏见,一些问题,或高风险的偏见,前一个偏见是每个研究的整体风险。(B) Non-randomised前瞻性研究(n = 23)。第一列中的编号的问题。1。是本文的研究问题或目标明确表示?2。是研究人群清楚地指定和定义?3所示。 Was the participation rate of eligible persons at least 50%? 4. Were all the subjects selected or recruited from the same or similar populations (including the same time period)? Were inclusion and exclusion criteria for being in the study prespecified and applied uniformly to all participants? 5. Was a sample size justification, power description, or variance and effect estimates provided? 6. For the analyses in this paper, were the exposure(s) of interest measured prior to the outcome(s) being measured? 7. Was the timeframe sufficient so that one could reasonably expect to see an association between exposure and outcome if it existed? 8. For exposures that can vary in amount or level, did the study examine different levels of the exposure as related to the outcome (e.g., categories of exposure, or exposure measured as continuous variable)? 9. Were the exposure measures (independent variables) clearly defined, valid, reliable, and implemented consistently across all study participants? 10. Was the exposure(s) assessed more than once over time? 11. Were the outcome measures (dependent variables) clearly defined, valid, reliable, and implemented consistently across all study participants? 12. Were the outcome assessors blinded to the exposure status of participants? 13. Was loss to follow-up after baseline 20% or less? 14. Were key potential confounding variables measured and adjusted statistically for their impact on the relationship between exposure(s) and outcome(s)? (C) Summary of risk of bias assessment for retrospective studies (n=42). Questions numbered in first column. 1. Was the research question or objective in this paper clearly stated and appropriate? 2. Was the study population clearly specified and defined? 3. Did the authors include a sample size justification? 4. Were controls selected or recruited from the same or similar population that gave rise to the cases (including the same timeframe)? 5. Were the definitions, inclusion and exclusion criteria, algorithms or processes used to identify or select cases and controls valid, reliable, and implemented consistently across all study participants? 6. Were the cases clearly defined and differentiated from controls? 7. If less than 100 percent of eligible cases and/or controls were selected for the study, were the cases and/or controls randomly selected from those eligible? 8. Was there use of concurrent controls? 9. Were the investigators able to confirm that the exposure/risk occurred prior to the development of the condition or event that defined a participant as a case? 10. Were the measures of exposure/risk clearly defined, valid, reliable, and implemented consistently (including the same time period) across all study participants? 11. Were the assessors of exposure/risk blinded to the case or control status of participants? 12. Were key potential confounding variables measured and adjusted statistically in the analyses? If matching was used, did the investigators account for matching during study analysis?

    叫

    总的来说,12个前瞻性研究与控制臂,八个前瞻性研究没有控制杆,和40回顾性研究的临床影响叫COVID-19被确认。前瞻性研究中有六个随机临床试验(相关的)。总的来说,这些研究报告的结果从20 972名患者,其中6563名(31%)有叫。标准合格的参与者在研究不同,与许多指定呼吸衰竭与实验室的证据hyperinflammation作为先决条件。叫并非完全符合静脉注射的剂量8毫克/公斤或400毫克最常见的研究路线和剂量。

    等级分类

    总共12研究结果提供一个适应分制评分等1782例病例和控件(在线补充表S4)。报告结果治疗后的平均时间是14天(差14-28)。最近REMAP-CAP可用(随机、嵌入式、多因子的自适应平台试验对社区获得性肺炎)自适应临时分析报告的一个信号,叫个随机对照试验与临床改善第14天(或调整(aOR)为1.83,95%可信区间1.40到2.41),20.而在另一个随机对照试验,结果在一个序数严重性规模没有差异治疗组(HR 1.06, 95%可信区间0.80到1.41)。21差别在统计方法和临床端点杜绝包含指定一个随机对照试验的荟萃分析。叫没有带来更好的结果在分析顺序量表的前瞻性研究,包括三个相关(GenOR 1.09, 95%可信区间0.99到1.19,我2= 84.3%)(图3)。变化伴随的类固醇报告管理有重大贡献的异质性观测(在线补充表S5)。叫荟萃分析,取得了较好结果的回顾性研究,表明34%大的机会小的结果调整顺序量表相比,控制(GenOR 1.34, 95%可信区间1.10到1.64,我2= 98%)。然而,这些结果进行解释时应特别谨慎有严重的非均质性,不能解释为变化因素评估。

    Tocilizumab generalised ORs for ordinal outcome forest plot. GenOR shown for each study with 95% CI and day at which ordinal outcome was recorded. Sample sizes given for patients receiving intervention (n) alongside total patients included (N) in the study. Summary estimates presented separately for prospective and retrospective studies. *Non-peer-reviewed preprint studies. #Randomised controlled trials. GenORs, generalised ORs.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    叫普遍口服补液盐顺序结果森林阴谋。GenOR每个研究显示有95% CI和天序数结果被记录。样本大小给病人接受干预(n)与总患者研究中包括(n)。总结估计分别提出了前瞻性和回顾性研究。*同行评议研究预印本。#随机对照试验。GenORs,普遍口服补液盐。

    住院期间

    两个相关的和九个回顾性研究报道住院期间总共1553幸存者收到叫(图4)。个人相关的比较住院治疗的持续时间和控制确定关联的叫减少住院(−0.34天,95% CI 0.55−−0.12)22气道高反应性和更早出院(1.41,95%可信区间1.18到1.70)。20.回顾性研究报告期间住院总给一个整体总结估计(20.98天,95%可信区间16.19到25.78,我2= 97.1%)大于相关报告的期间(14.55天,95% CI 0.37−29.67,我2= 99.9%)。与之相比,回顾性研究943例患者接受SOC,叫不与平均住院时间差异(0.36天,95% CI 0.07−0.80,我2= 93.8%),在给药途径与可变性(静脉或皮下)与严重的异质性在这个估计(R2= 81.64%,p < 0.001)。

    Tocilizumab duration of hospitalisation (days) forest plot. (A) Mean duration of hospital stay. (B) Mean difference compared with controls in duration of hospital stay. Effect sizes and associated 95% CIs presented for each study. Sample sizes given for patients receiving intervention (n) and total patients included in the study (N). Summary estimates presented separately for prospective and retrospective studies.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    叫住院时间(天)森林阴谋。(一)平均住院时间。(B)相比,平均差控制在住院期间。影响大小和95%独联体为每个研究提出有关。样本大小给病人接受干预(n)和总患者纳入研究(n)。总结估计分别提出了前瞻性和回顾性研究。

    总体死亡率

    22个研究共计13 702名患者报告调整小时总死亡率,在后续的时间审查28天的中值(差14-30)。在研究中,两个相关的也叫和控制死亡率之间的区别。21日23前瞻性叫研究池时,有一个新兴的生存利益,但是估计是不确定的(HR 0.70, 95%可信区间0.44到1.10,我2= 0%)(图5)。在剩余的回顾性研究,叫低48%的风险调整死亡率与异质性(HR 0.52, 95%可信区间0.41到0.66,我2= 76.6%)。多元回归确定测量结果的日子是异质性的重要来源(R2= 99.99,p = 0.08)。

    Tocilizumab adjusted HR for overall mortality forest plot. Adjusted HRs with associated 95% CI and day of censorship presented for each study. Sample sizes given for patients receiving intervention (n) and total patients included (N) in the study. Summary estimates presented separately for prospective and retrospective studies. *Non-peer-reviewed preprint studies. #Randomised controlled trials. aHR, adjusted HR; NR, not reported.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    叫调整人力资源整体死亡率森林阴谋。调整小时和95%可信区间和天的审查制度提出了相关的研究。样本大小给病人接受干预(n)和总病人包括(n)的研究。总结估计分别提出了前瞻性和回顾性研究。*同行评议研究预印本。#随机对照试验。aHR,调整人力资源;NR,不报道。

    风险比率(RRs)计算从42研究,包括6个相关的,报告未经调整的死亡率数据15 085名患者的中位随访24天(差14-28)(图6)。叫与未经调整的风险可降低17%的死亡率与前瞻性研究的控制杆(相对危险度0.83,95%可信区间0.72到0.96,我2= 0.0%),没有达到意义仅在相关的(相对危险度0.85,95%可信区间0.71到1.012= 0.0%)(在线补充图S3)。在回顾性研究,叫有关死亡的风险降低了24%(相对危险度0.76,95%可信区间0.64到0.92,我2= 80.3%),尽管有大量的异质性变化无法解释的因素进行评估。合并后的病死率(CFR)在所有的研究,包括荟萃分析是21.2%(1118/5284)的干涉臂控制杆和31.1% (3049/9801)。的病死率单臂前瞻性研究无法被包括在荟萃分析是17.8% (113/634)。

    Tocilizumab mortality risk ratios (RRs) forest plot. RRs with associated 95% CI and day of censorship presented for each study. Sample sizes given for patients receiving intervention (n) and total patients included in the study (N). Summary estimates presented separately for prospective and retrospective studies. *Non-peer-reviewed preprint studies. #Randomised controlled trials. NR, not reported.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6
    图6

    叫死亡风险率(RRs)森林的阴谋。RRs和95%可信区间和天的审查制度提出了相关的研究。样本大小给病人接受干预(n)和总患者纳入研究(n)。总结估计分别提出了前瞻性和回顾性研究。*同行评议研究预印本。#随机对照试验。NR,不报道。

    其他免疫调制剂

    研究探索结果病人anakinra, sarilumab或siltuximab没有定量合成结果,由于结果报道的差异,研究设计和有限的研究数据。类似于叫研究,参与者标准不一致,但通常包括患者呼吸衰竭和hyperinflammation的迹象。剂量的药物范围从200到600毫克每天anakinra sarilumab和200 - 400毫克每天。在所有的研究中,患者接受伴随药物抗病毒药物包括但不限于,羟氯喹和糖皮质激素。荟萃分析包括所有免疫调节代理没有subanalysis提出了在线S4-S7补充数据。

    Anakinra

    四个潜在和三个回顾性研究探索的结果在346年收到anakinra患者和3339名对照检索。三项研究报道序数anakinra和控制参与者的结果数据,尽管不同结果的一天。Anakinra与改善临床结果在两个22至45岁患者的回顾性研究,分别。24日25日类似与改善临床结果报道在14天的前瞻性研究69例(GenOR 1.77, 95%可信区间1.52到2.06)。26两项研究报告调整死亡率的人力资源支持的结果。没有发现重大协会57治疗患者的回顾性研究(aHR 0.79, 95%可信区间0.44到1.42),27在观察一个协会的前瞻性研究130例(aHR 0.49, 95%可信区间0.26到0.91)。28重大调整协会也在进一步研究患者52 anakinra (HR 0.30, 95%可信区间0.12到0.71)。29日RRs计算从四个研究总计424名参与者。29日治疗患者的回顾性研究,anakinra改善生存(相对危险度0.24,95%可信区间0.07到0.79);关联不确定的前瞻性研究池时(相对危险度0.70,95%可信区间0.31到1.58,我2= 32.8%)(在线补充图S8)。没有研究而住院治疗的持续时间和接受者之间non-recipients anakinra。

    Sarilumab

    五个前瞻性研究探索的结果在389年参与者收到sarilumab都包括在内。在唯一一个随机对照试验发现,sarilumab增加生存(优势比2.01,95%可信区间1.18到4.71),减少住院时间(aHR 1.60, 95%可信区间1.17到2.40)和改进的顺序在第14天结果(优势比1.86,95%可信区间1.22到2.91)。20.在进一步研究non-randomised 28参与者,30.sarilumab与死亡率没有显著相关(aHR 0.36, 95%可信区间0.08到1.68)和类似的效果观察患者在治疗和摘要对序数结果(GenOR 1.07, 95%可信区间0.90到1.27),住院时间(平均差0.02,95% CI 0.51−0.54)。合并后的病死率在五个包括研究sarilumab为11%(43/389),而唯一的研究报告控制死亡率数据病死率为35.8% (142/397)。

    Siltuximab

    一个前瞻性群组研究siltuximab研究结果在60名患者被确认。31日顺序数据结果和住院期间被报道,但死亡率报告的调整风险显著降低病人siltuximab (aHR 0.46, 95%可信区间0.22到0.97)。

    治疗相关的不良事件

    治疗相关的不良事件是在大多数研究报告(70%)和通常包括继发性细菌感染和肝酶的错乱(表2)。与比较器臂探索研究结果从病人anakinra或sarilumab,治疗相关的不良事件的频率相似的治疗和比较器组。发现研究报告结果后叫政府是不一致的。在五个研究,叫收件人有继发感染的患病率增加与控制。然而,在12个研究,叫有关或类似率较低的继发感染与控制。

    临床试验

    总的来说,62年计划或进程内的临床试验(叫44;siltuximab 4;sarilumab 9;anakinra, 13)被确定通过临床注册表搜索,一些临床试验探索不止一个免疫调节代理。目前注册临床试验提供了和他们的预计完成日期在线补充图S9。

    讨论

    在这个系统回顾和荟萃分析,我们总结和评价之间的关系在COVID-19免疫调节药物和多个结果。尽管有严重的异质性在叫研究探索适应四点顺序量表结果,叫提出的有益影响回顾性研究与控制。前瞻性研究遵循了类似的协会,将CIs不确凿。发现相关调整顺序的确定严重程度量表评估是温和的使用等级(在线补充表S6)。平均住院时间并不是被干预,改变低确定性的结果。叫与生存相关利益一致的回顾性和前瞻性研究,集中分析未经调整的RRs展示一个前瞻性研究死亡的风险降低17%。我们评估我们的研究结果的确定性与总体死亡率高。

    由于非均质性研究的设计和报告的结果,在患者接受免疫调节的研究除了叫没有定量合成结果。只有研究报告调整小时,anakinra降低死亡率。然而,集中分析未经调整的比率non-randomised研究没有证明死亡率受益。单个sarilumab个随机对照试验表明,干预与改善结果和减少住院。没有确定为siltuximab随机研究。对所有代理包括综述、不良事件的频率相似的治疗和控制武器。六十一注册临床试验探索免疫调节药物COVID-19,其中一些已经完成和发表。

    在本文中,我们强调多个限制和相当大的interstudy异质性的来源。大多数包括研究non-randomised群相对温和的大小。虽然大多数研究需要呼吸衰竭需要至少基本呼吸支持,整个研究参与者标准并不完全一致。治疗的剂量和交付non-randomised的变化在许多研究中,和在几乎所有研究患者同时服用抗病毒药物等羟氯喹和类固醇与行政自由裁量权的治疗医生,从而排除因果关联的特定IL抑制剂与结果。研究结果是异构和结合临床、实验室和放射结果报告,而不是一个一致的端点。此外,在后续的持续时间和时间有不一致报告的结果。个别病人数据(IPD)可能减轻这些限制,但在一个快速发展的领域,寻求IPD被认为是不切实际的,由于相关的延迟。我们还观察到显著的统计学异质性作为衡量我2,因此我们的荟萃分析的结果进行解释时应特别谨慎。我们无法解释所有剩余异质性使用我们评估的因素,尽管伴随使用类固醇、药品监督管理局路线和结果被测量的那一天似乎贡献在特定的结果。

    最大化价值和及时性的审查四个特定的免疫调制剂,两个主要的端点和一些次要的端点,我们既包括回顾和研究预印本。偏见的风险最小化是通过限制non-prospective分析研究与对照组,分别和谨慎是用来总结。我们没有发现任何重大的报道发表偏倚的影响。没有足够的数据进行分析,总结结果与定性的综合呈现,确保全面审查。这里给出的数据代表来自不同国家的研究结果,提供多样性的种族背景。我们无法确定合适的研究SARS或即评论的免疫调制剂generalisability其他冠状病毒疫情。

    总之,本系统评价提供最新的和完整的证据为一系列特定的免疫调节疗法COVID-19的管理。我们已经证实的证据的效力anakinra, siltuximab或sarilumab COVID-19目前不足,迫切需要充分有力高质量的随机临床研究。我们将演示通过定量合成的回顾性研究叫干预是经常与改善结果和降低死亡率。然而,数据高度异构进行解释时,必须特别谨慎。前瞻性研究证明与叫未经调整的风险可降低17%的死亡率,以最小的异质性和类似的调整预期。进一步的研究应该关注识别参与者和疾病特征的免疫调节疗法可能是最大的效率,同时也探索与基线il - 6和C反应蛋白等炎症生物标记。总之,我们将演示叫COVID-19降低死亡率和其他免疫调节疗法值得进一步探索。

    数据可用性声明

    数据共享不适用,没有生成数据集和/或分析研究。

    伦理语句

    引用

    1. ↵
      2. 黄C,
      3. 王Y,
      4. 李X,等
      。临床特征的患者感染2019年武汉新型冠状病毒,中国。《柳叶刀》2020年;395年:497年- - - - - -506年。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (20) 30183 - 5
      OpenUrl CrossRef PubMed
    2. ↵
      世卫组织总干事在新闻发布会上的开场白COVID-19吗,2020年。可用:https://www.who.int/dg/speeches/detail/who导演-通用-开放评论- - -媒体吹风会上3月covid - 19 - 11 - 2020(访问2020年3月11日]。
    3. ↵
      1. 约翰•霍普金斯大学(JHU)
      。约翰霍普金斯大学医学院COVID-19仪表板系统科学与工程中心(CSSE)。可用:https://coronavirusjhuedu/maphtml
    4. ↵
      2. 梅塔P,
      3. McAuleyDF,
      4. 布朗米,等
      。COVID-19:考虑细胞激素风暴综合症和免疫抑制。《柳叶刀》2020年;395年:1033年- - - - - -4。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (20) 30628 - 0
      OpenUrl CrossRef
    5. ↵
      2. 秦C,
      3. 周l,
      4. 胡Z,等
      。失调患者的免疫反应的COVID-19在武汉,中国。中国感染说2020年。
    6. ↵
      2. 锯屑EA,
      3. HaghbayanH
      。白细胞介素- 6在COVID-19:系统回顾和荟萃分析。medRxiv2020年。
    7. ↵
      2. 卢卡斯C,
      3. 黄P,
      4. 克莱因J,等
      。在严重COVID-19纵向分析揭示免疫无能。自然2020年;584年:463年- - - - - -9。doi: 10.1038 / s41586 - 020 - 2588 - y
      OpenUrl CrossRef PubMed
    8. ↵
      2. 孔蒂P,
      3. RonconiG,
      4. Caraffa一个,等
      。诱导促炎细胞因子(il - 1和il - 6)和肺部炎症,Coronavirus-19 (COVI-19或SARS-CoV-2):抗炎的策略。J杂志Regul Homeost代理2020年;34:327年- - - - - -31日。doi: 10.23812 / CONTI-Epmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171193
      OpenUrl PubMed
    9. ↵
      2. 程ZJ,
      3. 山J
      。2019新型冠状病毒:我们和我们所知道的。感染2020年;48:155年- - - - - -63年。doi: 10.1007 / s15010 - 020 - 01401 - y
      OpenUrl
    10. ↵
      2. 回族DS,
      3. 我爱资哈尔E,
      4. Madani助教,等
      。2019 - ncov持续流行的新型冠状病毒威胁全球卫生——最新的2019年新型冠状病毒爆发在武汉,中国。Int J感染说2020年;91年:264年- - - - - -6。doi: 10.1016 / j.ijid.2020.01.009
      OpenUrl CrossRef PubMed
    11. ↵
      2. 黄CK,
      3. 林CWK,
      4. 吴阿克勒说道,等
      。血浆炎性细胞因子和趋化因子在严重急性呼吸系统综合症。中国Exp Immunol2004年;136年:95年- - - - - -103年。doi: 10.1111 / j.1365-2249.2004.02415.xpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15030519
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    12. ↵
      2. MahallawiWH,
      3. Khabour的,
      4. 张问,等
      。Mers-Cov感染人类与炎性Th1和Th17细胞因子有关。细胞因子2018年;104年:8- - - - - -13。doi: 10.1016 / j.cyto.2018.01.025
      OpenUrl CrossRef PubMed
    13. ↵
      2. Liberati一个,
      3. 奥特曼DG,
      4. TetzlaffJ,等
      。棱镜声明报告系统评价和荟萃分析的研究,评估医疗干预措施:解释和细化。BMJ2009年;339年:b2700。doi: 10.1136 / bmj.b2700
    14. ↵
      1. 国家心脏左
      。国家卫生研究所。可用:https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools
    15. ↵
      2. Sterne江淮,
      3. SavovićJ,
      4. 页面乔丹,等
      。抢劫2:修改工具风险评估偏差的随机试验。BMJ2019年;2:l4898。doi: 10.1136 / bmj.l4898
      OpenUrl
    16. ↵
      2. 格兰霍姆一个,
      3. AlhazzaniW,
      4. MøllerMH
      。使用系统评价等级的方法和指导方针。Br J Anaesth2019年;123年:554年- - - - - -9。doi: 10.1016 / j.bja.2019.08.015
      OpenUrl PubMed
    17. ↵
      2. Churilovl,
      3. Arnup年代,
      4. 约翰H,等
      。一种改进的方法简单,assumption-free顺序的分析使用广义优势比改良Rankin规模。Int J中风2014年;9:999年- - - - - -1005年。doi: 10.1111 / ijs.12364pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25196780
      OpenUrl CrossRef PubMed
    18. ↵
      2. 麦格拉思年代,
      3. 赵X,
      4. 斯蒂尔R,等
      。估计的样本均值和标准偏差普遍报道的分位数荟萃分析。统计方法地中海Res2020年;29日:2520年- - - - - -37。doi: 10.1177 / 0962280219889080
      OpenUrl PubMed
    19. ↵
      WebPlotDigitizer。可用:https://apps.automeris.io/wpd/
    20. ↵
      2. 戈登交流
      。白细胞介素- 6受体拮抗剂在危重患者Covid-19——初步报告。medRxiv2021年。
    21. ↵
      2. 石头JH,
      3. Frigault乔丹,
      4. Serling-Boyd新泽西,等
      。功效与Covid-19叫住院的病人。郑传经地中海J海外Ed2020年;383年:2333年- - - - - -44。doi: 10.1056 / NEJMoa2028836
      OpenUrl
    22. ↵
      2. SalamaC,
      3. 汉J,
      4. 邱l
      。叫Covid-19肺炎住院患者。新英格兰医学杂志》上2020年。
    23. ↵
      2. HermineO,
      3. MarietteX,
      4. TharauxP-L,等
      。叫效果与常规治疗成人COVID-19和中度或重度肺炎住院:随机临床试验。JAMA内科2020年。
    24. ↵
      2. CauchoisR,
      3. Koubi米,
      4. DelarbreD,等
      。早期的il - 1受体封锁严重炎症性呼吸衰竭COVID-19复杂化。《美国国家科学院刊年代2020年;117年:18951年- - - - - -3。doi: 10.1073 / pnas.2009017117
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    25. ↵
      2. 卡瓦利G,
      3. 德卢卡G,
      4. CampochiaroC,等
      。Interleukin-1封锁与高剂量anakinra COVID-19患者,急性呼吸窘迫综合征,和hyperinflammation:回顾性队列研究。《柳叶刀》风湿病学2020年;2:e325- - - - - -31日。doi: 10.1016 / s2665 - 9913 (20) 30127 - 2
      OpenUrl
    26. ↵
      2. Balkhair一个,
      3. Al-Zakwani我,
      4. 艾尔Busaidi米,等
      。Anakinra住院患者严重COVID-19肺炎需要氧气疗法:未来的结果,非盲、介入研究。Int J感染说2021年;103年:288年- - - - - -96年。doi: 10.1016 / j.ijid.2020.11.149
      OpenUrl
    27. ↵
      2. Narain年代,
      3. 诺夫DG,
      4. 洲作为,等
      。比较生存分析的免疫调节治疗冠状病毒疾病2019细胞激素风暴。胸部2020年;17:17。
    28. ↵
      2. KyriazopoulouE,
      3. 和P,
      4. Metallidis年代
      。在COVID-19 Anakinra预防呼吸衰竭。medRxiv2020年。
    29. ↵
      2. 休伊特T,
      3. BeaussierH,
      4. 邻里O,等
      。Anakinra严重形式的COVID-19:队列研究。《柳叶刀》风湿病学2020年;2:e393- - - - - -400年。doi: 10.1016 / s2665 - 9913 (20) 30164 - 8
      OpenUrl
    30. ↵
      2. Della-TorreE,
      3. CampochiaroC,
      4. 卡瓦利G,等
      。白细胞介素- 6与sarilumab封锁与系统性hyperinflammation严重COVID-19肺炎:一项队列研究。安大黄说2020年;79年:1277年- - - - - -85年。doi: 10.1136 / annrheumdis - 2020 - 218122pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32620597
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    31. ↵
      2. GrittiG,
      3. RaimondiF,
      4. RipamontiD
      。il - 6信号通路失活与siltuximab COVID-19呼吸衰竭患者:一项观察性队列研究。medRxiv2020年。
      2. Roumier米,
      3. PauleR,
      4. 法兰美一个,等
      。叫严重恶化COVID-19肺炎:倾向评分分析。中国Immunol2020年;71年:1- - - - - -12。doi: 10.1007 / s10875 - 020 - 00911 - 6
      OpenUrl
      2. KimmigLM,
      3. 吴D,
      4. 黄金米,等
      。抑制il - 6在危重病人COVID-19增加继发感染。地中海面前2020年;7:1。doi: 10.3389 / fmed.2020.583897
      OpenUrl CrossRef PubMed
      2. KlopfensteinT,
      3. Zayet年代,
      4. Lohse一个,等
      。叫对死亡率的影响和/或侵入性机械通气要求206年一群COVID-19病人。Int J感染说2020年;99年:491年- - - - - -5。doi: 10.1016 / j.ijid.2020.08.024pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32798660
      OpenUrl CrossRef PubMed
      2. KooistraEJ,
      3. Waalders造的,
      4. Grondman我,等
      。Anakinra治疗危重COVID-19患者:一个前瞻性群组研究。暴击治疗2020年;24:688年。doi: 10.1186 / s13054 - 020 - 03364 - w
      OpenUrl CrossRef
      2. SalvaraniC,
      3. 是G,
      4. 了起来米,等
      。叫vs标准治疗的效果与COVID-19肺炎住院患者进行临床恶化。JAMA实习生地中海2021年;181年:24。doi: 10.1001 / jamainternmed.2020.6615
      2. 刘易斯TC,
      3. Adhikari年代,
      4. TatapudiV,等
      。一个叫Propensity-Matched队列研究冠状病毒疾病患者2019人。暴击治疗空洞2020年;2:e0283。doi: 10.1097 / CCE.0000000000000283pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33225307
      OpenUrl PubMed
      2. Sanchez-Montalva一个,
      3. Selares-NadalJ,
      4. Espinosa-PereiroJ
      。早期的结果叫成人严重COVID19住院。最初的报告Vall dHebron COVID19前瞻性群组研究。medRxiv2020年。
      2. Martinez-SanzJ,
      3. 穆里尔一个,
      4. 罗恩R,等
      。叫对COVID-19住院患者死亡率的影响:一项多中心队列研究。中国Microbiol感染2020年;323年。doi:doi: 10.1016 / j.cmi.2020.09.021。[Epub提前打印:2020年9月23日]。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32979572
      2. Sciascia年代,
      3. 秘鲁革新党F,
      4. Baffa一个,等
      。飞行员前瞻性开放,随访时间多中心研究标示外使用叫COVID-19患者严重。中国Exp Rheumatol2020年;38:529年- - - - - -32。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32359035
      OpenUrl PubMed
      2. 美国国家航空航天局P,
      3. 辛格一个,
      4. 阿帕德海耶年代,等
      。叫用COVID-19 Cytokine-release综合症:两个中心的回顾性研究。印度J暴击治疗2020年;24:771年- - - - - -6。doi: 10.5005 / jp -期刊10071 - 23566pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33132558
      OpenUrl PubMed
      2. Strohbehn吉瓦,
      3. 策略的提单,
      4. RouhaniSJ,等
      。COVIDOSE:低剂量的叫的II期临床试验的治疗被COVID-19肺炎。中国新药杂志2020年。doi:doi: 10.1002 / cpt.2117。[Epub提前打印:2020年11月18日]。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33210302
      2. 帕特尔K,
      3. ·古利助教,
      4. 贝利N,等
      。使用IL-6R拮抗剂叫COVID-19住院患者。J实习生2020年。doi:doi: 10.1111 / joim.13163。[Epub提前打印:2020年8月3日]。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32745348
      2. Benucci米,
      3. GiannasiG,
      4. 切P,等
      。COVID-19肺炎治疗Sarilumab:临床系列八个病人。J地中海2020年;92年:2368年- - - - - -70年。doi: 10.1002 / jmv.26062pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32472703
      OpenUrl CrossRef PubMed
      2. ToniatiP,
      3. Piva年代,
      4. Cattalini米,等
      。叫hyperinflammatory综合症治疗严重COVID-19肺炎和急性呼吸衰竭:单中心研究,100名患者在布雷西亚,意大利。Autoimmun牧师2020年;19:102568年。doi: 10.1016 / j.autrev.2020.102568
      2. PetrakRM,
      3. 范Hise西北,
      4. Skorodin数控
      。早期叫剂量与改善危重病人感染Sars-CoV-2生存。medRxiv2020年。
      2. BiranN,
      3. 知识产权一个,
      4. 安J,等
      。叫患者在重症监护室COVID-19:多中心观察研究。柳叶刀Rheumatol2020年;2:e603- - - - - -12。doi: 10.1016 / s2665 - 9913 (20) 30277 - 0pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32838323
      OpenUrl PubMed
      2. 佩迪特神经网络,
      3. 阮CT,
      4. Mutlu通用汽车,等
      。晚发型感染性并发症和安全管理的叫COVID 19。J地中海2020年。doi: 10.1002 / jmv.26429
      2. CanzianiLM,
      3. Trovati年代,
      4. 来庆祝E,等
      。白细胞介素- 6受体阻断与静脉叫COVID-19严重急性呼吸窘迫综合征:一项回顾性病例对照分析128例患者的生存。J Autoimmun2020年;114年:102511年。doi: 10.1016 / j.jaut.2020.102511pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32713677
      OpenUrl CrossRef PubMed
      2. PotereN,
      3. Di Nisio米,
      4. 里索G,等
      。低剂量皮下叫来防止疾病进展患者中度COVID-19肺炎和hyperinflammation。Int J感染说2020年;One hundred.:421年- - - - - -4。doi: 10.1016 / j.ijid.2020.07.078pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32768701
      OpenUrl PubMed
      2. GremeseE,
      3. Cingolani一个,
      4. BoselloSL,等
      。在严重SARS-CoV-2肺炎Sarilumab使用。EClinicalMedicine2020年;27:100553年。doi: 10.1016 / j.eclinm.2020.100553pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33043284
      OpenUrl PubMed
      2. ·卡普拉R,
      3. 德罗西N,
      4. MattioliF,等
      。低剂量的影响叫COVID-19相关肺炎患者的死亡率。欧元J实习生2020年;76年:31日- - - - - -5。doi: 10.1016 / j.ejim.2020.05.009
      OpenUrl PubMed
      2. Ramaswamy米,
      3. MannamP,
      4. 来的人R
      。标示外使用叫现实世界体验患者住院COVID-19疾病在一个地区社区卫生系统:病例对照研究。medRxiv2020年。
      2. SinhaP,
      3. Mostaghim一个,
      4. BielickCG,等
      。早期政府严重COVID-19疾病患者的白细胞介素- 6抑制剂与减少插管,减少死亡率,增加放电。Int J感染说2020年;99年:28- - - - - -33。doi: 10.1016 / j.ijid.2020.07.023pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32721528
      OpenUrl CrossRef PubMed
      2. Chilimuri年代,
      3. 太阳H,
      4. Alemam一个,等
      。叫在中度到重度的患者使用COVID-19:回顾性队列研究。中国制药其他2020年;24:24。doi: 10.1111 / jcpt.13303pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33098139
      OpenUrl PubMed
      2. Rodriguez-BanoJ,
      3. PachonJ,
      4. CarratalaJ,等
      。叫或糖皮质激素治疗患者COVID-19 hyperinflammatory状态:一项多中心队列研究(SAM-COVID-19)。中国Microbiol感染2020年;395年:27。doi: 10.1016 / j.cmi.2020.08.010
      OpenUrl
      2. 德罗西N,
      3. ScarpazzaC,
      4. FilippiniC,等
      。早期使用低剂量叫COVID-19:患者的回顾性队列研究一个完整的随访。EClinicalMedicine2020年;25:100459年。doi: 10.1016 / j.eclinm.2020.100459
      OpenUrl
      2. Rojas-MarteG,
      3. 哈立德米,
      4. 穆赫塔尔O,等
      。结果患者严重COVID-19疾病治疗叫:一项病例对照研究。QJM2020年;113年:546年- - - - - -50。doi: 10.1093 / qjmed / hcaa206
      OpenUrl
      2. 阿尔贝蒂尼l,
      3. Soletchnik米,
      4. Razurel一个,等
      。观察性研究上标示外使用叫COVID-19患者严重。欧元J Hosp制药2021年;28:22- - - - - -7。doi: 10.1136 / ejhpharm - 2020 - 002414pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32912961
      OpenUrl 文摘/免费的全文
      2. eimJ,
      3. 彼特·韦斯特巴卡J,
      4. Svensson答:K。,等
      。叫缩短机械通气时间和住院时间严重COVID检测患者19:回顾性队列研究。J实习生2020年。doi: 10.1111 / joim.13162
      2. Roomi年代,
      3. UllahW,
      4. 艾哈迈德F,等
      。羟氯喹的效果和患者叫COVID-19:单中心回顾性图表回顾。J地中海互联网Res2020年;22:e21758。doi: 10.2196/21758
      2. 安东尼SJ,
      3. 戴维斯马,
      4. 戴维斯毫克,等
      。早期使用叫成人呼吸衰竭的预防SARS的浸2应承担的感染和利用白介素6应承担的管理水平。J地中海2021年;93年:491年- - - - - -8。doi: 10.1002 / jmv.26288
      OpenUrl
      2. 费雪乔丹,
      3. 马科斯Raymundo拉,
      4. 过后米,等
      。叫治疗关键COVID-19肺炎:机械通气病人的回顾性队列研究。Int J感染说2020年;103年:14。doi: 10.1016 / j.ijid.2020.12.021pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33333252
      OpenUrl PubMed
      2. 罗萨斯J,
      3. Liano《外交政策》,
      4. 章毫升,等
      。体验使用Baricitinib和叫单药治疗或联合,间质性肺炎患者继发于冠状病毒COVID19:一个真实的学习。Reumatol中国2020年;395年:1- - - - - -3。doi: 10.1016 / j.reuma.2020.10.009pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33358361
      OpenUrl PubMed
      2. Campinsl,
      3. BoixedaR,
      4. Perez-Cordonl,等
      。早期叫治疗可以改善生存COVID-19患者。中国Exp Rheumatol2020年;38:578年。
      2. Galvan-RomanJM,
      3. Rodriguez-GarciaSC,
      4. Roy-VallejoE,等
      。血清il - 6水平预测严重程度和应对COVID-19叫:一项观察性研究。J过敏Immunol2020年。
      2. 罗西B,
      3. 阮LS,
      4. 齐默尔曼P,等
      。叫住院患者的影响严重COVID-19肺炎:病例对照队列研究。药品2020年;13:317年。doi: 10.3390 / ph13100317
      OpenUrl
      2. 卡瓦略V,
      3. TuronR,
      4. GoncalvesB
      。的影响叫COVID-19危重患者:准实验研究。medRxiv2020年。
      2. 莫雷诺加西亚E,
      3. 卡巴雷若R,
      4. Albiachl
      。叫与减少ICU住院和死亡的风险SARS-CoV-2感染患者。medRxiv2020年。
      2. RossottiR,
      3. TraviG,
      4. UghiN,等
      。安全性和有效性的anti-il6-receptor叫严重和重要影响冠状病毒疾病的患者中使用2019:比较分析。杂志的感染2020年;81年:08年- - - - - -17。doi: 10.1016 / j.jinf.2020.07.008
      OpenUrl
      2. 达斯坦F,
      3. Saffaei一个,
      4. 分年代,等
      。承诺的影响在COVID-19叫:由于前瞻性临床试验。Int Immunopharmacol2020年;88年:106869年。doi: 10.1016 / j.intimp.2020.106869pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32889241
      OpenUrl PubMed
      2. GokhaleY,
      3. 梅塔R,
      4. 尼克N,等
      。叫改善持续缺氧严重COVID-19肺炎患者的生存期。EClinicalMedicine2020年;24:100467年。doi: 10.1016 / j.eclinm.2020.100467pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32691021
      OpenUrl PubMed
      2. Ruiz-AntoranB,
      3. Sancho-Lopez一个,
      4. 托雷斯F,等
      。的组合叫和类固醇可以改善患者的死亡率严重COVID-19感染:西班牙,多中心队列研究。感染说其他2020年;395年:1- - - - - -3。doi: 10.1007 / s40121 - 020 - 00373 - 8pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33280066
      OpenUrl PubMed
      2. GuaraldiG,
      3. Meschiari米,
      4. Cozzi-Lepri一个,等
      。叫患者严重COVID-19:回顾性队列研究。柳叶刀Rheumatol2020年;2:e474- - - - - -84年。doi: 10.1016 / s2665 - 9913 (20) 30173 - 9pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32835257
      OpenUrl PubMed
      2. 萨默斯电子商务,
      3. Eschenauer遗传算法,
      4. Troost摩根大通
      。叫COVID-19患者机械通气的治疗。中国感染说2020年;11:ciaa954。
      OpenUrl
      2. Guisado-VascoP,
      3. Valderas-Ortega年代,
      4. Carralon-Gonzalez毫米,等
      。临床特点和结果住院成年人患有严重COVID-19承认三级医疗中心和接收抗病毒,抗疟药、糖皮质激素、免疫调节与叫或环孢霉素:回顾性观察研究(COQUIMA队列)。EClinicalMedicine2020年;28:100591年。doi: 10.1016 / j.eclinm.2020.100591
      OpenUrl
      2. 田J,
      3. 张米,
      4. 金米,等
      。特制叫COVID-19患者严重。免疫学杂志1950年。
      2. Malekzadeh带领R,
      3. Abedini一个,
      4. MohsenpourB,等
      。皮下叫成人严重和关键COVID-19:未来的开放不受控制的多中心试验。Int Immunopharmacol2020年;89年:107102年。doi: 10.1016 / j.intimp.2020.107102
      2. 古普塔年代,
      3. 王W,
      4. 哈耶克党卫军,等
      。早期治疗之间的联系和叫COVID-19危重患者的死亡率。JAMA内科2020年。
      2. 蔡一个,
      3. DiawaraO,
      4. -纳哈斯RG,等
      。COVID-19叫政府对死亡率的影响严重。Sci代表2020年;10:19131年。doi: 10.1038 / s41598 - 020 - 76187 - y
      2. Mikulska米,
      3. Nicolini拉,
      4. 西格诺里一个,等
      。叫COVID-19肺炎患者和类固醇治疗。《公共科学图书馆•综合》2020年;15:e0237831。doi: 10.1371 / journal.pone.0237831
      2. 山晶澳,
      3. 梅农国会议员,
      4. Dhanireddy年代,等
      。叫住院患者COVID-19:临床结果,炎症标记动力学,和安全。J地中海2020年。doi:doi: 10.1002 / jmv.26674。[Epub提前打印:2020年11月17日]。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33200828
      2. WadudN,
      3. 艾哈迈德N,
      4. Mannu Shergil米
      。改善生存结果SARs-CoV-2 (COVID-19)急性呼吸窘迫综合征患者叫政府。medRxiv2020年。
      2. 莫雷纳V,
      3. Milazzol,
      4. Orenil,等
      。标示外使用叫SARS-CoV-2肺炎的治疗在米兰,意大利。欧元J实习生2020年;76年:36- - - - - -42。doi: 10.1016 / j.ejim.2020.05.011
      OpenUrl PubMed
      2. 霍尔特通用电气,
      3. 巴特拉米,
      4. 穆迪米,等
      。缺乏叫COVID19患者死亡率的影响。Sci代表2020年;10:17100年。doi: 10.1038 / s41598 - 020 - 74328 - x
      2. 郑K-L,
      3. 徐Y,
      4. 郭yf,等
      。叫COVID-19患者的临床疗效和安全性。老化2020年;12:18878年- - - - - -88年。doi: 10.18632 / aging.103988
      OpenUrl
      2. PerroneF,
      3. PiccirilloMC,
      4. Ascierto巴勒斯坦权力机构,等
      。叫COVID-19肺炎患者。单臂TOCIVID-19前瞻性试验。J Transl地中海2020年;18:405年。doi: 10.1186 / s12967 - 020 - 02573 - 9
      2. 知识产权一个,
      3. 浆果达,
      4. 汉森E,等
      。羟氯喹和COVID-19叫治疗患者观察研究。《公共科学图书馆•综合》2020年;15:e0237693。doi: 10.1371 / journal.pone.0237693pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32790733
      OpenUrl CrossRef PubMed
      2. 罗萨斯我,
      3. BrauN,
      4. 水域米
      。叫COVID-19患者肺炎住院。medRxiv2020年。
      2. KewanT,
      3. CovutF,
      4. Al-Jaghbeer乔丹,等
      。叫严重COVID-19患者的治疗:一项回顾性队列研究。EClinicalMedicine2020年;24:100418年。doi: 10.1016 / j.eclinm.2020.100418
      OpenUrl

    补充材料

    • 补充数据

      仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

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    脚注

    • 贡献者FAK, GJ构思和研究。FAK起草了手稿,执行搜索和收集数据。低频和SM验证了搜索和提取数据。分析是由FAK和。所有作者编辑和提交之前批准了最终版本。

    • 资金低频,FAK和ARS诺丁汉支持的国家卫生研究所(NIHR)生物医学研究中心。GJ支持由一个NIHR研究教授(rp - 2017 - 08 - st2 - 014)。

    • 相互竞争的利益GJ收到葛兰素史克赠款,在研究的开展,阿斯特拉捷利康,生原体和Galecto;勃林格殷格翰集团的个人费用,Daewoong,加拉帕戈斯群岛,Heptares, Promedior和罗氏公司;非金融支持NuMedii Redx;赠款和顺从的个人费用为肺纤维化和其他支持行动,在提交工作。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。