文摘
背景自身免疫据报道在2019年严重的冠状病毒疾病患者(COVID-19)。我们调查是否反核/ extractable-nuclear抗体(ANAs / ENAs)出现在感染后一年,如果他们与开发相关的临床相关的急性sequalae COVID-19 (PASC)症状。
方法评估行免疫测定是用来测量循环水平的言论集/ ENAs 106年恢复期的COVID-19严重程度不同的患者急性期在3、6和12个月post-recovery。Patient-reported疲劳,咳嗽和呼吸困难被记录在每个时间点。多变量逻辑回归模型和接收机操作曲线是用来测试协会自身抗体patient-reported结果和促炎细胞因子。
结果相比,年龄,sex-matched健康对照组(n = 22)和那些其他呼吸道感染(n = 34),患者COVID-19言论集探测到3个月post-recovery较高(p < 0.001)。平均每个个体的安娜autoreactivities数量下降3至12个月(从3.99到1.55),持续的积极的滴定度与疲劳有关,呼吸困难和咳嗽症状。抗体U1-snRNP和anti-SS-B /洛杉矶都与持久疲劳症状呈正相关(p < 0.028,曲线下面积(AUC) 0.86)和呼吸困难(p < 0.003, AUC = 0.81)。促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF) -α和c反应蛋白预测的言论集升高12个月。TNF-α、肺动脉栓塞和interleukin-1β最严重的症状在12个月。回归分析表明,TNF-α预测疲劳(β= 4.65,p = 0.004)和通用symptomaticity(β= 2.40,p = 0.03) 12个月。
解释持续积极的阿拉斯在12个月内post-COVID与持久化相关症状和炎症(TNF-α)的一个子集COVID-19幸存者。这一发现表明需要进一步调查在PASC自身免疫的作用。
文摘
循环抗核抗体检测在COVID-19病人12个月post-recovery。这些自身抗体的存在与持久化和残余炎症症状。https://bit.ly/3AduU02
介绍
大多数病人感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)病毒恢复;然而,一个重要子集报告持续症状(如。疲劳、呼吸困难和认知障碍),不解决感染后1]。这个星座的症状叫做长COVID或急性后遗症COVID-19 (PASC)和一直在观察10 - 20%的康复的病人群(2]。SARS-CoV-2感染与自身抗体的发展在疾病的急性期,这些导致冠状病毒疾病2019 (COVID-19)病理3- - - - - -6]。新出现的证据表明,未能解决这些自身抗体,或生成新创致病性自身免疫反应post-recovery有助于PASC残余炎性细胞因子的证据(7- - - - - -9]。虽然不知道是否这些自身抗体是新兴的自身免疫性疾病的先兆,有很多的案例报告发展的自身免疫post-COVID之前没有个人或家庭成员的自身免疫(10]。到目前为止,各种自身抗体签名包括核/ extractable-nuclear自身抗体(ANAs / ENAs)病人作为生物标志物在PASC已报告,但还没有确定与特定的PASC症状(7,8,11,12]。
noninterventional,观察,纵向研究中,我们利用一个广泛,临床相关安娜/ ENA面板作为常见的风湿病的生物标志物post-COVID轨迹发展/维持PASC症状。我们研究了循环水平的言论集COVID-19幸存者不同纵向急性期清规戒律,post-recovery在3、6和12个月。我们进一步检查颞阿拉斯之间的联系与COVID-19病理炎症和血管因素(如。肿瘤坏死因子(TNF) -α,肺动脉栓塞),以及一般报道PASC疲劳的症状,咳嗽和呼吸困难1]。
方法
研究设计和病人的选择
这是一个多中心,multi-time-point汉密尔顿综合研究伦理委员会批准的观察性研究(# 11471,13181)和英属哥伦比亚大学的临床研究伦理委员会(# 3 - 01239)。2020年8月至2021年9月,我们招收了106名COVID-19病人从圣约瑟的医疗汉密尔顿(n = 44;汉密尔顿,加拿大)、温哥华总医院(n = 42;加拿大温哥华BC)和圣保罗医院(n = 20;加拿大温哥华BC)三个研究访问在3、6和12个月,post-recovery(认为恢复按公共卫生指南)。自愿的病人年龄≥18年,积极的PCR检测SARS-CoV-2,没有了先前的自身免疫性疾病的诊断通过社区self-referrals,医生推荐和医院住院/门诊病人出院后跟进。为了比较自体抗体不同个体之间是否COVID-19相比其他呼吸道感染,我们录取34个人呼吸道症状符合COVID-19但没有测试或没有成为血清反应阳性的1到3个月之间感染后(13]。22岁,sex-matched non-COVID, nonvaccinated健康成年人在当地招募从汉密尔顿(加拿大),(图1)。流感大流行期间的标准招聘健康志愿者包括没有过COVID-19, COVID-19没有接种疫苗,不吸烟者,没有呼吸/风湿病疾病的历史。在每个时间点血清收集并存储在−1 h内80°C集合进行液相分析。
症状的评估
除了病人的人口统计,以下症状记录的研究协调员通过类似的研究在每个时间点的所有招聘网站协议post-COVID恢复:疲劳(patient-reported或疲劳评估量表),咳嗽(patient-reported)和气短(修改后的医学研究理事会呼吸困难量表)。
微阵列自身抗体分析
血清免疫球蛋白和IgM抗体反应102自身抗原进行分析使用阵列开发的芯片和微流控抗原免疫表现型的德克萨斯大学西南医学中心的核心设施,如前所述[14)三个时间点的参与者同意第三方外部探索性分析。22名健康对照血清样本,没有以前的历史自身免疫性疾病被用来确定免疫球蛋白的截止阀值和IgM自身抗体反应,计算通过值+ 3个标准差,每个102常见的自我/自身抗原的微阵列面板(补充图E1)。我们利用这些截止阈值确定的数量autoreactive 36恢复期的血清中抗体的post-COVID post-recovery患者3个月。
检测和量化的言论集/ ENAs血清
安娜/ ENA行免疫测定(IMTEC-ANA-LIA-MAXX;人类诊断,德国)针对18共同使用自体抗原,如前所述[15在疾病修饰1:10 0的滴定度。每条扫描(ChemiDoc MP成像系统;Bio-Rad、钙、美国),和图像转换成八位灰度和反向ImageJ分析软件。量化值推导对于每一个可见的乐队和正常化截止控制乐队提供一个意味着量化值(MQV)值≥1.0表明积极的反应。验证我们的量化方法评估使用HEp-2细胞间接免疫荧光法(补充图E2)。
血清分子中介分析
急性炎症的标志(白介素(IL) 1β,IL - 6,引发,TNF-α)(16E-selectin],凝固介质(肺动脉栓塞,细胞间粘附分子(ICAM) 1)、血管细胞粘附蛋白(VCAM) 1)和c反应蛋白(CRP)评估和量化使用埃拉自动免疫分析系统(美国MN Bio-Techne)。血清样本稀释按照制造商的协议为每个中介报告(13]。
统计分析
所有的实验数据进行分析和策划使用GraphPad棱镜(版本9;美国拉霍亚,CA)。测试正常后,统计对比组由Mann-Whitney t检验(非参数未配对分析,两组),克鲁斯卡尔-沃利斯检验(非参数未配对分析,两组以上)和弗里德曼测试(非参数配对分析重复措施,超过两组);协会是由斯皮尔曼等级相关的测试,并使用卡方分析分类变量分析。接收机操作曲线、多个和简单的逻辑回归使用的“统计”包R软件生成的模型,以确定哪些自身抗体或细胞因子显著预测症状。假定值< 0.05被认为是重要的除非另有规定。“pheatmap”包是用于生产的热图估计系数的三个时间点。
结果
研究人群
我们招募了106名康复的COVID-19患者(61男性,45岁女性)平均年龄57岁,身体质量指数(BMI) 27.2公斤·m−2(表1)。26患者恢复COVID-19在家,35获准进入重症监护室(ICU)和45人被送往医院,但不承认ICU。34例(10男,24女)与non-COVID-19感染参与了比较平均年龄46岁,体重指数为22.2公斤·m−2。34岁的病人恢复在家里,和一个住进加护病房。22名健康志愿者(11个男性,11个女性)平均年龄49岁,体重指数26.6公斤·m−2被录取为控制人口。
免疫球蛋白/患者3个月post-COVID自身抗体检测IgM抗体呈阳性反应
确定循环自身抗体在恢复期的更高COVID-19患者比未感染控制我们使用了一个自身抗原微阵列(17)检测IgM自身抗体和免疫球蛋白的36个恢复期的COVID-19 post-recovery在三个月的时间点和比较22健康的捐赠者。热图显示检测到免疫球蛋白和IgM autoreactivities给出补充图E1。虽然大多数的健康对照组没有免疫球蛋白自身抗体(20 22,91%),大约三分之一的恢复期的COVID-19组至少有一个autoreactive免疫球蛋白(13 36,36%;p = 0.03)。两个或两个以上的自身抗原被发现在33%的COVID-19恢复期的患者(12 36,33%;p = 0.002) (图2一个)。相比之下,大多数的健康对照组(21 22,95%)和恢复期的COVID-19病人(33 36,92%;p > 0.05)没有autoreactive IgM抗体(补充图E1b)。免疫球蛋白自身抗体检测对21 102筛选抗原(21%),其中9个(43%)的21人反对在各种自身免疫性疾病(ANAs与已知的致病作用如。anti-dsDNA在系统性红斑狼疮,anti-SS-B / La干燥综合症)(图2 b)。强之间的显著相关性观察五种最普遍autoreactivities (ACE2, MDA5 CD255, SS-B / La和PM / sci - 75)包括两个轶事或ENAs (图2 c)。
阿拉斯/ ENAs post-COVID-19患者3个月
康复的病人COVID-19患者水平较高(p < 0.05),与健康对照组相比16 18言论集/ ENAs和non-COVID-19 12的18感染控制小组在3个月post-recovery轶事(补充图E3)。我们比较积极的轶事的数量(MQV≥1.0)在3个月post-recovery之间的健康(图2 d)和non-COVID-19感染组(图2 e)对康复的COVID-19患者在家恢复(PCI-home;26 (n =图2 f),住院non-ICU (PCI-hosp;n = 45) (图2 g)和那些承认ICU (PCI-ICU;35 (n =图2 h)。阿拉斯的肥胖盛行程度之间没有不同健康和non-COVID-19呼吸道感染组。然而,每个循环ANAs / ENAs PCI-hosp相比明显减少(p < 0.0001)和PCI-ICU (p < 0.0001)的数量(图2我,补充图E3)。PCI-home病人表现出的安娜/ ENA反应活性高于感染对照组(p = 0.047),然而,反应活性也显著少于PCI-ICU组(p = 0.004) (图2我)。COVID-19患者有更严重的急性期开发了一个强大的自身免疫反应仍然明显post-recovery(3个月图2 j)。
阿拉斯循环水平的变化/ post-COVID-19 ENAs多达12个月
大多数的恢复期的COVID-19患者两个或两个以上的言论集/ ENAs在3个月(106年84,79%)和6个月(76 98 78%)时间点,这是由12个月减少到41%(34的58岁的41%;p < 0.0001) (图3一)。当分层根据他们的急性期清规戒律,这在PCI-hosp观察是一致的(p < 0.001) (图3 c)和PCI-ICU (p < 0.0001) (图3 d)人口,但没有PCI-home组(图3 b)。尽管我们没有发现差异MQVs 3至6个月post-COVID-19 ANAs / ENAs,自身抗体水平的一个重要衰减12个月观察post-COVID-19 18 ANAs / ENAs 13。虽然总数检测ANAs / ENAs post-recovery下降了12个月(图3 e- g),一些仍可检测:anti-SmD1 (11%) (图4 d),anti-PCNA (9%) (图4 e),anti-SS-A / Ro60 (12%) (图4 g),anti-SS-B /洛杉矶(21%)(图4我),anti-U1-snRNP (30%) (图4 l),anti-PM-Scl (21%) (图4 o),anti-Ku (11%) (图4问)和anti-DFS70 (12%) (图4 r)。此外,12%的积极安娜/ ENA反应观察到12个月以前低于阈值下限,突显出一个潜在的新创自身抗体生产在这个时候(图3 h)。
阿拉斯/ ENAs和post-COVID患者症状之间的关系
在3个月post-recovery, 36%出现持续疲劳,咳嗽和呼吸困难为26% (21%表1)。尽管咳嗽(6个月,23%;12个月,22%)和呼吸困难(28%,25%)保持一致的随着时间的推移,疲劳的频率随时间而下降(6个月,40%;12个月,20%)。然而,在那些至少有一个症状,安娜/ ENA频率仍然很高在随访期间(3个月,54%;6个月,77%;12个月,50%)。热图的z分数从简单的生成逻辑回归分析进行个人轶事/ ENAs /症状在每个时间点。两种最普遍的言论集/ ENAs 12个月,anti-U1-snRNP (p = 0.028)和anti-SS-B /洛杉矶(p = 0.003),积极预测持续疲劳和呼吸困难的症状(anti-U1-snRNP p = 0.02;anti-SS-B /洛杉矶(p = 0.007)图5 d- f)。Anti-U1-snRNP (p < 0.007) (图5克)和anti-SS-B /洛杉矶(p = 0.002) (图5 j)高水平的患者报告比那些没有疲劳。阿拉斯/ ENAs不起眼的咳嗽患者比那些没有(图5 hk)。尽管anti-U1-snRNP呼吸困难患者的抗体略高(p = 0.09) (图5我),没有差别在循环anti-SS-B / La抗体(图5 l)。之间存在着正相关anti-SS-B / La和所有三个症状,以及anti-U1-snRNP疲劳和呼吸困难(图5克- l)。面前的这两个阿拉斯在12个月post-recovery预测疲劳(92%的特异性,敏感性70%),呼吸困难(特异性为97%,敏感性58%)和整体symptomaticity(特异性为97%,敏感性58%)。我们没有观察到任何有统计学意义的性别差异对自身免疫或症状的研究对象在3和6个月。然而,在12个月里,更大比例的女性出现疲劳相比男性(补充图E4)。我们还没有观察到任何差异/无并发症患者自身免疫或症状(心血管、呼吸道、胃肠道、内分泌、肾)在12个月(补充表E2)。
细胞因子之间的关系,阿拉斯/ ENAs post-COVID-19和症状的患者12个月
之间的正相关性被发现各种ANAs / ENAs和炎症介质:CRP, ICAM-1, VCAM-1,引发和TNF-α(表2)。多元回归分析在每个安娜的所有细胞因子/ ENA在12个月。的意义p < 0.01,我们发现TNF-α积极预测anti-U1-snRNP和anti-anti-SS-A / Ro60反应,CRP积极预测anti-PM-Scl和anti-SmD1 autoreactivities, il - 6积极预测anti-PCNA和VCAM-1积极预测anti-Ku (补充表E1)。
强烈的正相关性被发现之间的肺动脉栓塞和疲劳在3个月(r = 0.33, p = 0.002), TNF-α和咳嗽在6个月(r = 0.38, p = 0.031),和TNF-α和疲劳在12个月(r = 0.42, p = 0.004) (表2)。在6个月,TNF-αVCAM-1和il - 6显示最大的协会与症状(图6 b)。为12个月,TNF-α肺动脉栓塞和IL-1β最严重的症状(图6 c)。多元回归分析表明,肺动脉栓塞症状预测疲劳(β= 1.01,p = 0.011)和呼吸困难(β= 0.55,p = 0.024), 3个月,ICAM-1预测咳嗽在3个月(β= 1.14,p = 0.028),和TNF-α(β= 4.65,p = 0.004)预测疲劳在12个月(图6 d- f)。随后的回归分析一般symptomaticity显示肺动脉栓塞(β= 1.08,p = 0.013)和TNF-α(β= 2.40,p = 0.03)积极预测symptomaticity在3和12个月,分别为(图6克我)。
讨论
全面分析自身抗体签名18 106年临床相关的轶事/ ENAs恢复期的COVID-19病人3 post-recovery 6 - 12个月。首先,我们证明了COVID-19幸存者循环水平升高的言论集/ ENAs相比健康,在3个月post-recovery non-COVID感染组。COVID-19幸存者中,安娜/ ENA反应的数量在3个月post-recovery比例增加病人急性期感染的严重程度;然而,这种相关性在之后的时间点没有。第二,高循环轶事的滴定度/ ENAs维持6个月post-recovery,但是被12个月明显减弱,尽管一些致病言论集/ ENAs仍可检测到30%的COVID幸存者在12个月。此外,12%的post-COVID病人,积极ANAs / ENAs重新在12个月观察,否则下面的截止阀值在3 - 6个月的时间点,突显出潜力新创自身抗体的合成。两种最普遍的自身抗体,anti-U1-snRNP和anti-SS-B /洛杉矶,积极预测的疲劳和呼吸困难症状COVID-19幸存者。最后,我们证明了TNF-α,一个关键的细胞因子与开发/维持自身免疫性疾病,积极预测观察到阿拉斯/ ENAs post-recovery以及症状评分在12个月。综上所述,我们提供的证据进行自身免疫性炎症的检测到循环ANAs / ENAs和TNF-α升高,伴有持续12个月症状post-recovery承包COVID-19之前在个人健康。
尽管先前的工作已经证明了自身抗体的持久性post-COVID个体(14,18- - - - - -21),据我们所知,目前的研究是第一个跟踪特定的自体抗体一般以确认/已知的临床病原性报道长COVID症状1年post-recovery在三个时间点。瞬态增加自身抗体,以应对病毒感染是常见的在几周后恢复;然而,这些通常解决(22]。与此一致的是,有一个显著的减少意味着autoreactivities在12个月内在我们post-COVID群体对大多数自身抗原。说,一些轶事/ ENAs仍可检测尽管在一些post-COVID患者显著衰减,如anti-U1-snRNP (30%)、anti-SS-B /洛杉矶(21%)和anti-PM-Scl (21%)。这是否预示着未来的自身免疫是未知的,但anti-ribonucleoprotein升高和anti-SS自身抗体在病毒感染(如。巴尔病毒、巨细胞病毒)的发展与风湿病的诊断(23- - - - - -25]。事实上,大量的案例自身免疫性疾病post-COVID已报告包括血管炎(26,27],关节炎[28,系统性红斑狼疮29日和肌炎30.)之前没有患者自身免疫的历史,无论急性期严重程度(31日- - - - - -34]。
COVID-19病人似乎慢解决炎症就是明证IL-1β升高,il - 6,引发和TNF-α,这个延迟在决议提出的发展贡献PASC症状(7,35,36]。事实上,TNF-α疲劳有关的各种疾病包括慢性疲劳综合症和风湿性关节炎。因此,自身免疫反应的一个不完整的缓解/ self-reactivities与内皮功能障碍(明显升高的肺动脉栓塞)和剩余1型炎症可能流线轨迹对坚持宪法症状,慢性PASC最终发展风湿病的并发症。
在2021年1月进行的系统性回顾和荟萃分析,疲劳(58%)和呼吸困难(24%)包括在开发的五个最常见的长期症状> 47 000 post-COVID-19患者(1]。我们承认我们没有全面记录所有目前已知long-COVID症状,并有可能错过一个子集的患者出现症状不包含在当前的研究(如。关节痛、皮疹、神经认知功能障碍)。很大一部分患者在早期阶段的招募大流行(2020年8月)通过病人转诊,社区服务和医院招聘;因此,不能证实PASC诊断按当前的指导方针。Symptomaticity,客观地衡量,个体可能会随着时间变化而波动,回忆偏倚。因此,我们没有把这些病人已经证实PASC和我们的分析和结论一致symptomaticity而不是PASC诊断。
我们的研究值得考虑的一些限制。首先,考虑到研究的关注纵向观察,这将是理想的去收集样本和症状从我们non-COVID-19感染控制队列在匹配6 - 12个月感染后的时间点,类似于我们post-COVID-19人口。千变万化的流行景观使它在逻辑上很难允许纵向non-COVID-19参与者的招聘。non-COVID-19参与者的磁阻(感染控制和健康人群)进入医院流感大流行期间影响研究招聘。事实上,虽然我们的年龄,sex-matched队列管理健康的参与者,我们不能这样做,因为感染对照组。此外,这种不匹配排除进一步受损的五PCR-negative老年人由于预先存在的风湿病的并发症。更多比例的比较包括足够的住院和ICU-admitted控制会对我们自身抗体的发展是否特定于SARS-CoV-2感染或由于一般的致病性与严重的病毒感染有关。此外,我们康复的COVID-19病人样本量在12个月共计58个病人,在3个月相比,106名患者,98例患者在6个月。我们推测,在之后的时间点流失率增加可能是由于在研究参与者缓解症状,导致人口丰富症状在12个月。时间点之间的均衡比例的样本可能导致更好的统计检测输出变量之间相关关系。 However, given the topical scenario, we found merit in reporting our observations promptly. Finally, as we do not have pre-pandemic ANA values, we are currently unable to assess if the observed autoimmunity was prevalent pre-COVID, and whether causality exists with the observed symptoms. Though this is currently beyond the scope of the present study, a mechanistic investigation is underway in our ongoing longitudinal long-COVID trial (clinicaltrials.gov标识符NCT05459506)。
总之,阿拉斯/ ENAs与已知的角色在自身免疫性疾病患者中发现在高位post-COVID-19 3和6个月。这些autoreactivities衰减的频率是12个月,观察到尽管anti-U1-snRNP和anti-SS-B / La抗体在多达30%的剩余普遍post-COVID-19病人。这些autoreactivities强烈与TNF-α,积极预测常见的PASC症状感染后1年。临床相关的不完整的衰减autoreactivities 12个月post-COVID在三分之一的患者中,与持久化相关症状和残余PASC患者的自身免疫炎症保证长期调查。
补充材料
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确认
作者要感谢Indu拉曼(达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心TX,美国)协助自身抗原的微阵列。作者还要感谢詹姆斯·约翰斯顿艾莉森Wong和Aditi国王(公元前温哥华英属哥伦比亚大学,加拿大)为他们的行动与哥伦比亚大学生物和长COVID诊所。
脚注
作者的贡献:范本:这里离马纳利市穆克吉;招聘(汉密尔顿):s Svenningsen D.M.E. Bowdish i Nazy;招聘(温哥华):c . Carlsten和C.J.瑞尔森;病人护理和推荐:p . Nair t Ho和美国Waserman;研究协调、样品处理、数据库管理(汉密尔顿):c .贝r·贾米尔z . Patel b . Cowbrough k·雷德福,c .黄m . Kjarsgaard k Miyasaki和j·史密斯;研究协调样品处理、数据库管理(温哥华):A.C.Y.袁和K.S-K。刘;分子实验:k .儿子,r·贾米尔k . Miyasaki z . Patel和k·雷德福;数据分析:k .儿子,b·索尔特,这里离马纳利市穆克吉;统计分析:a . Chowdhury Manan穆克吉:·a . Dvorkin-Gheva; microarray: Q-Z. Li; original draft preparation: K. Son; manuscript review and editing: C.J. Ryerson, T. Ho, C. Carlsten, P. Nair, D.M.E. Bowdish, I. Nazy and Manali Mukherjee. Manali Mukherjee takes overall guarantee for the data integrity of the manuscript. All authors have read and agreed to the submitted version of the manuscript.
利益冲突:这里离马纳利市慕克吉支持早期研究者奖从加拿大卫生研究院的研究(CIHR)和加拿大哮喘过敏和免疫学基础(CAAIF);和报告赠款从CIHR Methapharm专业制药、阿斯利康、葛兰素史克的个人费用外从诺华顾问费用,提交工作。美国Svenningsen报告从Cyclomedica拨款,个人从箭头医药费用,从阿兹演讲酬劳,诺华和Polarean,外提交的工作。美国Waserman报告从体内碱性Abello赠款和咨询费和CSL贝林,赠款从加拿大过敏,哮喘和免疫学基础,Aimmune武田,个人和咨询费AZ,葛兰素史克,赛诺菲,Medexus, Miravo健康和博士伦随着,从诺华咨询费,辉瑞和AbbVie以外的提交工作;Siolta顾问委员会的主席,总统CAAIF,董事会对哮喘加拿大,加拿大食物过敏和医学顾问。p . Nair报告赠款和个人费用从AZ, Teva和赛诺菲安万特,葛兰素史克的个人费用,Equillium箭头制药,赠款从预见和Cyclomedica外提交的工作。n Balakrishnan报告从加拿大自然科学和工程研究委员会资助,在提交工作。D.M.E. Bowdish报告赠款COVID-19免疫力工作组/加拿大的公共卫生机构,授予国家科学与工程研究委员会(NSERC),从加拿大卫生研究院资助的研究,从墨西哥阿兹个人费用,个人费用从学术机构邀请报告,提交外工作;并对肺部健康基金会董事会,加拿大政府的专家证人证词。k的儿子,r·贾米尔a . Chowdhury Manan穆克吉,c·贝k . Miyasaki k, z . Patel b·索尔特A.C.Y.袁,K.S-K。 Lau, B. Cowbrough, K. Radford, C. Huang, M. Kjarsgaard, A. Dvorkin-Gheva, J. Smith, Q-Z. Li, C.J. Ryerson, T. Ho, I. Nazy and C. Carlsten have nothing to report.
支持声明:部分的研究是由一个研究者发起的拨款Cyclomedica(加拿大),韦斯顿基金会、哥伦比亚大学迈克尔·史密斯医疗研究基金会战略主动基金和COVID-19免疫力特遣部队(新兴COVID-19研究空白和优先资助机会)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2022年5月10日。
- 接受2022年8月4日。
- 版权©2023年作者。
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