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急性后COVID-19综合征

自然医学体积27，页面601 - 615 (2021）引用本文

主题

摘要

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)是导致2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行的病原体，该疾病已导致全球卫生保健危机和卫生资源紧张。随着COVID-19患者康复人数的增加，了解围绕他们的医疗保健问题至关重要。COVID-19目前被认为是一种表现广泛的多器官疾病。与其他强毒性冠状病毒流行幸存者中描述的急性后病毒综合征类似，越来越多的报告显示，急性COVID-19后存在持续和长期影响。患者倡导团体(其中许多成员自认为是长期工作者)帮助认识了急性后COVID-19，这是一种以持续症状和/或症状出现4周以上延迟或长期并发症为特征的综合征。在这里，我们全面回顾了目前关于急性后COVID-19的文献，其病理生理学和器官特异性后遗症。最后，我们讨论了COVID-19幸存者多学科护理的相关考虑因素，并提出了一个框架，用于识别急性后COVID-19高危人群，并通过专门的COVID-19诊所进行协调管理。

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主要

严重急性呼吸综合征2型冠状病毒(SARS-CoV-2)是导致2019年冠状病毒病(COVID-19)的病原体，在全球范围内造成了前所未有的发病率和死亡率1．关于COVID-19可能影响多个器官系统的亚急性和长期影响的科学和临床证据正在不断发展2．早期报告显示，SARS-CoV-2感染的残留影响，如疲劳、呼吸困难、胸痛、认知障碍、关节痛和生活质量下降3.，4，5．细胞损伤、产生炎症细胞因子的强大先天免疫反应以及SARS-CoV-2感染诱导的促凝状态可能导致这些后遗症6，7，8．以往冠状病毒感染的幸存者，包括2003年的SARS流行和2012年的中东呼吸综合征(MERS)爆发，都表现出类似的持续性症状，这加强了对COVID-19临床显著后遗症的担忧(参考文献)。9，10，11，12，13，14，15)。

需要对急性COVID-19康复后的后遗症进行系统研究，以制定以证据为基础的多学科团队方法来护理这些患者，并为研究重点提供信息。全面了解急性期之后的患者护理需求将有助于为COVID-19诊所开发基础设施，这些诊所将具备在门诊环境中提供综合多专科护理的能力。虽然急性后COVID-19时间线的定义正在演变，但有人建议将症状持续或后遗症发展纳入COVID-19急性症状出现后3或4周以上(参考文献)。16，17)，因为复制能力强的SARS-CoV-2在3周后还没有被分离出来18．为了本综述的目的，我们将急性后COVID-19定义为SARS-CoV-2感染的持续症状和/或延迟或长期并发症，超过症状出现4周(图2)。1)。根据最近的文献，进一步分为两类:(1)亚急性或持续症状性COVID-19，包括急性COVID-19后4-12周出现的症状和异常;(2)慢性或后COVID-19综合征，包括急性COVID-19发病12周后持续或出现的症状和异常，不能归因于其他诊断17，19．在此，我们总结了COVID-19急性期后的流行病学和器官特异性后遗症，并提出了在COVID-19诊所对这些患者进行跨学科综合护理的管理考虑(方框)1和无花果。2)。

图1:急性期COVID-19时间轴。
图1

急性COVID-19通常持续到症状出现后4周，超过4周，尚未分离出具有复制能力的SARS-CoV-2。急性后COVID-19被定义为持续症状和/或症状出现4周以上的延迟或长期并发症。总结急性期后COVID-19常见症状。

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图2:COVID-19诊所的跨学科管理。
figure2

多学科合作对于在COVID-19诊所为急性COVID-19幸存者提供综合门诊护理至关重要。根据资源的不同，可能会考虑优先考虑急性后COVID-19高危人群，定义为急性COVID-19期间患有严重疾病和/或需要ICU护理的人，高龄和存在器官共病(既往存在呼吸道疾病、肥胖、糖尿病、高血压、慢性心血管疾病、慢性肾脏疾病、器官移植后或活动性癌症)。肺/心血管管理计划改编自COVID-19肺炎住院患者的指导文件76．HRCT，高分辨率计算机断层扫描;PE，肺栓塞。

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流行病学

目前已经出现了关于COVID-19急性后感染后果的早期报告，来自美国、欧洲和中国的研究报告了急性COVID-19住院后幸存患者的结果。报告亚急性/持续症状性COVID-19和慢性/后COVID-19综合征结局的研究结果汇总于表中1．

表1急性后COVID-19综合征流行的临床研究结果
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一项来自美国密歇根州38家医院的观察性队列研究，通过病历提取和电话调查，评估了1250名60天后活着出院的患者的结果(以下称为COVID-19急性期后美国研究)。20.．在研究期间，6.7%的患者死亡，15.1%的患者需要再次入院。在本研究中完成电话调查的488名患者中，32.6%的患者报告了持续症状，其中18.9%出现了新的或恶化的症状。上楼时呼吸困难(22.9%)是最常见的症状，其他症状包括咳嗽(15.4%)和持续丧失味觉和/或嗅觉(13.1%)。

欧洲的研究也报告了类似的结果。在意大利建立的急性后门诊服务(在此称为COVID-19急性后意大利研究)3.143例急性COVID-19出院患者在首次症状出现后平均随访60 d，其中87.4%的患者报告了症状的持续性。疲劳(53.1%)、呼吸困难(43.4%)、关节痛(27.3%)和胸痛(21.7%)是最常见的症状，55%的患者持续出现三种或三种以上症状。在这项研究中，44.1%的患者的生活质量下降，由EuroQol视觉模拟量表测量。一项针对法国150名非危重型COVID-19幸存者的研究同样报告，三分之二的人在60 d随访时症状持续，三分之一的人报告感觉比急性COVID-19发作时更糟(参考文献)。21)。其他研究，包括对英国110名幸存者住院后8-12周的面对面前瞻性随访研究22在西班牙，疾病发作10-14周后的277名幸存者23，以及对英国100名COVID-19幸存者出院后4-8周的调查研究24在美国，有183人在出院后35天接受了这项研究25120例法国患者在入院后100 d出院26，报告了类似的发现。在随访时，约30%或更多的研究参与者出现了疲劳、呼吸困难和心理困扰，如创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑、抑郁、注意力不集中和睡眠异常。

在一项来自中国武汉的前瞻性队列研究中，从症状出现6个月起，对1733名患者进行了全面的当面评估，评估了急性COVID-19的长期后果(以下称为急性COVID-19后中国研究)。5．该研究利用调查问卷、体检、6分钟行走测试(6MWT)和血液测试，在选定的病例中，采用肺功能测试(PFTs)、高分辨率胸部计算机断层扫描和超声检查来评估COVID-19急性后末端器官损伤。大多数患者(76%)报告至少有一种症状。与其他研究类似，疲劳/肌肉无力是最常见的症状(63%)，其次是睡眠困难(26%)和焦虑/抑郁(23%)。

这些研究提供了早期证据，以帮助识别急性后COVID-19高危人群。急性COVID-19期间的疾病严重程度(例如，通过入住重症监护病房(ICU)和/或要求进行无创和/或有创机械通气来衡量)与急性COVID-19后症状的存在或持续存在(如呼吸困难、疲劳/肌肉无力和创伤后应激障碍)、与健康相关的生活质量评分降低、肺功能异常和影像学异常显著相关5，22，24．此外，Halpin等。24在4-8周的随访中，报告了先前存在的呼吸系统疾病、较高的身体质量指数、年龄较大以及黑人、亚洲人和少数民族(BAME)和呼吸困难之间的额外关联。中国的新冠肺炎急性后研究还表明了性别差异，在6个月的随访中，女性更有可能经历疲劳和焦虑/抑郁5与SARS幸存者相似15．其他合并症，如糖尿病、肥胖、慢性心血管或肾脏疾病、癌症和器官移植，是公认的与急性COVID-19相关的严重程度和死亡率增加的决定因素(参考文献)。2，27)，它们与已康复者急性COVID-19后结局的关系仍有待确定。

病理生理学

急性COVID-19的主要病理生理机制包括:病毒直接毒性;内皮损伤和微血管损伤;免疫系统失调和刺激高炎症状态;高凝导致原位血栓形成和大血栓形成;血管紧张素转换酶2 (ACE2)通路适应不良2．急性期后COVID-19的后遗症与SARS和MERS的后遗症重叠，可能是由负责致病的冠状病毒之间的系统发育相似性所解释的。SARS-CoV-2与SARS-CoV-1的基因组序列重合率为79%，与MERS-CoV的基因组序列重合率为50%28，29．此外，SARS-CoV-1和SARS-CoV-2具有相同的宿主细胞受体ACE2。但也存在显著差异，如SARS-CoV-2对ACE2的亲和力高于SARS-CoV-1，这可能是由于介导与ACE2接触的刺突蛋白的受体结合域存在差异。与其他结构基因相比，SARS-CoV-2的spike基因出现了分化，在spike蛋白受体结合域与SARS-CoV-1的氨基酸相似度仅为73%30.．此外，SARS-CoV-2中额外的S1-S2切割位点可以使宿主蛋白酶更有效地切割并促进更有效的结合30.，31．这些机制可能有助于SARS-CoV-2更有效和更广泛的传播。

急性期后COVID-19病理生理的潜在机制包括:(1)病毒特异性病理生理变化;(2)急性感染引起的免疫异常和炎症损害;(3)病危后的预期后遗症。虽然前两种在下面的器官特异性部分中进行了更详细的讨论，但重症监护后综合征现在已经得到了很好的认识，包括严重疾病后身体、认知和精神领域的新异常或恶化异常32，33，34，35，36．重症监护后综合征的病理生理学是多因素的，已被提出涉及微血管缺血和损伤，不动和危重疾病期间的代谢改变34．此外，与之前对SARS幸存者的研究相似，25-30%的幸存者经历了继发感染37，38在美国，急性COVID-19幸存者感染细菌、真菌(肺曲霉菌病)或其他病原体的风险可能会增加39，40，41．然而，这些继发感染并不能解释急性后COVID-19的持续和长期后遗症。

肺后遗症

流行病学及临床表现

据报道，COVID-19幸存者中出现了一系列肺部表现，包括呼吸困难(伴有或不伴有慢性氧依赖)、呼吸机难以脱机和纤维化肺损伤。与其他病因引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)幸存者类似，呼吸困难是急性COVID-19以外最常见的持续性症状，在60-100 d随访时患病率为42-66%3.，20.，24，26．在中国急性COVID-19后研究中，约四分之一的患者在6个月时的6分钟步行距离中位数低于正常参考值5-患病率与SARS和MERS幸存者相似9．在美国COVID-19急性期后研究中，随访60 d时，分别有6.6和6.9%的患者因持续低氧血症而需要补充氧气，或在睡眠时需要持续正压气道或其他呼吸支持20.．在西班牙的一项国家队列研究中，在急性COVID-19期间需要气管造口的1800名患者中，只有52%的患者在1个月后成功脱离机械通气42．扩散能力下降是COVID-19急性期后最常见的生理损伤，其显著下降与急性疾病的严重程度直接相关5，43，44，45，46这与对SARS和MERS幸存者的研究一致9在美国，甲型H1N1流感的轻度幸存者47和历史上的ARDS幸存者48．虽然不常见，但住院的COVID-19幸存者在3个月和6个月时发现有限制性肺生理5，49在历史上的ARDS幸存者人群中也观察到这种情况48，50．

在中国的COVID-19急性后研究中，349名患者在6个月时接受了高分辨率胸部计算机断层扫描，其中约50%的患者至少有一种异常模式5．计算机断层扫描观察到的大部分异常为毛玻璃样混浊。这项研究没有调查慢性肺栓塞，因为计算机断层扫描肺血管造影没有得到。慢性肺栓塞和随之而来的肺动脉高压的长期风险目前尚不清楚。在轻中度病例队列研究中，大约25%和65%的幸存者在出院3个月后观察到胸部计算机断层扫描的纤维化改变，主要包括网状或牵拉性支气管扩张45大多数是严重的病例49，分别以补充氧气的需求来区分。然而，考虑到每个队列的样本量，这些流行率估计应该被认为是初步的。这些研究对急性COVID-19后遗症的患病率估计表明，急性COVID-19严重程度较高的患者(特别是需要高流量鼻插管和无创或有创机械通气的患者)发生长期肺部并发症的风险最高，包括持续性扩散障碍和影像学肺异常(如肺纤维化)。5，22．

病理学和病理生理学

病毒依赖机制(包括SARS-CoV-2对肺泡上皮和内皮细胞的侵袭)和病毒不依赖机制(如免疫损伤，包括血管周围炎症)有助于内皮-上皮屏障的破坏，单核细胞和中性粒细胞入侵，富含蛋白质的渗出物外渗到肺泡间隙，与其他形式的ARDS一致51．在COVID-19尸检系列中，弥漫性肺泡损伤的所有阶段都有报道，在病程后期出现组织性和局灶性纤维增生性弥漫性肺泡损伤52，53与ARDS的其他病因一致54，55．罕见区域的肌成纤维细胞增殖，壁纤维化和微囊蜂窝也被注意到。这种纤维化状态可能是由白细胞介素-6 (IL-6)和转化生长因子-β等细胞因子引起的，这些细胞因子与肺纤维化的发展有关6，56，57，58并可能导致细菌定植和随后的感染59，60，61．对5例严重covid -19相关肺炎患者的肺组织(包括2例尸检标本和3例肺移植受者的移植肺标本)的分析显示，组织病理学和单细胞RNA表达模式与未持续感染SARS-CoV-2的末期肺纤维化相似，这表明一些个体在活动性感染消失后会发生加速肺纤维化62．

在20-30%的COVID-19患者中观察到肺血管微血栓和大血栓形成(参考文献)。63，64，65，66，67)，高于其他危重患者人群(1-10%)。68，69．此外，肺解剖中可见的内皮损伤和广泛血栓形成伴微血管病变的严重程度高于流感引起的ARDS70，71．

管理注意事项

COVID-19幸存者的出院后护理已被专业机构公认为主要研究重点72，对这些患者的管理指导仍在发展中19．使用食品和药物管理局批准的设备的家庭脉搏血氧仪已被建议作为监测持续症状患者的有用工具;然而，目前缺乏支持性证据73，74．一些专家还建议对持续性呼吸困难患者进行连续pft和6mwt评估，以及在6个月和12个月时进行高分辨率胸部计算机断层扫描75．

在英国胸科学会采纳的一份指导文件中，评估出院后前3个月内COVID-19幸存者的算法是基于急性COVID-19的严重程度以及患者是否接受了icu级护理76．COVID-19重症组和轻中度组的算法均建议所有患者在12周时进行临床评估和胸片检查，并根据临床判断考虑pft、6MWTs、痰采样和超声心动图。基于这12周的评估，进一步建议患者进行高分辨率胸部ct、ct肺血管造影或超声心动图评估，或结束随访。除了这12周的评估，还建议在出院后4-6周对患有严重急性COVID-19的患者进行呼吸、精神和血栓栓塞后遗症以及康复需求的早期临床评估，定义为患有严重肺炎、需要ICU护理、老年人或有多种合并症的患者。

皮质类固醇治疗可能对一小部分covid后炎症性肺病患者有益，英国一项小规模COVID-19幸存者队列在出院后6周出现组织性肺炎，初步观察发现症状和放射学均有显著改善77．在中国的COVID-19急性期后研究中，急性COVID-19期间使用类固醇与扩散障碍和放射学异常6个月的随访结果无关5．肺移植曾用于ARDS后的纤维增生性肺疾病78因为甲型H1N1流感感染79和COVID-19(参考文献。62，80)。抗纤维化治疗预防COVID-19后肺纤维化的临床试验正在进行中(表2)2）81．

表2与急性后COVID-19有关的活跃研究和问题
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血液后遗症

流行病学及临床表现

关于急性后血栓栓塞事件的回顾性数据，尽管受到样本量小、结果确定的可变性和系统随访不足的限制，但提示急性后COVID-19患者静脉血栓栓塞(VTE)发生率<5%。一份来自美国的163例患者的单中心报告显示，出院后30天血栓累积发生率为2.5%，包括节段性肺栓塞、心内血栓、血栓形成的动静脉瘘和缺血性卒中82．这些事件的中位持续时间为出院后23 d。在同一研究中，出院后30天出血的累积发生率为3.7%，主要与机械性摔倒有关。在英国的回顾性研究中也报道了类似的静脉血栓栓塞率83，84．一项来自比利时的前瞻性研究评估了出院后6周的随访d102例患者的-二聚体水平和静脉超声;8%的患者接受出院后血栓预防治疗85．仅报告一例无症状静脉血栓栓塞事件。同样，在中国COVID-19急性期后研究中，390名接受下肢超声检查的参与者(采用分层抽样程序选择，包括急性COVID-19严重程度较高的患者)未发现DVT5．更大规模的正在进行的研究，如CORONA-VTE、CISCO-19和CORE-19，将有助于确定此类并发症的更明确的发生率86，87．

病理学和病理生理学

与弥散性血管内凝血的消耗性凝血病特征不同，covid -19相关凝血病与高炎症和高凝状态一致88，89．这可能解释了急性COVID-19血栓性并发症而非出血并发症比例高得不成比例(20-30%)(参考文献)。90)。血栓炎症的机制包括内皮损伤70，91，92，93，补体活化94，95，96血小板活化和血小板-白细胞相互作用97，98，99，中性粒细胞细胞外陷阱95，One hundred.，101，促炎细胞因子的释放102，破坏正常的凝血途径103和缺氧104，与血栓性微血管病综合征的病理生理学相似105．急性后COVID-19期血栓性并发症的风险可能与高炎症状态的持续时间和严重程度有关，尽管这种状态持续多长时间尚不清楚。

管理注意事项

虽然尚无确凿的证据，但考虑到急性期血栓并发症的显著增加，对于门诊患者，延长出院时间(长达6周)和延长初次血栓预防(长达45 d)在COVID-19中可能具有更有利的风险-效益比，这是一个积极研究的领域。NCT04508439， covid - prevention (NCT04416048)， activ4 (NCT04498273)及PREVENT-HD (NCT04508023）)106，107．升高d-二聚体水平(大于正常上限的两倍)，除癌症和不活动等共病外，可能有助于急性后血栓形成风险最高的患者进行风险分层;然而，个体患者对风险与收益的考虑应该决定此时的建议86，108，109，110．

直接口服抗凝剂和低分子肝素是首选抗凝剂而不是维生素K拮抗剂，因为不需要经常监测治疗水平，以及药物-药物相互作用的风险较低108，109．对于影像学证实的静脉血栓栓塞患者，建议抗凝治疗时间≥3个月，类似于诱发性静脉血栓栓塞72，111．抗血小板药物如阿司匹林作为COVID-19血栓预防的替代药物(或与抗凝药物联合使用)的作用尚未确定，目前正在研究作为门诊患者的长期主要血栓预防策略(ACTIV4 (NCT04498273))。适当时，应建议所有患者进行体力活动和下床活动102．

心血管疾病的后遗症

流行病学及临床表现

在随访60 d时，多达20%的COVID-19幸存者报告胸痛3.，21在中国的COVID-19急性期后研究中，随访6个月时，持续心悸和胸痛的比例分别为9%和5%5．与大流行前相比，COVID-19大流行期间应激性心肌病的发病率有所增加(分别为7.8例和1.5-1.8%)，尽管这些患者的死亡率和再住院率相似112．心脏磁共振成像(MRI)的初步数据表明，在COVID-19检测中心诊断出COVID-19后2个多月，持续的心肌炎症发生率可能高达60%，尽管这些数据的可重复性和一致性一直存在争议113．在一项对26名轻度或无症状感染SARS-CoV-2的竞技大学生运动员的研究中，心脏MRI显示15%的参与者有心肌炎诊断特征，30.8%的参与者有既往心肌损伤114．

病理学和病理生理学

COVID-19急性期后心血管后遗症的持续机制包括病毒直接入侵、ACE2下调、炎症和影响心肌、心包和传导系统结构完整性的免疫反应。对39例COVID-19病例的尸检研究在62.5%的患者的心脏组织中检测到病毒115．随后的炎症反应可能导致心肌细胞死亡和对细胞间粘附很重要的桥粒蛋白的纤维脂肪置换116，117．

在对SARS幸存者的长期评估中观察到，康复患者可能会持续增加心脏代谢需求118．这可能与心脏储备减少、皮质类固醇的使用和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的失调有关。心肌纤维化或瘢痕，以及由病毒感染引起的心肌病，可导致再入性心律失常119．COVID-19还可能由于IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α等细胞因子的儿茶酚胺能状态升高而导致心律失常，这些细胞因子可通过调节心肌细胞离子通道表达来延长心室动作电位120．病毒性疾病后的自主神经功能障碍，导致体位性心动过速综合征和不适当的窦性心动过速，先前有报道是肾上腺素能调节的结果121，122．

管理注意事项

急性感染期间有心血管并发症或心脏症状持续的患者，可考虑在4-12周进行一系列的临床和影像学评估，包括心电图和超声心动图76，123．目前的证据不支持常规使用先进的心脏成像，这应该在个案的基础上考虑。对患有与COVID-19相关的心血管并发症的竞技运动员的建议包括:3-6个月不进行竞技运动或有氧活动，直到心脏MRI显示心肌炎症消退或肌钙蛋白正常化124，125．

尽管最初的理论担心使用RAAS抑制剂会增加ACE2水平和急性COVID-19的风险，但它们已被证明是安全的，应该在心血管疾病稳定的患者中继续使用126，127．相反，突然停用RAAS抑制剂可能是有害的128．对于心室功能不全的患者，应开始指导下的药物治疗，并在耐受的情况下进行优化129．在一项对3080例COVID-19患者的回顾性研究中，退出指南指导的药物治疗与急性至急性后期的更高死亡率相关(参考文献)。130)。患有体位性心动过速综合征和不适当窦性心动过速的患者可能受益于低剂量β受体阻滞剂，用于心率管理和降低肾上腺素能活性131．COVID-19后纤维化肺改变患者应注意抗心律失常药物(如胺碘酮)的使用(参考文献)。132)。

神经后遗症

流行病学及临床表现

与慢性后sars综合征类似，COVID-19幸存者报告了慢性不适、弥漫性肌痛、抑郁症状和非恢复性睡眠的病毒后综合征133，134．COVID-19的其他急性后表现包括偏头痛样头痛135，136(通常对传统镇痛药无效137)和迟发性头痛归因于细胞因子水平高。在对100名患者的随访研究中，约38%的患者在6周后持续头痛138．在长达6个月的随访中，约十分之一的患者在其他症状缓解后，味觉和嗅觉的丧失也可能持续存在5，20.，22，26．已注意到有或无波动的认知障碍，包括脑雾，可能表现为注意力、记忆、接受性语言和/或执行功能方面的困难139，140，141．

COVID-19患者在首次感染后几个月仍会出现或持续出现一系列精神症状142．在意大利402名COVID-19幸存者住院1个月后的队列中，约56%的人在精神病后遗症评估的至少一个领域(创伤后应激障碍、抑郁、焦虑、失眠和强迫症症状)筛查呈阳性。143．在COVID-19后，约30-40%的患者报告了临床显著的抑郁和焦虑，与以前严重感染冠状病毒的患者相似11，12，15，143，144．在中国的COVID-19急性期后研究中，在6个月的随访中，约四分之一的患者存在焦虑、抑郁和睡眠困难5．值得注意的是，大约30%需要住院治疗的COVID-19患者报告有显著的PTSD临床症状，这些症状可能在急性感染期间早期或几个月后出现143，144．对来自美国54家医疗保健组织的62354名COVID-19幸存者进行的一项真实的大规模数据集分析估计，在诊断后14至90天期间，首次和复发性精神疾病的发病率为18.1%145．更重要的是，它报告了在COVID-19诊断后90天内诊断出一种新的精神疾病的总体估计概率为5.8%(焦虑障碍= 4.7%;情绪障碍= 2%;失眠= 1.9%;在44,759名既往无已知精神疾病的患者中，痴呆(≥65岁)= 1.6%。这些值都显著高于被诊断为流感和其他呼吸道感染的患者的匹配对照队列。

与其他危重疾病类似，急性COVID-19的并发症，如缺血性或出血性中风146缺氧-缺氧损伤，后路可逆性脑病综合征147还有急性播散性脊髓炎148，149，可能导致挥之不去或永久性的神经功能缺损，需要广泛的康复。此外，急性COVID-19期间或神经肌肉阻滞剂作用导致的急性危重症肌病和神经病可使残留症状持续数周至数月36，150．

病理学和病理生理学

导致COVID-19神经病理的机制可分为直接病毒感染、严重全身炎症、神经炎症、微血管血栓形成和神经退行性变等重叠类别139，151，152，153．虽然此前有报道称，大脑中的病毒颗粒与其他冠状病毒感染有关154在美国，目前还没有令人信服的证据表明SARS-CoV-2感染神经元。然而，一系列尸检表明，新冠病毒可能会引起脑实质和血管的变化，可能是通过影响血脑和血脑脊液屏障，从而导致神经元、支持细胞和脑血管的炎症155，156．此外，免疫激活水平与认知行为变化直接相关157．炎症(一种慢性低水平的大脑炎症)，以及对新抗原的反应能力下降和记忆T细胞的积累(衰老和组织损伤中免疫衰老的标志)158)，可能在COVID-19的持续影响中发挥作用。其他被提出的机制包括脑室周围器官的淋巴引流功能障碍159，以及病毒在嗅觉上皮细胞外空间的入侵，以及通过嗅觉复合体的被动扩散和轴突运输160．在COVID-19患者中发现了脑损伤的生物标志物，如外周血神经丝轻链水平升高(参考文献)。161)，严重感染则持续增加162这表明可能存在更多的慢性神经元损伤。

COVID-19危重患者的covid后脑雾可能是由去条件化或创伤后应激障碍等机制演变而来141．然而，轻度COVID-19后出现COVID-19脑雾的报告表明，自主神经异常也可能是原因之一163，164．最后，在重症监护室出院的患者中，20-40%的患者会出现长期认知障碍165．

管理注意事项

对于头痛等神经系统并发症，应采用标准的治疗方法，对于难治性头痛，应进行影像学评估并转诊给专家166．进一步的神经心理学评估应考虑在急性疾病后的患者的认知障碍。应该使用标准的筛查工具来识别焦虑、抑郁、睡眠障碍、创伤后应激障碍、自主神经障碍和疲劳的患者76，141．

肾后遗症

流行病学及临床表现

5%的住院患者和20-31%的急性COVID-19重症患者发生需要肾替代治疗的严重急性肾损伤(AKI)，特别是在需要机械通气的严重感染患者中167，168，169，170．早期对需要RRT的患者进行短期随访的研究表明，27-64%的患者在28天或ICU出院时独立于透析169，171．肾小球滤过率(eGFR;定义为<90 ml min−1每1.73米2在中国的COVID-19急性期后研究中，35%的患者在6个月时报告了这种情况，13%的患者在急性COVID-19期间记录到肾功能正常后出现了新的eGFR降低(参考文献)。5)。根据充分的长期随访数据，那些因严重急性肾损伤而需要RRT的患者死亡率较高，60 d的生存概率为0.46，幸存者的肾脏恢复率据报道为84%170．

病理学和病理生理学

SARS-CoV-2已从肾组织中分离出来172急性肾小管坏死是肾活检的主要发现173，174和尸体解剖175，176在COVID-19。covid -19相关肾病(COVAN)的特征是局灶性节段性肾小球硬化的塌陷变型，除了急性肾小管损伤外，还伴有肾小球簇的退化，被认为是对干扰素和趋化因子激活的反应177，178．协会与APOL1风险等位基因表明，SARS-CoV-2在易感患者中起着第二次打击的作用，方式类似于人类免疫缺陷病毒和其他病毒177．肾微循环中的血栓也可能潜在地促进肾损伤的发展179．

管理注意事项

虽然出院时透析依赖型AKI的负担较低，但肾功能恢复的程度仍有待观察。因此，在急性感染后阶段肾功能持续受损的COVID-19幸存者可能受益于AKI幸存者诊所的肾内科医生的早期和密切随访，这与之前的预后改善有关180，181．

内分泌后遗症

流行病学及临床表现

在COVID-19症状缓解后数周至数月，在无糖尿病的患者中观察到糖尿病酮症酸中毒(DKA)182．目前尚不清楚感染后已存在的糖尿病或DKA易感性加重的严重程度会持续多久，这将由国际CoviDiab登记处解决183．类似地，亚急性甲状腺炎伴临床甲状腺毒症在呼吸道症状消失数周后也有报道184，185．COVID-19还可能增强潜伏性甲状腺自身免疫，表现为新发桥本氏甲状腺炎186或格雷夫斯病187．

病理学和病理生理学

急性COVID-19后环境中的内分泌表现可能是直接病毒损伤、免疫和炎症损伤以及医源性并发症的结果。既存糖尿病可能在COVID-19急性期首次显现，通常可以使用胰岛素以外的药物进行长期治疗，即使最初与DKA有关。尚无具体证据表明胰腺β细胞会受到持久损伤188．尽管一些调查显示ACE2和跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2;参与SARS-CoV-2细胞进入的蛋白酶)在β细胞中的表达189，胰岛素产生的主要缺陷可能是由炎症或感染应激反应等因素介导的，以及外周胰岛素抵抗188．到目前为止，没有证据表明与COVID-19相关的糖尿病可以在急性期后逆转，也没有证据表明其结果在COVID-19长期患者中有所不同。COVID-19还存在与全身炎症、固定、暴露于皮质类固醇、维生素D不足和骨质疏松抗吸收或合成代谢药物中断相关的骨脱矿的危险因素190．

管理注意事项

对于没有传统2型糖尿病危险因素的新诊断糖尿病患者，应在随访时进行1型糖尿病相关自身抗体血清学检测和重复餐后c肽测量，而对具有类似酮症倾向的2型糖尿病危险因素的患者进行治疗是合理的191．由sars - cov -2相关的破坏性甲状腺炎引起的偶发甲状腺功能亢进可以用皮质类固醇治疗，但也应排除新发病的格雷夫斯病184．

胃肠和肝胆后遗症

COVID-19幸存者中未见明显的胃肠道和肝胆后遗症22．COVID-19出现长时间的病毒粪便脱落，在SARS-CoV-2感染症状出现后的平均28 d内检测到病毒核糖核酸，在呼吸道样本阴性后的平均11 d内持续检测到病毒核糖核酸192，193，194，195．

COVID-19有可能改变肠道微生物群，包括机会性感染性微生物的丰富和有益共生菌的枯竭196，197．肠道菌群改变呼吸道感染病程(肠-肺轴)的能力此前已在流感和其他呼吸道感染中得到确认198．在COVID-19,Faecalibacterium prausnitzii它是一种产生丁酸盐的厌氧菌，通常与健康状况良好有关，但与疾病严重程度呈负相关196，199．目前正在研究评估COVID-19对胃肠道系统的长期影响，包括感染后肠易激综合征和消化不良(NCT04691895)。

皮肤后遗症

在一项涉及716例COVID-19患者的国际研究中，COVID-19的皮肤症状发生在(64%)其他急性COVID-19症状之后或同时(15%)。200)，成人从出现上呼吸道症状到出现皮肤症状的平均潜伏期为7.9 d201．在中国的COVID-19急性期后研究中，只有3%的患者在随访6个月时出现皮疹5．主要的皮肤病抱怨是脱发，大约20%的患者注意到这一点5，26．脱发可能是由于病毒感染或由此产生的应激反应引起的休止期积液5．正在进行的研究可能会深入了解疾病的潜在免疫或炎症机制202．

儿童多系统炎症综合征(misc)

流行病学及临床表现

misc也被称为与SARS-CoV-2暂时性相关的小儿炎症性多系统综合征(PIMS-TS)，定义为年龄<21岁(或世界卫生组织定义≤19岁)的人出现以下症状:发烧;炎症标志物升高;多器官功能障碍;目前或近期感染SARS-CoV-2;排除了其他可能的诊断203，204．misc的临床表现包括发热、腹痛、呕吐、腹泻、皮疹、黏膜皮肤病变、低血压以及心血管和神经功能损害205，206．川崎病是一种急性小儿中血管炎，其重叠特征已被注意到207．然而，川崎病和misc队列的比较显示出独特的流行病学和临床特征。而80%的川崎病病例发生在5岁以下的儿童中，主要是亚裔207在美国，misc患者通常为>岁，年龄范围更广，为非洲人、非洲-加勒比人或西班牙裔206，208．misc和川崎病的冠状动脉动脉瘤和扩张发生率相当(分别为20%和25%)。206．misc的神经系统并发症，如头痛、精神状态改变、脑病、颅神经麻痹、中风、癫痫、反射能力下降和肌肉无力，似乎比川崎病更常见209，210．misc研究的汇总荟萃分析报告，91.1%的患者康复，3.5%的患者死亡205．正在进行的研究正在评估这些儿童的长期后遗症(NCT04330261)。

病理学和病理生理学

misc出现的时间比2020年春季中心COVID-19发病率高峰晚了约1个月211)和大多数患者急性感染阴性但抗体阳性的发现表明misc可能是由异常的获得性免疫反应引起的，而不是急性病毒感染208．对misc的病理生理学的深入了解可能部分来自川崎病和中毒性休克综合征，其可能的损伤机制与免疫复合物、补体激活、通过病毒宿主拟态形成自身抗体以及与T细胞超抗原刺激相关的大量细胞因子释放有关205，211．

管理注意事项

目前的建议包括静脉注射免疫球蛋白、辅助糖皮质激素和小剂量阿司匹林的免疫调节治疗，直到诊断后至少4周证实冠状动脉正常206．有冠状动脉的患者建议使用依诺肝素或华法林和小剂量阿司匹林进行抗凝治疗z评分≥10分，记录血栓形成或射血分数< 35%。诸如COVID-19相关炎症疾病的最佳可用治疗研究(ISRCTN69546370)等研究正在评估用于治疗的免疫调节剂的最佳选择。

建议在发病后1-2周和4-6周进行连续超声心动图评估212．急性期出现明显短暂性左心室功能不全(射血分数< 50%)或持续功能不全的患者，可在诊断后2-6个月行心脏MRI检查，以评估纤维化和炎症。对于诊断时出现传导异常的患者，建议随访时进行连续心电图并考虑使用动态心脏监护仪。

特殊注意事项

种族和民族因素

人们认为，急性COVID-19对有色人种社区的影响尤为严重27，213，214，215，216．在美国的COVID-19急性期后研究中，共有51.6%的幸存者是黑人20.而在英国的研究中，BAME组占19-20.9%22，24．只有一项来自英国的研究评估了种族/民族的相关性，并报告属于BAME组的个体在出院后4-8周比白人更有可能经历呼吸困难(分别为42.1对25%)24．在这项研究中，BAME和白人参与者的PTSD发病率相似。新出现的数据还表明，COVAN可能是非洲人后裔肾损伤的主要模式177．misc还对非洲人、非裔加勒比人或西班牙裔儿童和青少年造成不成比例的影响206，208．需要进行更大规模的研究来确定急性后COVID-19后遗症与种族和民族之间的关系。

初步研究中指出的这些重要差异可能与多种因素有关，包括(但不限于)社会经济决定因素和种族/民族差异，涉及SARS-CoV-2发病机制的因素表达的可能差异，以及共病。较高的鼻上皮表达TMPRSS2与其他自我报告的种族/民族相比，黑人个体中有报道吗217．然而，需要谨慎的是，正在进行的和未来的研究沿着多个轴(例如，临床和社会经济轴，资源短缺和外部压力源)整合和分析信息，以防止不准确的背景化218．美国国立卫生研究院国家少数民族健康和健康差异研究所已将调查COVID-19对健康的短期和长期影响，以及如何缩小种族和民族群体之间的差异结果，确定为研究重点216．

营养和康复方面的考虑

与其他危重疾病类似，重症COVID-19会导致分解代谢肌肉萎缩、喂养困难和虚弱，每一种情况都与预后不良的可能性增加有关36．在意大利的一项研究中，营养不良万能筛查工具评估了26-45%的COVID-19患者出现营养不良219．为患者提供营养支持的方案(其中许多人患有呼吸窘迫、恶心、腹泻和厌食症，导致食物摄入量减少)仍在不断完善220．

所有纳入与健康相关的生活质量和功能能力评估的COVID-19急性期后随访研究都普遍报告了这些领域的显著缺陷，包括在急性期后6个月的中国研究中3.，5，20.．考虑到与严重COVID-19相关的全身炎症反应的严重程度以及由此导致的虚弱，正在进行的临床研究正在评估早期康复计划(表2)2)。它们之前已被证实对患有ARDS的危重患者既安全又有效221，222，223在COVID-19的初步研究中(参考文献)。224)。意大利的模范COVID-19康复中心已经在例行评估急性COVID-19幸存者的吞咽功能、营养状况和功能独立性指标219．

患者倡导组织

这次大流行的独特之处在于，患者倡导团体在确定持续症状和影响研究和临床关注方面的创建和作用。这些组织包括COVID宣传交流(https://www.covidadvocacyexchange.com)，国家患者倡导基金会COVID护理资源中心(https://www.patientadvocate.org/covidcare)，长期抗击COVID-19的脸书小组，Body polite COVID-19支持小组(https://www.wearebodypolitic.com/covid19)、幸存者团(https://www.survivorcorps.com/)和以患者为主导的COVID-19研究(patientresearchcovid19.com)。这些小组进行的调查有助于确定脑雾、疲劳和身体疼痛等持续症状是急性后COVID-19的重要组成部分。此外，它们还有助于突出不需要住院治疗的轻中度疾病患者症状的持续性225．积极参与这些患者倡导团体是至关重要的，其中许多人认为自己是长期工作者226．这些团体的联系信息和资源可以在药房、医生办公室和出院时的出院总结中传播。

结论与未来方向

随着这一时间段内数据和临床经验的积累，COVID-19感染急性期之后的多器官后遗症越来越受到重视。必要的积极和未来的研究包括在疾病的急性、亚急性和慢性阶段识别和描述COVID-19的关键临床、血清学、影像学和流行病学特征，这将有助于我们更好地了解这种新疾病实体的自然史和病理生理学(表2)2)。积极的和未来的临床研究，包括前瞻性队列和临床试验，以及工作组和工作组对新出现的证据的频繁审查，对于建立一个强大的知识库和为这一领域的临床实践提供信息至关重要。目前，护理急性COVID-19幸存者的医疗保健专业人员在识别、仔细记录、调查和管理持续或新出现的症状，以及跟踪急性疾病期间出现的器官特异性并发症方面发挥着关键作用。临床医生也必须以可访问的格式提供信息，包括可供参与的临床研究以及患者倡导和支持团体等额外资源。

此外，COVID-19患者的护理显然不会在出院时结束，需要跨学科合作在门诊对这些患者进行全面护理。因此，医疗保健系统和医院必须认识到有必要建立专门的COVID-19诊所74在那里，来自多个学科的专家能够提供综合护理。对于急性后COVID-19高危人群，包括在急性COVID-19期间患有严重疾病和/或需要ICU护理的患者，最容易发生并发症的患者(例如，老年人、多器官合并症患者、移植后患者和有活动性癌症史的患者)，以及持续症状负担最重的患者，可以考虑优先进行随访护理。

鉴于此次大流行的全球规模，在可预见的未来，COVID-19后遗症患者的医疗保健需求显然将继续增加。应对这一挑战需要利用现有的门诊基础设施，开发可扩展的医疗保健模式，并整合跨学科，以长期改善COVID-19幸存者的身心健康。

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下载参考

确认

我们感谢J. Der-Nigoghossian和BioRender对这些人物的设计支持。D.E.F.得到了美国国立卫生研究院K23 DK111847拨款和国防部PR181960拨款的部分支持。M.V.M.由美国国立卫生研究院/国家心肺和血液研究所向哥伦比亚大学欧文医学中心(T32 HL007854)提供的机构拨款支持。S.M.由美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所资助R01-DK114893, R01-MD014161和U01-DK116066，以及美国国家科学基金会资助2032726。A.S.N.由国家神经疾病和中风研究所资助T32 NS007153-36和国家老龄化研究所资助P30 AG066462-01。E.Y.W.由NIH R01 HL152236和R03 HL146881、哥伦比亚大学Esther Aboodi捐赠教授、性别特异性医学基金会、Louis V. Gerstner, Jr.学者计划和吴家研究基金支持。资助者在研究的设计或实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析或解释;文稿的准备、审查或者批准;或决定投稿发表。 The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of the funding agencies.

作者信息

作者指出

  1. 这两位作者的贡献相当:阿尼·纳尔班迪安，Kartik Sehgal。

从属关系

  1. 美国纽约-长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心瓦格洛斯内科和外科医学院心内科分部，纽约，纽约，纽约

    阿尼·纳班迪安，阿克里蒂·古普塔，马赫什·v·马达万，格雷格·f·罗斯纳，尼尔·乌列尔，艾伦·施瓦茨和伊莱恩·万

  2. 美国马萨诸塞州波士顿丹娜法伯癌症研究所肿瘤内科

    Kartik Sehgal & Toni K. Choueiri

  3. 美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院医学部

    Kartik Sehgal & Toni K. Choueiri

  4. 哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿

    Kartik Sehgal, Behnood Bikdeli, Toni K. Choueiri和Jean M. Connors

  5. 临床试验中心，心血管研究基金会，纽约，美国

    Aakriti Gupta, Mahesh V. Madhavan & Behnood Bikdeli

  6. 结果研究和评估中心，耶鲁大学纽黑文医院，美国康涅狄格州纽黑文

    Aakriti Gupta & Behnood Bikdeli

  7. 美国纽约-长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心瓦格洛斯内科和外科医学院肺、过敏和重症监护医学部，纽约，纽约，纽约

    克莱尔·麦克格罗德，马修·鲍德温，丹尼尔·布罗迪和克里斯汀·金·加西亚

  8. 美国纽约-长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心瓦格洛斯内科和外科医师学院内科肾内科分部，纽约，纽约，纽约

    雅各布·s·史蒂文斯，苏密特·莫汉和唐纳德·w·兰德里

  9. 美国纽约-长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心瓦格洛斯内科和外科医师学院内科内分泌科

    Joshua R. Cook, John C. Ausiello, Domenico Accili和John P. Bilezikian

  10. 美国纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心瓦格洛斯内科和外科医师学院神经内科

    安娜·s·诺德维格和米切尔·s·v·艾尔金德

  11. 精神病学系，瓦格洛斯内科和外科医生学院，纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心，纽约州精神病研究所，纽约，纽约，美国

    但以理她

  12. 美国明尼苏达州罗彻斯特市梅奥诊所医学部消化科和肝病科

    Tejasav S. Sehrawat

  13. 美国纽约州西奈山伊坎医学院儿科心内科

    Neha阿卢瓦利亚

  14. 美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院心血管科

    Behnood Bikdeli

  15. 美国纽约-长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心瓦格洛斯内科和外科医学院传染病科，纽约，纽约

    唐纳德·迪茨

  16. 临床药学，纽约长老会医院/哥伦比亚大学欧文医学中心，纽约，纽约，美国

    卡洛琳Der-Nigoghossian

  17. 美国纽约，纽约-长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心，瓦格洛斯内科和外科医生学院医学系

    Nadia Liyanage-Don

  18. 美国纽约-长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心瓦格洛斯内科和外科医学院风湿学系，纽约，纽约，纽约

    伊莱娜·j·伯恩斯坦

  19. 康复和再生医学系，纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心，纽约，纽约，美国

    Akinpelumi A. Beckley

  20. 美国纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心瓦格洛斯内科和外科医学院人类营养研究所和预防医学与营养学部，纽约，纽约，纽约

    大卫·s·塞雷斯

  21. 美国纽约-长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心瓦格洛斯内科和外科医师学院内科消化和肝脏疾病科，纽约，纽约，纽约

    丹尼尔·e·弗里伯格

  22. 美国纽约哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院流行病学系

    Mitchell S. V. Elkind

  23. 美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院血液科

    简·m·康纳斯

作者
  1. Ani纳尔班迪安
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  2. 8月Sehgal
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  3. Aakriti古普塔
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  4. Mahesh V. Madhavan
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  5. 克莱尔McGroder
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  6. 雅各布·s·史蒂文斯
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  7. 约书亚·库克
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  8. 安娜·s·诺德维格
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  9. 但以理她
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  10. Tejasav S. Sehrawat
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  11. Neha阿卢瓦利亚
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  12. Behnood Bikdeli
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  13. 唐纳德·迪茨
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  14. 卡洛琳Der-Nigoghossian
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  15. Nadia Liyanage-Don
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  16. 格雷格·罗斯纳
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  17. 伊莱娜·j·伯恩斯坦
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  18. 苏米特汉
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  19. Akinpelumi A. Beckley
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  20. 大卫·s·塞雷斯
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  21. 托尼·k·乔伊里
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  22. 近红外光谱乌列
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  23. John C. Ausiello
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  24. 多梅尼科Accili
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  25. 丹尼尔·e·弗里伯格
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  26. 马修·鲍德温
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  27. 阿兰•施瓦茨
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  28. 丹尼尔·布罗迪
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  29. 克里斯汀·金·加西亚
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  30. Mitchell S. V. Elkind
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  31. 简·m·康纳斯
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  32. John P. Bilezikian
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  33. 唐纳德·w·兰德里
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  34. Elaine Y. Wan
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Kartik Sehgal或Elaine Y. Wan的通信。

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相互竞争的利益

d.a是Forkhead Therapeutics的创始人、董事和顾问委员会主席。B.B.作为咨询专家，代表原告，参与了与两种特定品牌下腔静脉滤器相关的诉讼。D.B.获得ALung Technologies的研究支持，是Baxter、Abiomed、Xenios和haemvent的医疗顾问委员会成员。T.K.C.报告了来自阿斯利康、Alexion、拜耳、百时美施贵宝/ER施贵宝及Sons、天蓝、卫材、基础医药、Exelixis、Ipsen、Tracon、Genentech、罗氏、罗氏产品、F. hoffman - la Roche、葛兰素史克、礼来、默克、诺华、Peloton、辉瑞、Prometheus实验室、Corvus、Calithera、Analysis Group、赛诺菲/安万特和武田的研究支持(机构和个人);阿斯利康、Alexion、赛诺菲/安万特、拜耳、百时美施贵宝/ER施贵宝及Sons、天蓝、Eisai、基础医药、Exelixis、Genentech、罗氏、罗氏产品、F. Hoffmann-La Roche、葛兰素史克、默克、诺华、Peloton、辉瑞、EMD Serono、Prometheus Laboratories、Corvus、Ipsen、UpToDate、NCCN、Analysis Group、Michael J. Hennessy (MJH) Associates(一家医疗保健传播公司，拥有多个品牌，如OncLive、PeerView和PER)、Research to Practice、Lpath、肾癌、《临床护理选择》、PlatformQ、Navinata Health、Harborside出版社、美国医学肿瘤学会新英格兰医学杂志，柳叶刀肿瘤学Heron Therapeutics和Lilly Oncology;阿斯利康、Alexion、赛诺菲/安万特、拜耳、百时美施贵宝/ER施贵宝及Sons、天蓝、Eisai、基础医药、Exelixis、Genentech、Heron Therapeutics、礼来、罗氏、葛兰素史克、默克、诺华、Peloton、辉瑞、EMD Serono、Prometheus Laboratories、Corvus、Ipsen、UpToDate、NCCN、Analysis Group、Pionyr、Tempest和礼来风投的顾问或顾问角色;Pionyr和Tempest的股权;由制药公司(ClinicalThinking、Envision Pharma Group、Fishawack Group of companies、Health Interactions、Parexel、Oxford PharmaGenesis等)资助的传播公司提供的医学写作和编辑协助。J.M.C.报告了雅培血管，百时美施贵宝，Portola和武田的顾问或顾问角色，以及CSL Behring的研究支持(机构)。M.S.V.E.报告说，从UpToDate收到了中风和COVID-19章节的版税。A.G.收到Arnold & Porter律师事务所与赛诺菲氯吡格雷诉讼相关的工作报酬，以及Ben C. Martin律师事务所与库克下腔静脉滤器诉讼相关的工作报酬;接受爱德华生命科学公司的咨询费;并持有医疗心脏心脏学初创公司Heartbeat Health的股权。D.W.L.是应用治疗学科学顾问委员会主席，该公司授权哥伦比亚大学与COVID-19或与COVID-19相关疗法无关的技术。

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引用本文

纳班迪安，A.塞格尔，K.古普塔，A.et al。COVID-19急性后综合征。Nat地中海27日,601 - 615(2021)。https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z

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