文摘
背景病理证据表明冠状病毒疾病2019 (COVID-19)肺部感染包括肺泡损伤(导致并联)和扩散微血管血栓形成(导致肺泡死腔)。我们建议测量呼吸气体交换使检测和量化这些异常。我们旨在衡量并联和肺泡死亡空间在中度COVID-19急性疾病和恢复。
方法我们研究了30个病人(男性22;均值±sd49.9±13.5岁)出现症状至天又恢复期间,55±10天后(n = 17)。动脉血液(呼吸空气)收集而呼出氧气和二氧化碳浓度测量,收益率alveolar-arterial差异为每个气体(P一个−aO2和P一个−算法2分别)分流和肺泡死腔计算。
结果为急性COVID-19患者组(范围)P一个−aO241.4−3.5 - -69.3毫米汞柱和P一个−算法26.0−2.3 - -13.4毫米汞柱。分流(%心输出量)为10.4%(0 - 22.0%)和肺泡死腔(%潮汐卷)(0 - 32.3%)上升14.9%(正常:< 5%,<分别为10%),但不相关(p = 0.27)。在复苏,分流器是2.4%(0 - 6.1%)和肺泡死腔是8.5% (0 - 22.4%)(p < 0.05与急性)。两个病人分流略高;然而,五个病人(30%)升高肺泡死腔。
结论我们推测受损的肺气体交换在COVID-19肺炎早期起源于两个并发,独立和变量过程(肺泡填充和肺血管阻塞)。对于大多数患者这些在数周内解决;然而,高∼30%的恢复患者肺泡死腔表明持续肺血管病理。
文摘
COVID-19低氧血是由于肺内的分流器的变量组合和增加死腔,可能从空域和血管病变。增加死亡空间2个月后表明持续的肺血管病理。https://bit.ly/3ROtboc
介绍
自2020年初以来,超过十亿人被诊断出患有冠状病毒疾病2019 (COVID-19),一种疾病引起的感染小说严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)。很多人需要住院治疗,其中10 - 20%需要重症监护,主要是由于呼吸道妥协(1]。在世界范围内已经有超过600万人死亡。
早期COVID-19呼吸衰竭患者出现低氧血和换气过度2- - - - - -6]。低氧血可能与通气/灌注(V′一个/问′)不匹配,特别是增加肺内的分流引起的肺泡灌装液体或细胞碎片。然而,病理报告COVID-19肺部感染也常常证明肺血管介入,包括严重的内皮损伤、广泛血栓形成微血管病和新血管生长7- - - - - -9]。肺血管microembolism减少毛细血管内的血液流动,从而产生高的领域V′一个/问′和促进增加肺泡死腔。
我们提出,在COVID-19肺炎早期,低氧血与增加肺内的分流和增加肺泡死腔。使用床边呼出氧气分压测量(PO2)和二氧化碳(P有限公司2)结合动脉血气测量,我们测量alveolar-arterial差异对氧气分压(P一个−aO2)和二氧化碳(P一个−算法2),从肺内的分流和肺泡死亡空间值然后决定使用一种新的计算模型[10]。
方法
主题
30 Danderyd住院的病人在斯德哥尔摩,瑞典人≥18岁和pcr阳性SARS-CoV-2招募了2020年11月和12月之间。患者被排除在外,如果他们的紧急需要插管或机械通风,有高级肺或心脏疾病,恶性肿瘤,先前的血栓栓塞疾病,目前怀孕,或无法容忍研究协议,需要自主呼吸的空气几分钟。数据收集报告后24小时内再次医院和55±10天出院后在早期恢复(n = 17)。13例为后续没有回复。此前报告的急性数据的一个子集(6]。
13个健康的志愿者,为阴性SARS-CoV-2 PCR检测和正常肺功能(Vyaire-Vyntus斯皮罗PC-spirometer SentrySuite软件;美国Vyaire Mettawa, IL),是从医院工作人员招募作为方法论的控制。
所有的参与者给书面知情同意和批准的研究协议是瑞典伦理审查权威(日记编号2020 - 02966)。
临床数据
人体测量和收集人口数据,以及患急病的体温。病理检测结果、药理干预,呼吸支持(包括氧疗法)和住院时间的数据也被收集。
研究协议
受试者在研究semirecumbent位置,身穿noseclip和呼吸空气通过喉舌的杀毒过滤器(MicroGard II;Vyaire医疗、Hoechberg、德国;仪器死腔75毫升)附加到一个启发/过期气体测量系统(Oxycon职业;Vyaire医学)。收集的数据包括PO2,P有限公司2在高采样频率和呼吸气流(100赫兹)。几分钟后的适应,参与者保持稳态呼吸(end-tidalP有限公司2在±2毫米汞柱在几个呼吸)(metronome-facilitated)频率和潮汐卷的选择。数据记录在稳态3 - 5分钟时间,在此期间径向动脉血液收集几个呼吸,然后立即处理(ABL800 Flex +;辐射计医疗、动脉Bronshoj、丹麦)获取值PO2(PaO2),P有限公司2(P华2)。急性病人研究动脉血气值表示在体温11]。恢复患者和健康者被认为有一个体温37°C。
呼出气体分析
三个独立的呼吸,前动脉血液样本到35±10年代,被选中,独立分析和生成的参数取平均值。对齐后的气体和体积信号,PO2和P有限公司2值为每个呼吸被绘制为过期体积的函数和线性最小二乘适合应用于肺泡高原(第三阶段;看到图1)。是指肺泡气体值,PAO2和P华2(10在中间),(按体积)的过期呼吸测定安装线。在急性病人呼出气体测量研究修正了水蒸气压力下使用安东尼的公式(12]。O Alveolar-arterial分压的差异2和有限公司2然后计算PAO2−PaO2(P一个−aO2),P华2−P华2(P一个−算法2)。
过期的气体从一个轮廓描绘病人:呼出氧气分压(PO2;黑线,红色的符号和线条)和二氧化碳(P有限公司2;底黑色线,蓝色符号和线条)。第二个虚线显示肺泡的开始清空(第三阶段),倾斜的虚线表示线性回归适合第三阶段。肺泡部分压力(P华2和PAO2)测量的mid-volume线性回归适合第三阶段(在这个例子中∼225毫升)。填充符号表示的意思是肺泡值;开放的符号表示的动脉值;arterial-alveolar差异是由固体竖线表示连接符号。
计算分析
我们采用seven-decade-old Riley称和Cournand(13]three-compartment肺模型来计算并联和肺泡死腔P一个−aO2和P一个−算法2。在这个模型中,肺被认为是一个肺内的分流室V′一个/问′的零,也包括地区非常低V′一个/问′,肺泡死腔室V′一个/问′无穷,也包括地区非常高V′一个/问′。肺的其余部分被认为是正常的,有V′一个/问′比率由呢空间通风除以non-shunt血液流动。之间存在一个关键区别莱利和Cournand模型和当前的方法:瑞利和Cournand静脉混流方程用于氧气计算分流和二氧化碳的波尔方程来计算死腔。然而,分流器可能会增加动脉P有限公司2和计算导致肺泡死腔,而死腔(没有补偿换气过度)降低动脉PO2并有助于并联计算。我们的方法(10承认这种复杂性和解决它,仍然在three-compartment框架内,通过确定的值分流和死腔,现在在一起,预测测量动脉和过期的肺泡PO2和P有限公司2值,因此他们的分压差异。此外,波尔方程通常包括解剖死空间,通常占据总死亡空间数字。我们的方法消除了解剖死腔通过牙槽的部分压力图1而不是那些混合呼出气体。
使用测量V′有限公司2(呼吸频率×体积有限公司2每呼吸),PAO2,部分肺泡氧气浓度(FAO2),P华2和部分肺泡二氧化碳浓度(F华2),我们计算:1)总过期的肺泡通气V′一个=V′有限公司2/F华2,2)启发肺泡通风V′我=V′一个×((1−FAO2−F华2)/ (1−FIO2))和3)V′O2=V′我×FIO2−V′一个×FAO2,在那里FIO2是吸入氧气分数。
心输出量(问′T然后估计问′T=V′O2+ 5,问′T和V′O2表达L·分钟−1(14,15]。血红蛋白的氧含量是50%饱和(HbP50)被认为是26.8毫米汞柱。使用这些值和每个病人自身的数据V′O2,V′有限公司2,V′一个,问′T,基部过剩,血红蛋白浓度和体温,我们应用W算法首次出版于1969年美国东部时间(16估计肺内的分流器的值和肺泡死腔,将导致测量PaO2和P华2每个人在0.2毫米汞柱。
肺内的并联的百分比表示为肺血流灌注不通风的区域(分流%),而肺泡死亡空间表示为肺泡通气的百分比与unperfused地区(肺泡死腔%)。基于测量使用多个惰性气体消除技术发表在正常人(17),生理分流的95%置信上限是5%,肺泡死腔是10%。方法论的进一步细节可以找到其他地方(10]。
统计分析
这是一个观察性研究和样本大小没有计算。个人数据汇集和报告组平均值与标准偏差或四分位范围。比较了用配对t。变量之间的关系用斯皮尔曼等级相关系数的检验。p < 0.05被认为是显著的。
结果
急性COVID-19患者数据
所有的病人在医院表示和温和的疾病和研究3日- 15日天内出现症状。24人承认(平均4.0±2.8天,范围1 - 12天);其中,18需要补充氧气和一个后来住进了重症监护室。没有人死亡。
药理干预
22名患者接受预防性使用低分子肝素(LMWH), 12个病人< 24小时之前研究(tinzaparin 4500 U每天皮下注射),而LMWH治疗(tinzaparin 175 U·公斤−1每天两次,每天,南卡罗来纳州。)是一个病人管理。并且,14名患者接受皮质类固醇(倍他米松6毫克口服),三个收到remdesivir和康复的等离子体是两个病人管理。
动脉血气,oxyhaemoglobin饱和度和呼出肺泡气体数据
动脉血气数据反映急性呼吸性碱中毒和低氧血(表3)。PAO2值都大于102毫米汞柱,P华2值都是< 38毫米汞柱和动脉氧饱和度(年代aO2都是> 89%)值。
健康主题数据
健康受试者都normoxaemic正常酸碱状态(见表3)。没有健康的主题分流值> 5% (表4和图2 b);死亡空间(两人稍微升高值表4和图2 b)。总的来说,分流和死空间值上限先前建立的健康受试者符合正常的(17]。
从急性疾病过渡到经济复苏
分流和肺泡死亡空间大幅下跌后恢复(图3和4)。然而,在两个病人分流略高,而五个病人(29.4%)死了上升空间。复苏后没有与时间相关性(p > 0.15)。
个人(符号和线条)和分组数据(box-and-whisker情节表现的意思是,四分位范围和范围)对17个病人在急性COVID-19感染和早期恢复,连同13健康个体:alveolar-arterial)氧气分压的差异(P一个−aO2)和b)二氧化碳(P一个−算法2)和c)分流器和d)肺泡死腔。水平虚线(c)和(d)显示,95%的置信区间上正常。*:p < 0.05;* *:p < 0.0001。
分流器和死空间轨迹从急性COVID-19疾病恢复。蓝色虚线连接配对急性和恢复数据(n = 17)。黑色虚线显示正常的95%可信限上部。
讨论
使用同步测量动脉和呼出氧气和二氧化碳的紧张关系,解释使用three-compartment计算肺模型,我们开发了一个床边的方法量化如果有肺内的分流和肺泡死腔(10),然后应用在COVID-19肺炎的传染性很强的疾病设置。测量在一个健康主题队列(技术控制)符合历史正常极限之前建立的更复杂的技术(17]。
在COVID-19肺炎早期肺气体交换
本研究的主要发现是,在早期急性COVID-19肺炎肺内的大多数病人分流是升高;然而,许多也有高架肺泡死腔。此外,肺内的分流和死腔值适度COVID-19肺炎没有联系。因此,死腔分流的大小和无法预测反之亦然。这表明在早期SARS-CoV-2肺部感染两种不同病理生理过程,分别或一起在玩:1)片状肺泡填充/水肿/肺不张(肺炎)导致肺部区域较低或零V′一个/问′(即。分流器)和2)片状肺血管闭塞(栓)导致高V′一个/问′区域(即。肺泡死亡空间)。然而,这两个过程是高度可变的相对贡献在患者身上。这类似于发现严重急性呼吸窘迫综合征患者气管插管,在低氧血是由于增加肺内的分流和增加死腔18]。这是第一次,这已经证明生理在轻度或中度COVID肺炎。
在肺内的并联也许是预期的贡献者在肺病毒感染(低氧血18),先前的作者建议COVID-19病人分流值可以升高到被认为是肺损伤的程度存在“过度”(2]。这种观察导致建议SARS-CoV-2可能特别损害缺氧性肺血管收缩,从而防止缺氧肺动脉vasoconstriction-driven限制肺毛细血管内的血液流动到肺部区域较差或不通风,增加分流(2,19]。在目前的研究中发现肺内的分流值是否为“过度”仍未确定。
我们的结果的一个主要特点是高死腔值发生在73%的患者中,63%有高架肺内的分流器和死腔和10%有高架死腔无分流的证据。增加肺泡死腔underperfused肺泡是通风的结果,我们推测是一致的报道扩散和广泛的肺小动脉血栓形成阻塞,肺的病理标本中发现已故COVID-19病人(7,20.]。这个解释是进一步支持的缺乏大型船舶栓子对比计算机断层扫描成像(表现为临床目的)的子组(n = 18)目前的病人群体,尽管没有相关性死亡空间和肺动脉栓塞。
有广泛的肺微血管病理证据参与COVID-19肺炎(20.]。组织病理学的患者死于COVID-19,相比之下,那些死于流感,显示微血管变化出现在COVID-19肺部感染与流感所不具备,包括内皮损伤、肺泡毛细血管microthrombi和新血管生长7]。在一个相关的研究放射性的发现与组织病理学炎症在COVID-19 8名患者死亡,有血管损伤和血栓形成的证据没有并发地区空域参与(21]。已经提出血管损伤的发展可能会先于弗兰克肺炎和肺泡填充(22]。
高V′一个/问′地区(死亡空间)也可能是通风的再分配的结果不通风的肺泡(并联)导致相对灌注正常换气过度肺泡。我们的分析调整的任何影响肺内的分流P一个−算法2,所以再分配的通风阻碍通风区不太可能做出显著贡献的衡量死亡空间值。
肺气体交换COVID-19肺炎的早期恢复
在复苏,肺内的并联减少病人和价值观都是正常预期范围内除了两例(图3和4)。因此,通风是恢复肺区之前确认为没有或很低的肺泡通气。死亡空间也在大多数病人在减少,或接近正常预期的限制(图3和4)。然而,在五个病人,死亡空间> 10%,从10.7%到22.4%不等。因此,对于大多数患者恢复灌注肺区之前确认为没有或很低灌注。然而,对于∼30%的研究恢复(图3 d和4),持久,甚至增加,死亡空间值建议持续或发展对肺血管的破坏。这可能是由于患病病(如。慢性阻塞性肺病或间质性肺病)。然而,如果COVID-19感染的结果,这一发现是特别感兴趣的,因为最近公布数据表明COVID-19感染造成的风险增加深静脉血栓形成,肺栓塞、出血,在3、6和2个月,分别在急性感染(23]。
临床意义
发现有可能两个急性和慢性肺微血管疾病COVID-19肺炎患者的临床管理有一定的意义,在疾病的急性和复苏阶段的过程。例如,抗凝LMWH有混合的结果,效益在温和的疾病,但没有真正的改善中发现严重的疾病(24,25]。也许一个清晰可能出现如果结果分层高的存在与否V′一个/问′地区。有针对性的治疗方法可能会部署增加患者死亡空间,谁可能需要抗凝治疗,与那些分流,但低死腔,抗凝血剂,从理论上讲,风险没有主要的好处。应用这种方法可以用于持续COVID-19症状患者更好地描绘肺部病理。
限制
本研究进行了小样本的早期和轻度或中度的疾病,患者在大流行早期,一些治疗干预措施可用时,仅限于那些能够忍受呼吸室内空气。也只恢复数据被收集在一个时间点,我们没有在所有患者随访数据。因此,它可能不是generalisable更严重的疾病。其他(已有的)并发症如贫血可能影响我们的发现,尽管没有这些异常的临床证据。急性感染机载的后勤限制意味着我们无法使用更复杂的技术,如多个惰性气体消除(26)或成像工具(27]。
我们估计心输出量和HbP50计算所需,肺内的并联和死腔。心输出量测定其证据确凿的关系V′O2(14,15),测量;乙肝P50是为所有参与者是26.8毫米汞柱。为这两个不确定变量敏感性分析显示了一个次要的影响在一个广泛的肺内的分流值决定,死腔(没有影响10]。
结论
我们的研究表明,在早期的轻度或中度COVID-19肺炎,有增加肺内的分流和增加肺泡死腔,标志着interpatient可变性和缺乏相关性。这些发现表明,肺泡灌满水,导致肺泡,很少或根本没有通风和肺微血管妥协,导致很少或没有血液流动到其他肺泡,都存在不同,但不同,学位轻/中度COVID-19肺炎的早期阶段。基本上所有的病人,分流解决早期恢复;然而,对于∼30%的患者,死腔持续升高,至少在早期恢复阶段。描述个别病人肺部病理生理反应可能帮助更多的个性化的方法有效的治疗在急性感染SARS-CoV-2和复苏阶段。
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脚注
作者的贡献:大多数的作者(p .哈波特G.K.普利斯科,刚建成时法罗,g . Hedenstierna T.C. ami, a Malhotra警察局瓦格纳和k Kairaitis)远程至少每两周的基础上。最初的想法和研究设计构思在这些会议(p .哈波特G.K.普利斯科,刚建成时法罗,g . Hedenstierna T.C. ami, a Malhotra警察局瓦格纳和k Kairaitis)。伦理批准,主题识别、数据收集,包括临床数据和数据分析发生在瑞典(p .哈波特r . Lindwall Hamzei和j . Palmgren)。分析原始数据信号主要是由G.K.普利斯科,与信号分析的讨论p .哈波特G.K.普利斯科,刚建成时法罗,g . Hedenstierna T.C. ami, a Malhotra P.D.瓦格纳和k . Kairaitis和进一步的数据分析,包括统计分析、在悉尼(k . Kairaitis石球法罗和教学楼。艾米斯)。每两周会议上讨论的所有阶段的研究,包括故障诊断数据的协议和质量控制。所有作者的手稿的准备和批准了最终版本。
数据可用性:个人消除识别信息数据和使用的协议提出的这项研究将提供给调查人员使用的数据已通过一个独立的审查委员会确认。数据将被用于分析从9到36个月出版。36个月后数据将卡罗林斯卡医学院(斯德哥尔摩,瑞典)中可用的数据存储库,但没有侦探以外存放数据的支持。
利益冲突:a . Malhotra已收到从美国国立卫生研究院资助,医学教育和咨询费用从Livanova Equilium,乌鸦座和爵士乐。P.D.瓦格纳已经收到短信咨询费的生物技术和第三极Inc .),并参与对数据安全监测委员会Levine博士(美国西南、达拉斯、TX)分。p .哈波特收到无条件贷款在这项研究中使用的设备从Djurgarden曲棍球俱乐部,斯德哥尔摩。没有其他作者有利益冲突声明。
支持声明:我们要感谢Djurgarden如果曲棍球在斯德哥尔摩,瑞典的贷款在这项研究中使用的设备和Vyaire医疗企业有限公司数据收集软件支持。答:Malhotra是由美国国立卫生研究院的资助。
- 收到了2022年6月2日。
- 接受2022年8月22日。
- 版权©2023年作者。
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