文摘
背景集落刺激因子(gm - csf)和骨髓细胞特异表达反应涉及COVID-19的病理生理学和严重程度。
方法这个随机序列、多中心、安慰剂对照,双盲研究中,18 - 79岁的成年人(第1部分)或≥70年严重COVID-19(第2部分),呼吸衰竭和系统性炎症(c反应蛋白升高/铁蛋白)收到一个静脉注入otilimab 90毫克(人类anti-GM-CSF单克隆抗体)+标准治疗(NCT04376684)。主要结果是活着,自由的呼吸衰竭患者的比例在28天。
结果在第1部分中(n = 806随机1:1 otilimab:安慰剂),71%的免费otilimab-treated病人还活着,呼吸衰竭至28天与67%的人接受了安慰剂;5.3%的model-adjusted差异没有统计学意义(95% CI−0.8 -11.4%, p = 0.09)。一个名义上的重大model-adjusted差异为19.1% (95% CI 5.2 -33.1%, p = 0.009)在预定义的70 - 79年子群,但这不是证实在第2部分(n = 350随机)model-adjusted差异为0.9% (95% CI−9.3 -11.2%, p = 0.86)。与安慰剂相比,otilimab导致低血清浓度的关键炎症标记物,包括假定的药效学生物标志物CC趋化因子配体17日表明gm - csf通路封锁。不良事件严重COVID-19组间可比性是一致的。
结论没有显著差异活着,自由的呼吸衰竭患者的比例在28天。然而,尽管缺乏临床效益,减少炎症标记物与otilimab观察,除了一个可接受的安全配置文件。
文摘
治疗阻塞的gm - csf otilimab没有显著改善患者的临床状态严重COVID-19;然而,otilimab演示了一个可以接受的安全性和减少炎症的标志https://bit.ly/3QquyYP
介绍
严重COVID-19的特点是呼吸系统和/或多器官衰竭(1]。的一个子集患者显示系统性hyperinflammation包括骨髓细胞反应(特异表达2- - - - - -4]。老年和相关免疫衰老和潜在的并发症可能使病人免疫异常在类似COVID-19 [5,6),增加的风险严重疾病和死亡率(7- - - - - -9]。
集落刺激因子(gm - csf)有牵连在推动hyperinflammation严重COVID-19 [10- - - - - -14据报道),增加循环浓度与COVID-19严重程度和死亡率(12,15]。这可能是由于在骨髓gm - csf细胞激活的假定的角色,分化、存活和启动增强炎性细胞因子和趋化因子生产,进一步导致骨髓细胞炎症的招聘网站。这个可能会产生一个积极的反馈回路驱动细胞因子和趋化因子生产,hyperinflammation和组织损伤10,11]。
Otilimab高亲和性,是一个完整的人,anti-GM-CSF单克隆抗体(IgG1λ),减少炎症活动在类风湿性关节炎(RA) (16]。gm - csf抑制与otilimab提出减少促炎细胞因子和趋化因子的产生,降低骨髓细胞迁移和调节hyperinflammation,导致一种改进的结果严重COVID-19 [10]。otilimab COVID-19-related严重疾病(奥斯卡)试验旨在调查的有效性和安全性otilimab急性呼吸衰竭患者因严重COVID-19和系统性炎症。
方法
研究设计
奥斯卡是一个随机、多中心、安慰剂对照、双盲研究(GSK研究214094;NCT04376684)在19个国家的121个站点进行(补充材料)。这个顺序研究两个部分:第1部分登记病人18岁≤79岁2020年5月28日至2020年11月15日,最后病人完成60天2021年1月13日。第1部分结果显示一个潜在的好处otilimab一组预定义的患者年龄在70 - 79年。因此,最初的协议修改包括第2部分,只登记病人≥70岁2021年2月15日至2021年6月19日,最后病人完成60天2021年8月16日。
患者随机1:1蒙蔽的方式,使用交互式响应技术(四块大小)接收otilimab或匹配的安慰剂。患者每天监测直到28天(或者直到出院),后续的评估在42至60天。
这项研究是进行符合赫尔辛基宣言,国际医学科学组织理事会国际伦理准则,国际会议协调,良好的临床实践和适用的特定国家的监管要求。该协议被有关机构审查委员会批准。在报名之前,知情同意是来自病人或其合法授权代表。一个独立的数据监测委员会监控队列选取整个研究的安全性和有效性数据。
病人
符合条件的患者年龄在18 - 79年第1部分和第2部分中≥70年,有一个积极的SARS-CoV-2源于任何验证测试(主要是反转录PCR)和住院是由于放射学证实肺炎与COVID-19一致。所有患者的临床状态类别5或6修改世界卫生组织顺序量表的临床改善(补充的方法)[17),定义为最近发生的氧化损伤,要求高速流氧(≥15 L·分钟−1;5级)、无创通气(5级)或侵入性机械通气没有额外的器官支持(类别6)≤剂量前48小时。血清炎症标志物c反应蛋白(CRP)的浓度或铁蛋白需要高于正常的上限。
患者排除如果死亡48 h内预测;如果他们有多个器官衰竭根据调查者的意见和/或顺序器官衰竭评估(18)评分> 10;或如果他们接受体外膜肺氧合血液过滤/透析或多个inotrope或血管加压的任何类。患者接受静脉注射免疫球蛋白单克隆抗体或免疫抑制剂治疗在过去的3个月或目前接受慢性口服皮质类固醇(> 10 mg·−1强的松或同等)non-COVID-19迹象也被排除在外。提供了完整的合格标准补充材料。
研究治疗
患者接受单个1小时静脉注入otilimab 90毫克或安慰剂第一天和标准的护理根据当前临床指南和机构协议。这种药物剂量otilimab预测导致血清浓度剩余∼1周的目标范围内,这被认为是足以抑制gm - csf的预期水平循环/组织和诱导抗炎效果,同时允许回归正常gm - csf水平在经济复苏阶段,在此期间gm - csf表达可能促进肺修复(10]。
端点和评估
主要终点是活着,自由的呼吸衰竭患者的比例(临床状况:类别1 - 4)至28天。关键二级终端包括全因死亡率在28天(事后1)部分和60天;全因死亡率高达60天;参与者活着,自由的呼吸衰竭在7天,14日,42岁和60;在28天恢复时间从呼吸衰竭;时间持续补充氧气到28天的依赖;时间最终重症监护室放电28天;时间先出院调查员网站60天(第1部分中截断符号之前修改);时间第一次出院non-hospitalised住所到60天(第1部分中截断符号之前修改);和不良事件(AEs)和严重的AEs(节约)60天。探索性终端提供的补充材料。
生物标志物和药代动力学评估
收集血液样本otilimab和GM-CSF-otilimab复杂浓度1天,2、7、14。更多细节的药代动力学(PK)和我们提供的分析补充材料。
免费的gm - csf是评估使用一个基于单分子阵列超灵敏免疫测定(Simoa™)技术。目标参与估计从target-mediated药物配置模型(19)使用基线开发免费的gm - csf和自由gm - csf的浓度,浓度otilimab和GM-CSF-otilimab复杂。
收集血液样本在筛查和天2只(第1部分),4和7的测量血清炎症标志物浓度使用electrochemiluminescence-based免疫测定和neutrophil-to-lymphocyte比率(NLRs)来源于临床血液学面板。
统计分析
第1部分和第2部分分别进行分析。统计分析计划中提供全部细节(SAP) (补充材料)。第1部分使用一组序贯设计为多重控制,与临时徒劳和有效性的分析。在第1部分和第2部分,样本大小为800和346名患者提供了∼90%和80%电力检测的差异12%和15%,分别在病人活着的比例和自由呼吸衰竭的片面的2.5%显著性水平和一个假定的安慰剂反应率为45%。
主要终点是评估使用逻辑回归,调整治疗,性(第2部分),在基线年龄和临床状况。缺失的数据在整个主要分析估算使用多个归罪,假设随机数据丢失和协变量调整进行分析。主要终点也分析了预定义的分层因素基于临床状态、年龄(事后在第2部分中),临床状况,年龄(第1部分)和性(第2部分),按照SAP (补充材料)。
鉴于奥斯卡是一个单剂试验,定量是预期的随机后很快发生,假设任何患者随机但没有接受治疗是那些撤回同意或随机误差。因为这些病人没有post-baseline数据,人口主要分析包括所有患者随机接受研究药物(修改intent-to-treat(手套)。SAP之前完成临床数据库是锁着的。为了便于解释,双面的假定值显著性水平为5%。
结果
主要终点:病人活着,自由的呼吸衰竭
在第1部分中,71%的患者otilimab集团还活着,自由的呼吸衰竭至28天与67%的人接受了安慰剂;5.3%的model-adjusted差异没有统计学意义(95% CI−0.8 -11.4%, p = 0.09) (图2一个)。Model-adjusted差异对病人在类别5和6 5.9% (95% CI 0.8−-12.7%)和4.6%(95%可信区间−9.6 -18.8%),分别为(图2一个)。在预定义的亚组病人年龄在70 - 79年,model-adjusted差异为19.1% (95% CI 5.2 -33.1%,名义p = 0.009);这个响应是一致的临床状态(不管图2一个)。
在第2部分中,52%的患者接受了otilimab还活着和自由的呼吸衰竭至28天与51%接受安慰剂(model-adjusted区别:0.9%,95% CI 9.3−-11.2%, p = 0.86) (图2 b)。对病人在类别5和6中,model-adjusted差异为4.2% (95% CI 6.9−-15.4%)和−17.5% (95% CI−42.7 -7.6%),分别为(图2 b)。Model-adjusted差异−2.1% (95% CI−14.0 -9.8%, p = 0.73) 70 - < 80岁的患者和7.7%(95%可信区间−14.7 -30.2%,p = 0.51)≥80岁的病人(图2 b)。事后分析主要终点的基线特征提出了补充图S1。
次要终点:全因死亡率
在第1部分中,60天的全因死亡率为23% otilimab组与安慰剂组的24%相比(model-adjusted区别−2.4%,95% CI 8.0−-3.3%, p = 0.41) (图3一)。在70 - 79年的子群,有较低的死亡率在60天otilimab (27%)与安慰剂组(41%)(model-adjusted区别−14.4%、95% CI−27.9 - −0.9%,名义p = 0.04)。
在第2部分中,28天的全因死亡率为37% otilimab组与安慰剂组的41%相比(model-adjusted区别−5.2%,95% CI 15.1−-4.7%, p = 0.31) (图3 b)。60天内死亡率为43% otilimab组和安慰剂组45%,model-adjusted差异−2.2% (95% CI−12.4 -7.9%, p = 0.67)。死亡率无显著差异在28天或60的预定义的子组中观察到的部分。
额外的辅助和探索性疗效端点
一般来说,没有明显差异的比较分析第1部分手套治疗组之间的人口(数字45,补充图S2a-g)。然而,与otilimab改进与安慰剂观察70 - 79年组(图4 b和5 b,补充图S2a-d和7 - 10天),治疗效果明显。
有一个短期数值otilimab的好处与安慰剂在大多数比较分析在第2部分中,包括呼吸衰竭、恢复时间以及早期延迟时间侵入性机械通气;观察分离群体在第三天,他们聚集在第十天(图4 c,补充图S2a, b, e, g)。没有区别otilimab和安慰剂,全因死亡率高达60天(图5 c)。
从基线变化的探索性端点在吸入氧气分数(FiO2),在病人接受otilimab观察更大的减少与安慰剂手套第1部分人群,第1部分70 - 79年组和第2部分手套人口多达14天(补充图S2h)。
安全终端
在两个部分,没有相关的安全信号otilimab被确定。整体安全的发现,包括了AEs的范围和节约,是严重的反射COVID-19人口,也没有临床意义的AEs的差异,包括二次感染的比例,观察(表2)。
生物标记物
类似的自由观察gm - csf含量在基线和第一天(两个部分表1和补充表S1)。在第1部分中,自由的gm - csf水平otilimab手臂在第二天,近端最大浓度(C马克斯),减少了至少95%的意思是0.037 ng·L−1,与255年的381个样本(67%)低于检测下限的量化(0.036 ng·L−1);在安慰剂组保持不变。第二天数据没有收集在第2部分中,和发布时间2数据不可用。
Otilimab还诱导迅速减少其他关键炎症标记物与安慰剂比较灌注后的7天内(补充图S3)。70 - 79年的数据组的第1部分类似于第1部分人口。在这两个地区,更大的削减白介素6 (IL)和IL - 10和otilimab观察与安慰剂在2和/或4天,第七天收敛。从基线两组CRP浓度下降,尽管第2部分显示更大的削减otilimab白天7。CC趋化因子配体17 (CCL17)浓度增加在安慰剂组,但不是otilimab组在这两个部分,从基线和减少更大的观察NLR otilimab天4和7在第2部分中;然而,与安慰剂效应研究之间的不同部分,也观察到的模式对巨噬细胞趋化蛋白1 (MCP-1)和引发。
PK
类似的血清浓度的otilimab (补充图S4和表S1)和GM-CSF-otilimab复杂的浓度(补充图S5和表S1)观察两部分。目标接触模型预测的91%、74%和23%的目标接触2天,分别为4和7。
所有病人在两个部分,PK model-derived意味着otilimab曝光参数C马克斯和曲线下面积(AUC), 18.9的单剂量90毫克,μg·毫升−1和50.7μg··毫升−1,分别。人口的清除率otilimab为1.67 L·天−1,有效半衰期为3.65天。
呼吸衰竭的临床反应(病人活着和免费的28天,60天所有原因死亡率和改善临床状态随着时间)当分层的安慰剂,四分位数otilimab曝光(AUC或C马克斯)认为otilimab暴露与更高更好的响应(补充图S6);然而,最低四分位数组患者比服用安慰剂的那一组更糟糕的反应。天7和14数据活着,自由的呼吸衰竭患者的比例是类似于28天的数据。之间没有明显的关系曝光和严重感染或CRP的变化,il - 6, CCL17或MCP-1。
讨论
在这个大型研究的住院成人COVID-19 18 - 79岁(第1部分)和≥70年(第2部分),管理otilimab没有显著差异活着,自由的呼吸衰竭患者的比例在28天。
在第1部分中,otilimab与无意义的增加活着,自由的呼吸衰竭患者的比例在28天。然而,更多的患者在一个预定义的70 - 79岁组接收otilimab遇到了这个端点与接受安慰剂。也有相应的降低全因死亡率在60天。免疫衰老和“inflammaging”,与正常的免疫系统的老化有关,可能与COVID-19不当,使老年患者骨髓cell-driven hyperinflammation [5,6]。进一步的证据出现时的第1部分分析支持gm - csf和骨髓细胞的潜在作用COVID-19发病机理(10- - - - - -13]。
基于第1部分的发现和观察到的高死亡率在老年患者严重COVID-19 [9第2部分),专门评估潜在的临床益处≥70岁的病人。然而,这个扩展的研究并没有证实otilimab和安慰剂之间的显著差异主要终点观察第1部分中。尽管一个可靠的假设,观察在一群很可能在第1部分中是由于机会。其他混杂因素也可能导致不同的结果,包括病人人口的轻微变化,风险概况和临床状态之间的部分,除了可变性死亡率跨地域(20.),改善病人护理和管理标准,不断变化的患病率和毒性病毒变异(21不同阶段的大流行。估计额外研究的局限性包括使用出生日期(只有记录的出生年份)来确定病人的年龄和低的病人数量在某些子组,这使得很难执行一些sub-analyses。
系统目标参与水平低后第四天可能影响疗效。然而,最低otilimab暴露患者通常有一个临床反应比接受安慰剂的病人。这表明潜在的PK和响应之间的双向互动,即更严重疾病患者otilimab间隙增加,导致一个明显的我们的关系。因此,我们的数据不能说明高剂量的otilimab是否会提供任何额外的好处。此外,虽然一个潜在的早期观察呼吸状态的好处在第一∼10天的剂量在第2部分中,明显的好处在≥70岁组第1部分中只观察到第十天之后,尽管减少otilimab浓度在1 - 7天,建议推迟治疗的效果。因此,多个剂量可能没有更有效。然而,考虑到研究结果的整体利益在大多数比较分析到28天≥70岁组的第1部分没有复制在第2部分中(除了减少FiO2要求),尽管类似的人口,观察到的差异部分在研究的早期阶段不太可能是真的。
在奥斯卡的两个部分,otilimab治疗导致低浓度otilimab假定的药效学生物标志物的活动,CCL17 [227天),和没有收敛与安慰剂,表示目标成功参与和抑制通路的下游gm - csf。炎症标记物il - 6和il - 10通常增加住院患者COVID-19和与疾病严重程度相关23]。在恢复研究中,抑制il - 6降低死亡率和改善临床结果(24]。这些细胞因子的减少与otilimab观察临床恶化可能会延迟观测在第2部分的第一周。然而,otilimab聚合与安慰剂组第七天,与目标接触的减少从95%输液结束时到第七天的23%。这可能是由于比先前观察到的有效半衰期短otilimab COVID-19患者。
高架NLR是重要的预测疾病(25提出了),中性粒细胞在COVID-19肺炎(一个重要的角色2,4,26]。Otilimab与减少NLR从基线到第七天在第2部分中,这表明早期减少循环中性粒细胞数量和/或重新hyperinflammatory反应的淋巴细胞和潜在的抑制后gm - csf抑制(26,27]。因为所有观察到的生物标志物的变化是系统性,目前尚不清楚这些变化反映在肺部,在多个机制可能会导致肺损伤。
otilimab缺乏临床有意义的好处在这个严重COVID-19人口可能是由于高度复杂,只有部分特征多种细胞因子,趋化因子和细胞成分参与COVID-19病理生理学。新的证据不断出现,联合疗法,针对多个通路(28,29日),被采纳到治疗方案和指导方针(1]。此外,干预的时机可能是关键。奥斯卡包括已经深刻的呼吸衰竭患者和系统性hyperinflammation。然而,机会之窗可能存在hyperinflammation的早期阶段,在发展严重呼吸衰竭(11]。这是LIVE-AIR研究的结果,提出的anti-GM-CSF lenzilumab高出少有效的患者CRP浓度(30.]。两个部分的奥斯卡证明otilimab减少的能力FiO2更迅速地在所有年龄组12 - 14天。这个明显改善肺部气体交换不是,然而,与改善临床结果。
最近在体外研究表明绑定SARS-CoV-2飙升的直接诱发gm - csf循环单核细胞分泌的蛋白质,提供一个角色的进一步证据gm - csf在病毒的免疫反应31日]。然而,临床anti-GM-CSF各COVID-19试验疗法产生了不同的结果。anti-GM-CSF受体α亚基mavrilimumab演示效果在第二阶段试验(32];然而,第三阶段试验不符合主要终点,导致其在COVID-19中止(33]。Anti-GM-CSF namilumab证明降低CRP的催化剂试验和对临床改善趋势,但这些结果的研究是没有动力34]。最后,虽然LIVE-AIR表明,早期干预lenzilumab降低CRP和改善生存的可能性没有通风(30.,35),这是不支持的ACTIV-5 / BET-B审判lenzilumab + remdesivir,未能达到相同的生存没有通风的主要终点(36]。此外,lenzilumab死亡率没有显著提高在整个人口的试验(30.,36]。这个不确定的证据,造福anti-GM-CSF单一疗法在COVID-19可能与疾病严重程度不同的患者群体和不同的终端中使用不同的研究。然而,炎性生物标志物的发现奥斯卡继续支持正在进行的评估otilimab在其他免疫炎症条件。实际上,后两个阶段2对RA的研究[16,22),一个大型全球第三阶段RA项目正在进行(37- - - - - -39]。
奥斯卡的AE率作为人口预期严重COVID-19肺炎,最常见的SAE是呼吸衰竭。没有临床意义的差异观察所有AEs之间,包括,重要的是,COVID二次感染的发病率,没有安全信号相关otilimab治疗被确定。
单剂治疗otilimab没有改善病人活着和自由呼吸衰竭的比例在28天。目标参与和减少炎症标记物被观察到,除了一个可接受的重症患者人群的安全性。
补充材料
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确认
我们感谢所有参与这一重要的病人的研究。我们感谢礼物Nyamundanda和约翰内斯·科德宝的生物标志物分析工作;全球临床业务交付经理、凯举起和杰克Siderfin;和全球研究数据管理员,山姆Birleson,劳伦斯·哈维和Oyiza Momoh。医学写作支持,编辑的形式检查,图发展和协助提交,由阿利提供'Connor-Jones和克莱尔Cunningham Fishawack邮戳有限公司英国Fishawack健康(由葛兰素史克)的一部分。
脚注
这是前瞻性临床试验注册为NCT04376684。葛兰素史克使得可用匿名个人参与者从介入临床研究数据和相关文档,评估药物批准的建议提交给www.clinicalstudydatarequest.com。访问研究,重新分析的原始数据,其他类型的葛兰素史克公司赞助的研究、学习文件没有患者的立场数据和临床研究未列出,请提交一个查询通过该网站。
作者的贡献:葛兰素史克作者的概念,设计和分析的数据。研究调查了数据的采集。所有作者导致数据解释或起草或批判性修改这篇文章。所有作者提供最终批准和协议的责任。
利益冲突:j . Patel, d .鲈鱼,a·卡恩k .戴维·s·费尔南德斯,a·古普塔k . Hanrott d·曼·e·贾维斯,d . Lakshminarayanan穆克吉,c·奥谢l . Schifano J.E.史密斯,r·威廉姆森和m .莱顿是葛兰素史克公司的股东和/或雇员。a . Beishuizen x喷口鲁伊兹,h . Boughanmi h·科伦坡G.J.。克里内,j . de-Miguel-Diez P.A. Doreski, b·弗朗索瓦·t·Hatlen J.D.艾萨克斯,n . Kostina t . Kropotina j。Lacherade, p . Martinez-Ayala c . McEvoy f . Meziani m . Monchi r . Munoz-Bermudez g . Plantefeve L.E.施瓦布,z舍希德,m . Shirano e . Sprinz c·萨默斯(lawrence Summers) n Terzi和y Trefilova调查员在奥斯卡审判,这是由葛兰素史克。x喷口Ruiz为阿斯利康作为临床试验研究者和Zambon。b·弗朗索瓦报告咨询费用与葛兰素史克、Enlivex Inotrem,武田,Aridis,转基因,AM-Pharma, Asahi-Kasai Biomerieux在过去的36个月。r . Munoz-Bermudez参与了葛兰素史克公司的顾问委员会。J.D. Isaacs收到葛兰素史克研究经费,詹森和辉瑞公司和个人费用从AbbVie BMS,基列,罗氏公司和联合,所有提交的工作外,以及支持事件考勤从礼来公司和基列地。答:Beishuizen收到葛兰素史克咨询费用。c . McEvoy已收到从美国国立卫生研究院的研究经费,美国国防部,以病人为中心的结果研究所、葛兰素史克和阿斯利康。c·萨默斯的机构收到葛兰素史克研究经费,阿斯利康,威康信托基金会,医学研究委员会和国家卫生研究所支持她的工作区域以外的提交的手稿。 C. Summers has received personal fees from AbbVie, Roche and GSK. G.J. Criner has received research grants from ALung Technologies Inc., American College of Radiology, American Lung Associations, AstraZeneca, BioScale Inc., Boehringer Ingelheim, BREATH Therapeutics Inc., COPD Foundation, Coridea/ZIDAN, Corvus, Dr Karen Burns of St Michael's Hospital, Fisher & Paykel Healthcare Ltd, Galapagos NV, GSK, Kinevent, Lungpacer Medical Inc., National Heart Lung and Blood Institute, Nurvaira Inc., Patient-Centered Outcomes Research Institute, Pulmonary Fibrosis Foundation, PulmonX, Respironics Inc., Respivant Sciences, Spiration Inc., Steward St Elizabeth's Medical Center of Boston Inc. and Veracyte Inc.; and received personal fees from Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Broncus Medical, CSA Medical, EOLO Medical, Gala Therapeutics, GSK, Helios Medical, Ion, Merck, Medtronic, Mereo BioPharma, NGM Biopharmaceuticals, Novartis, Olympus, PulmonX, Respironics Inc., Respivant Sciences, The Implementation Group and Verona Pharma. J. Neisen is an employee and shareholder of AstraZeneca, and a shareholder and former employee of GSK. L.E. Schwab reports holding shares in Johnson & Johnson and BMS, and participated on the Holy Cross Health Institutional Review Board. Z. Shahid has received research funding from Karyopharm. M. Shirano is an investigator in separate trials funded by Roche and AstraZeneca, and has received payment for lectures from Gilead Sciences. E. Sprinz participates on a data safety monitoring board/advisory board for, and has received consulting fees and honoraria from, GSK, Janssen and Gilead. M.A. Tidswell received a fee for serving on the independent data monitoring committee for this study, as well as for serving on a data safety monitoring board/advisory board for Spectral Diagnostics Inc., ReAlta Life Sciences Inc., Celltrion Inc., AstraZeneca and Molecular Partners AG. Additionally, M.A. Tidswell has held a research contract with Edesa Biotech Research Inc., RevImmune SAS, Spectral Diagnostics, Beyond Air Inc., National Institutes of Health and National Heart, Lung, and Blood Institute. D. Wyncoll received a fee for serving on the independent data monitoring committee for this study, has served as a study adjudicator for AstraZeneca, and reports consulting fees and/or honoraria from Gilead and Shionogi. J. de-Miguel-Díez, H. Boughanmi, J-C. Lacherade, P. Martinez-Ayala, T. Hatlen, G. Plantefeve, N. Terzi, M. Shirano, N. Kostina, T. Kropotina, Y. Trefilova and M. Monchi have no other conflicts of interest to declare.
支持声明:本研究(GSK ID: 214094;NCT04376684)是由葛兰素史克。2013年,葛兰素史克全球独家责任otilimab(以前MOR103) MorphoSys AG)对所有所有治疗领域的开发和商业化活动。这项研究是在英国支持由国家卫生研究所(NIHR)综合研究网络在紧急公共卫生临床试验方案和NIHR纽卡斯尔老化和长期生物医学研究中心的条件。作者的观点是,不一定的NIHR或英国卫生部和社会关怀。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2021年7月2日。
- 接受2022年8月24日。
- 版权©2023年作者。
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