文摘
背景缺乏充分验证patient-reported结果措施进步fibrosing间质性肺病(ILD)。我们旨在验证王短暂的间质性肺病(K-BILD)测量问卷(HRQoL)在这些患者健康相关的生活质量。我们也旨在估计HRQoL的解释有意义的改变阈值稳定作为临床终点进步fibrosing ILD,在当前疾病治疗的目标是稳定和发展放缓。
方法这种分析评估数据从663年进步患者fibrosing ILD除了特发性肺纤维化的INBUILD审判。验证测量的属性评估内部一致性,两次试验法的可靠性,结构效度,已知有效性和响应性。我们计算有意义的改变对治疗反应阈值使用anchor-based (within-patient)和发布出去是依靠方法。
结果K-BILD有很强的内部一致性(克伦巴赫α是总分0.94,0.88为呼吸困难和活动,心理,0.91和0.79的胸部症状)。两次试验法的可靠性同类K-BILD总分的相关系数为0.74。K-BILD证明弱相关性与用力肺活量(FVC)预测百分比。已知有效显示显著差异K-BILD分数为病人组与不同的疾病严重程度的基础上使用补充氧气或基线FVC % pred (≤70% > 70%)。我们估计有意义的修改阈值≥2单位K-BILD总分为定义的患者保持稳定/改善与那些逐渐恶化。
结论我们的结果验证K-BILD作为一种工具来评估患者的HRQoL进步fibrosing ILD和设置一个有意义的变化阈值的K-BILD总分≥2单位。
文摘
国王的简短的间质性肺疾病(K-BILD)问卷是一个有效的工具,用于测量患者的健康相关生活质量的进步fibrosing ILD。有意义的改变阈值为K-BILD总分≥−2单位。https://bit.ly/3v9rU0M
介绍
间质性肺病(ILD)由肺部疾病的异质群体的特点是疤痕和肺组织炎症,导致肺功能损害和降低生活质量(QoL)。特发性肺纤维化(IPF)是典型的渐进fibrosing ILD和本质上总是进步的,而其他fibrosing ILDs,例如那些与结缔组织疾病和结节病有关,也可以开发一个进步的表型。与IPF相似,这些进步fibrosing ILDs fibrosing为主,而不是炎症,自然在高分辨率计算机断层扫描(HRCT),并显示进步的肺功能下降,恶化的症状和早期死亡率(1- - - - - -3]。用力肺活量(FVC)通常是评估作为一个端点在临床研究已经证明预测死亡率(4,5]。最近,比较集中的数据安慰剂组患者临床试验表明,non-IPF进步fibrosing ILD FVC下降和死亡率相似IPF患者(5]。
鉴于不断恶化的症状和健康的不利影响,进步fibrosing ILDs存在一个很大的负担在患者的身体和心理健康6]。Patient-reported结果(PRO)措施获取不同方面的健康相关生命质量(HRQoL)从病人的角度来看7]。目前,一些工具已经开发评估HRQoL的进步fibrosing ILD和需要进一步的验证8,9]。国王的简短的间质性肺疾病(K-BILD)问卷是衡量专门为一系列ILDs开发和验证,并被用于INBUILD临床试验患者nintedanib进步fibrosing ILD。自信地应用K-BILD试验终点,其心理特性需要验证这个病人人口。此外,口译职业的结果需要明确阈值确定HRQoL的变化随着时间的推移,被认为是有意义的病人。而不是评估的意义差异治疗组之间的专业成绩,有意义的改变阈值描述的治疗效果within-patient变化和可用于确定治疗反应者的比例(10,11]。建立这样的阈值应该考虑,在IPF的背景下和进步fibrosing ILDs, antifibrotic疗法的目标是减缓,而不是相反,疾病进展(3,12,13]。尽管肺康复提供救济和显示短期改善症状HRQoL [14),长期改进使用可用的治疗方法是例外,和治疗的好处可能是更现实的表示HRQoL的稳定15,16]。因此,有意义的变化在这种疾病HRQoL设置应该评估基于患者保持稳定或展示一些改进,比较患者至少最小的恶化。
本研究的目的是评估K-BILD的心理属性和确定阈值稳定患者non-IPF进步fibrosing ILD参与INBUILD临床试验(17]。
方法
参与者
数据分析的随机、双盲、对照INBUILD试验患者的进步fibrosing ILD。详细描述了研究的其他地方(ClinicalTrials.gov:NCT02999178)[17]。简单,所需资格列入以下标准进展前24个月筛查:≥10%的相对衰落FVC % pred;或5 - 10%的相对衰落FVC % pred呼吸道症状恶化或HRCT纤维化程度增加;或呼吸道症状加重、在HRCT上的纤维化程度增加。病人被随机分配在一个1:1比例接受口服nintedanib(150毫克每日两次)或安慰剂至少52周。INBUILD试验经当地伦理委员会批准,并遇到了赫尔辛基宣言的原则和良好的临床实践。从所有的病人获得书面知情同意。
结果测量
K-BILD是短暂的,自行测试问卷包含15项,七级李克特规模和三个领域(呼吸困难和活动、心理和胸部症状)。总得分和领域范围0 - 100,得分越高代表更好的HRQoL [18]。
我们在分析选择若干措施作为锚K-BILD响应能力和有意义的变化阈值。其中包括两个patient-reported全球评级:“生命质量”和“身体健康”3),单项评价自我评价了从0(极度贫穷)到4(优秀)。在基线和随访患者额定条件,分数的差异之间的跨度为测量(19]。全球生命质量量表问道:“你的生活质量是如何?”,主锚在我们的分析,因为它被认为是捕捉最广泛意义上的生命质量。全球身体健康,问“你觉得身体健康?”,这是作为一个补充锚。
FVC % pred是其标准在临床试验中测量和已被证明预测疾病严重性IPF (20.]。最小的阈值变化FVC据估计在2 - 6% (20.]。之间的直接相关性FVC下降及HRQoL下降在短时间内没有显示,可能是不太可能在日常生活中21,22]。因此,尽管阈值分析FVC % pred锚,我们没有包括这些在我们的最终结果。
统计分析
锚类别(全球评级和FVC)前统计分析计划中定义数据库锁。响应性和阈值分析进行评估事后使用锚类别为“最小”(一个单位)和“温和”(2单元)的变化,而不是“minimal-to-moderate”(> 0 -≤2单位)。没有调整的多重性;因此,应考虑分析探索。将所有的治疗组的患者进行分析。SAS 9.4版(美国NC卡里SAS研究所)是用于分析。
分数的分布
K-BILD分配分数是评估使用均值和范围。地板和天花板效应表明是否> 25%的患者选择最小和最大得分,分别。
有效性
内部一致性K-BILD数据的可靠性评估在52周计算的克伦巴赫αK-BILD总得分和领域;一个阈值> 0.7被认为是一个可接受的水平的一致性(23]。
两次试验法的K-BILD仪器的可靠性评估K-BILD分数的再现性计算组内相关系数(ICC)稳定患者基线(测试数据)和24周后随访(测试数据)。病人被归类为稳定全球评级得分基于没有变化或变化FVC % pred≤2%方向(20.]。ICC的值> 0.7被认为是可以接受的(23]。
建构效度评估横向比较了关联K-BILD分数与FVC % pred基线用斯皮尔曼等级相关。
已知措施有效性的程度K-BILD分数不同患者不同的临床症状。患者使用分层的补充氧气在基线(是或否;氧气可以动态或连续)和FVC % pred 52周(≤70% > 70%)。双面t被用来比较组间均值K-BILD分数。
响应性
K-BILD检测变化的能力是评估通过比较K-BILD分数的变化与全球变化从基线到52周评级得分和FVC % pred。患者分类基于每个锚点的变化。全球评级的变化分数分为稳定(没有变化),或一个提升/下降最小(改变一个单位),中等(2单位的变化)或大型(> 2单位的变化)。FVC % pred,改变从基线到52周分为稳定(≤2%)的变化,或作为一个改善/下降最少的(> 2 - 5%),中等(> 5 - 10%)或大型(> 10%)24]。意味着改变K-BILD分数比较在每个锚锚类别使用方差分析。
有意义的改变阈值
国际评级得分之间的关系和K-BILD分数是评估使用斯皮尔曼等级相关检验其可行性定位进行分析。
均值变化K-BILD总分计算根据病人归类为稳定全球评级得分(没有变化)和minimal-to-moderate恶化(下降1 - 2单元)。我们定义阈值之间的中点为稳定稳定,minimal-to-moderate恶化组意味着建立一个截止区分稳定患者疾病的恶化。事后进行了分析使用最小的类别恶化(下降一个单位)和稳定(没有变化)来估计一个替代中点定义阈值。在我们的第二个anchor-based方法中,我们构建的经验累积分布函数为每个锚类别(eCDF)曲线。eCDF是情节的累积比例的患者(y设在)对抗K-BILD分数变化(x设在),可以定义一个阈值基于累积百分比50%y设在。再一次,我们使用了一半切割点之间的稳定和minimal-to-moderate恶化组意味着定义有意义的改变。第三,我们使用接受者操作特征(ROC)曲线来确定最佳分割点K-BILD得分变化区分病人恶化与稳定或提高(价值最大化敏感性和特异性都使用Youden指数)。
发布出去是依靠方法,测量的标准误差(扫描电镜)使用基线估计标准偏差(sd)K-BILD分数乘以√1 -它的可靠性系数;1扫描电镜可能被认为是一个有意义的改变阈值(25,26]。我们也计算0.2和0.5sd在基线提供有意义的改变的上下边界,分别为(27]。
结果
总体而言,663名患者治疗INBUILD审判在153网站在15个国家(补充表S1)。nintedanib和安慰剂组比较的基线特征;54%是男性,意味着FVC预测两组69% (表1)。
K-BILD得分分布在基线所示补充表S2。天花板效应是指出项目2(胸部感觉紧张,29%),9(经验丰富的喘息,34%)、14(思考生命的结束,25%)和15(财务状况差,37%)。只有第一项(气喘吁吁爬或走,38%)表现出地板效应。
内部一致性
克伦巴赫α是总分0.94,0.88呼吸困难和活动,0.79 0.91心理,胸部症状。
两次试验法的可靠性
两次试验法的可靠性ICC稳定患者没有变化在全球评级得分(n = 187) K-BILD总分是0.74,0.72为呼吸困难和活动,0.71 0.67心理,胸部症状。稳定患者FVC %≤2%变化pred (n = 162),国际商会估计K-BILD总分0.66,0.57为呼吸困难和活动,0.67 0.56心理,胸部症状。
已知的有效性
意味着K-BILD分数患者使用补充氧气(更糟糕的)明显低于患者没有补充氧气,除了在心理领域。意味着K-BILD分数较低FVC≤70%预测患者与患者FVC > 70%预测所有的得分(p < 0.0001) (表3)。
有意义的改变阈值
之间的相关性变化在全球评级得分和K-BILD得分是全球生命质量为0.34 (p < 0.001)和0.33 (p < 0.001)对全球身体健康,超过0.3阈值(28]。
K-BILD总分均值变化稳定的病人根据全球评级全球生命质量分数为0.6和0.5为全球身体健康。的中点值稳定、minimal-to-moderate恶化组意味着全球生命质量是-1.7和-1.4为全球身体健康。类似的阈值计算使用稳定的中间点和最小的恶化。ROC曲线分析表明阈值为-1.5 (图2)。全球生命质量和全球eCDF情节提出了身体健康图3和补充图S3。
曲线显示的能力之间的不同分离K-BILD总分区分每组。发布出去是依靠估计解释最小变化3.2 (扫描电镜),2.5 (0.2sd(0.5)和6.3sd)。
总结了阈值估计表4。三角的anchor-based估计,和更大的发布出去是依靠会计估计(扫描电镜和0.2sd),导致一个阈值≥2 K-BILD评分量表有意义的稳定/一些改进(响应)。因此,下降> 2单位/ 52周表明恶化(nonresponder)。
讨论
我们验证K-BILD是第一个患者要做进步fibrosing ILD。我们确定有意义的变化阈值来区分病人稳定或改善患者至少最小的恶化。
有几种验证问卷评估HRQoL IPF患者,比如IPF-specific版本的圣乔治呼吸问卷(SGRQ-I)与IPF K-BILD和生活29日少),虽然进步fibrosing闻名ILDs。K-BILD,最近,生活与肺纤维化的问卷都是潜在的工具来评估这些患者的HRQoL [8,30.]。在我们的研究中患者的进步fibrosing ILD, K-BILD反应显示良好的分布,与域分数从0到100不等。基于一个保守的阈值为25%,有四项在天花板(最好的反应)。这不是令人惊讶的有些概念不是经历过的每一个人。没有项目上限的影响> 40%,这被认为是一个可接受的阈值。K-BILD内部一致性,两次试验法的可靠性和结构效度可比与原验证研究IPF患者和其他ILDs [18),尽管严重程度和研究方法的差异。已知有效性表明K-BILD FVC % pred患者组之间有区别。患者使用补充氧显示明显恶化HRQoL在大多数领域,但只有一种趋势观察心理领域,可能解释为病人感觉更好的补充氧气使用。尽管通常评估验证研究[9,21),未来的研究需要探索使用和HRQoL补充氧气。
纵向评价K-BILD在进步fibrosing ILDs [7)需要确定其捕获随时间变化的能力(31日]。K-BILD总得分和领域根据patient-reported锚锚团体之间的歧视。FVC % pred, K-BILD分数的变化稳定的病人和病人之间的歧视大改善或恶化,但减少响应最小或温和的改变。这表明一个趋势FVC % pred和K-BILD之间的关系,但调整的关系,正如所料,没有观察到。同样,弱横断面K-BILD和FVC % pred之间的相关性观察,符合慢性阻塞性肺疾病和ILD的研究[21,22,32]。这表明,病人并不把生理指标与HRQoL的变化,因为他们并没有在日常生活中感受的反映方面,与HRQoL问卷评估健康状况的一个独特的领域与肺功能不同。我们可能希望捕获HRQoL在长期调查的介入而受益,但不是小绝对FVC的变化其52周的临床试验。的确,改善HRQoL对许多患者可能是不现实的,因为治疗FVC继续下降,尽管速度降低。
先前的研究都集中在定义K-BILD最小临床重要的区别(MCID)提高或下降,但到目前为止没有一个研究阈值稳定。一项由Nolanet al。(333.9)计算了K-BILD MCID为改善IPF患者治疗肺康复,临床干预,预计HRQoL改进(34]。P结果等。(22]估计K-BILD MCID IPF患者改善和恶化(分别为4.7和2.7)。阈值通常不同研究不同的锚,使用人群,干预措施和时间框架(15,16]。认识到进步fibrosing ILD是一种进步的疾病,我们的估计认为药物治疗的疗效进展放缓可能反映出HRQoL的没有变化(稳定),否则拒绝。IPF的先前的研究证明nintedanib和西地那非在维护HRQoL的影响,用更少的恶化与安慰剂比较,干预组(35,36]。在确定一个阈值稳定,K-BILD可用于临床试验进步fibrosing ILD解释新疗法对保护HRQoL的影响并确定应答率。在临床实践中,救援人员可以定义为稳定的基于≥2单位变化。
建议使用多个anchor-based方法来估计阈值。发布出去是依靠方法不能反映病人方面有意义的变化,被认为是支持11,37]。我们评估了一半意味着分数稳定和恶化组之间,这种捕捉稳定患者疾病的K-BILD变化低于集团意味着病人报告没有变化。这是一个比较保守的比使用低截止四分位范围或没有变化组的95%置信区间,重叠更多的减少患者。我们的研究结果是一致的最优截止源自ROC曲线分析,表明结果是健壮的。
强度的研究是使用多个方法来确定阈值。这也是迄今为止最大的K-BILD进行验证研究。这项研究有一些局限性。虽然问卷翻译使用在不同的国家,风险仍然存在,语言的差异可能会影响个别项目的解释K-BILD [38]。然而,K-BILD之前翻译,使用验证的方法,对各种语言,显示一致性与原英文版本(www.kbild.com)(补充表S6)[39]。作为分析的目的是在现有表的试验,两次试验法的可靠性可能会受到相对较长的时间内从基线到24周。这个理想应该测量狭窄间隔在疾病状态更稳定。还的纳入和排除标准INBUILD限制结果的generalisability [17]。
本研究首先使用试验数据评估的有效性和有意义的改变阈值K-BILD进步患者fibrosing ILD。我们的结果表明,K-BILD可能是一种有效的HRQoL工具的目标是稳定疾病进展。进一步的研究将有助于建立更敏感的版本特定患者进步fibrosing ILD包括病人的观点和发展中有针对性的调查问卷。
补充材料
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确认
作者感谢Nuria Gonzalez-Rojas(勃林格殷格翰的发言,巴塞罗那,西班牙)为她贡献的研究。作者没有收到付款相关手稿的发展。达伦·周(我公司媒体、伦敦、英国)提供写作,编辑格式支持和援助,简约而由勃林格殷格翰集团国际GmbH是一家。作者完全负责所有内容和编辑决定,有访问所有数据,参与开发的所有阶段,并批准了最终版本。勃林格殷格翰集团国际GmbH是一家有机会回顾手稿为医学和科学的准确性以及知识产权方面的考虑。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:“出生”报告个人费用从勃林格殷格翰的发言,在进行研究的,和有一个专利K-BILD版税支付给国王学院医院。D.M.布什内尔是Evidera的一名员工。m·鲍德温·h·米勒:男性和K.B.罗尔是勃林格殷格翰集团的员工。井上y为指导委员会勃林格殷格翰的发言,在进行研究;上Taiho指导委员会;在咨询委员会任职加拉帕戈斯群岛,赢家,罗氏/ Promedior Savara;从日本收到资助机构医学研究和发展;和收到资助从日本卫生部、劳动和福利,在提交工作。
支持声明:这项工作是支持和国际GmbH是一家由勃林格殷格翰的发言。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2021年6月24日。
- 接受2021年10月6日。
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