摘要
背景免疫抑制可能加重严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染。我们在丹麦进行了一项免疫抑制剂暴露对SARS-CoV-2感染预后影响的全国性队列研究。
方法我们确定了2020年2月至2020年10月期间所有SARS-CoV-2检测阳性的患者,并关联了来自全国登记册的医疗保健数据,包括暴露处方(免疫抑制药物)。我们使用基于倾向评分的匹配权重模型对混杂因素进行了对数线性二项回归,评估了住院、重症监护病房(ICU)入院和死亡的相对风险(每项均在测试后30天内进行独立研究)。
结果暴露于复合免疫抑制剂与死亡风险显著增加相关(调整后相对风险1.56 (95% CI 1.10-2.22))。死亡风险的增加主要是由于暴露于全身糖皮质激素(调整后相对风险2.38 (95% CI 1.72-3.30)),这也与住院风险的增加有关(调整后相对风险1.34 (95% CI 1.10-1.62)),但与ICU住院风险无关(调整后相对风险1.76 (95% CI 0.93-3.35));高累积剂量糖皮质激素比中等剂量糖皮质激素的风险更大。暴露于选择性免疫抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂或白介素抑制剂与住院、ICU住院或死亡风险增加无关,暴露于钙调神经磷酸酶抑制剂、其他免疫抑制剂、羟氯喹或氯喹也无关。
结论糖皮质激素暴露与住院和死亡风险增加有关。需要进一步调查以确定在发病前使用糖皮质激素的患者中对2019冠状病毒病(COVID-19)的最佳管理,特别是这些患者是否需要改变糖皮质激素的剂量。
摘要
在丹麦一项关于SARS-CoV-2感染的全国性队列研究中,发病前接触全身糖皮质激素与住院和死亡风险增加有关,而其他免疫抑制剂则没有https://bit.ly/3xRp7ZL
简介
2019冠状病毒病(COVID-19)由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起,临床严重程度不同[1,2].病毒特异性t细胞的炎症反应会清除病毒,导致大多数患者康复;然而,异常的炎症反应可导致严重的疾病[3.].重症病例主要以病毒性肺炎为特征,并可累及多器官炎症,包括白细胞介素(IL)-6/IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)等促炎细胞因子升高[3.- - - - - -5].因炎症疾病及实体器官移植等情况而接受免疫抑制治疗的病人,易受并发病毒及细菌感染的影响[6,7],尽管缺乏关于其对COVID-19影响的证据,但专家小组担心免疫抑制可能会恶化预后,建议在并发COVID-19期间停用或减少免疫抑制剂[8- - - - - -10].
免疫抑制剂的作用机制不同,因此可能对COVID-19的病程产生不同的影响,并且影响可能因疾病的严重程度和病程的时间而异。某些免疫抑制剂可能通过调节与严重疾病相关的炎症反应升高对COVID-19产生有益影响。随机对照试验(rct)表明,皮质类固醇治疗可提高COVID-19患者的生存期[11,12].许多生物免疫抑制剂(包括抗il -6药物)的临床试验都没有确凿的证据表明其疗效有所改善[13],但一项大型随机对照试验的初步报告表明,托珠单抗治疗患者的生存率提高[14].大多数随机对照试验和氯喹或羟氯喹治疗COVID-19的meta分析不支持疗效[15].
除了免疫抑制剂治疗COVID-19的疗效研究外,还需要研究其安全性,以指导大流行期间共病的最佳管理,因为先前存在的免疫抑制可能会影响并发COVID-19的预后。目前发表的关于COVID-19患者因基础疾病接受免疫抑制剂的研究受到样本量小或监测偏差的限制[16- - - - - -19].
因此,我们的目的是在2020年2月至2020年10月期间,在丹麦所有SARS-CoV-2检测阳性患者中,开展一项免疫抑制剂暴露对住院、重症监护病房(ICU)入院风险和死亡风险的影响的全国性队列研究。
方法
数据源
我们使用丹麦COVID-19队列进行了一项全国性队列研究[20.],基于丹麦微生物学注册的数据,丹麦所有临床微生物学部门的所有测试结果的国家注册[21].我们将队列定义为从2020年2月26日首次发现病例到2020年10月18日(2020年11月18日数据提取前30天)在口腔或鼻咽拭子或下呼吸道标本中SARS-CoV-2 PCR结果呈阳性的所有个体。我们使用丹麦微生物学登记册中个人的第一次阳性检测日期(索引日期)和一个假名唯一标识符来链接来自其他丹麦国家登记册的个人级医疗保健数据。我们从丹麦国家处方登记册获得了在零售药房配发的处方药的信息[22],以及来自丹麦国家病人登记册的诊断和医疗程序信息(包括静脉注射药物的管理),该登记册是医院活动的登记册[23].我们从丹麦死因登记册(如有)获得死亡日期[24].
暴露和结果
暴露的是免疫抑制药物,包括羟氯喹和氯喹(被怀疑改变COVID-19免疫反应的免疫调节剂),以及中高剂量可引起免疫抑制的全身糖皮质激素(见补充表A1参阅药物级解剖治疗化学(ATC)守则及程序守则)。我们的数据源中免疫抑制剂注册的有效性尚未进行分析,但研究表明其他程序代码的有效性很高,如抗肿瘤程序[25].暴露评估窗口为指数日期前120天,因为包中最多含有120片,在感染前120天给予>的治疗不太可能引起持续的免疫抑制。我们使用相当于每天7.5 mg强的松的最低日剂量的全身糖皮质激素,以排除不太可能引起明显免疫抑制的剂量(补充表A2) [26].由于丹麦国家处方登记册内并无每日剂量的处方[22],我们估计的日剂量为暴露评估窗口期间分配给个体的糖皮质激素量之和,除以从第一个处方到指标日期的天数。未暴露的患者在暴露评估窗口期间未接受任何免疫抑制剂。
在我们的主要分析中,我们研究了免疫抑制剂作为一种复合暴露。在二次分析中,在保持足够的样本量以检测效果的同时,寻求调查不同类别免疫抑制剂的效果,我们将免疫抑制剂分为更小的类别。在严重免疫介导炎症性疾病(IMIDs)或预防移植排斥反应中使用生物和靶向免疫抑制剂(TNF抑制剂、IL抑制剂、选择性免疫抑制剂和利妥昔单抗)组成了一个组。传统的疾病缓解抗风湿药物,以及其他免疫抑制剂(钙调神经磷酸酶抑制剂,其他免疫抑制剂,羟氯喹和氯喹)形成了第二组。第三组是全身性糖皮质激素。
研究结果为入院、ICU入院和死亡,每个事件分别独立研究。我们纳入了患者首次检测阳性后30天内发生的事件,以及该日期前7天内住院和ICU入院的事件,以包括检测前发生的相关事件,同时减少康复后发生的不相关事件。以前的研究表明,一小部分患者在检测前住院[2780%的死亡发生在住院后14天内[28].
协变量
我们通过在倾向评分模型中包括暴露和结果的协变量来控制混杂。这些协变量的选择基于背景知识,尽管不完全了解所有协变量之间的关系,同时排除工具变量或中介。我们将人口统计学变量(年龄和性别)、过去医院接触次数、诊断和共用药(包括作为疾病替代品的药物,如糖尿病)作为免疫抑制治疗和SARS-CoV-2感染预后的协变量(ATC和国际疾病分类,第10版修订代码列于补充表A3).为了控制指征混淆,我们纳入了诊断,如炎症性疾病(包括在“皮肤病”和“胃肠道疾病”类别内)、器官移植和某些表明使用免疫抑制剂治疗的恶性肿瘤。用于治疗IMIDs的程序和非免疫抑制剂药物被包括作为潜在疾病严重程度的代理。
统计方法
评估了队列的临床特征,标准化平均差异(SMDs) <0.1被认为是良好的平衡。我们根据观察到的协变量,估计倾向得分为治疗的概率[29].我们使用倾向评分(PS)加权模型,暴露受试者的体重计算为(最小(PS1−PS)) /PS未暴露的受试者的体重计算为(最小(PS1−PS)) /(1−PS),称为“匹配权重”。这比最初计划的治疗加权的逆概率提供了更好的协变量平衡(补充图A1和补充表A13-A20) [30.].权重在第1和第99百分位被截断。由于不平衡,我们从最终倾向评分模型中删除了抗贫血药物;在对数二项回归模型中对该变量进行了调整,得到了类似的结果(补充表A4-A12).
我们使用对数线性二项回归模型估计了暴露患者与未暴露患者结果的粗略和调整(加权)相对风险(以及95%置信区间与稳健方差估计)。与具有竞争风险的生存分析模型相比,我们更倾向于使用该模型,因为大量事件(如死亡)往往发生在非常接近检测日期的时候,并且在检测之前可能发生住院和ICU入院,导致事件发生的时间为负。对于免疫抑制剂亚组的分析,我们为每个亚组拟合单独的倾向评分模型,从协变量列表中选择变量(补充表A21).暴露于所述免疫抑制剂组的组合是相对罕见的,不太可能改变结果,所以我们没有研究它们的影响。我们表演了事后全身性糖皮质激素剂量效应分析。为了创建两个大小大致相等的暴露组以保持统计力,我们将指数日之前120天内的泼尼松龙当量累积剂量分为中等剂量(<2000 mg)或高剂量(≥2000 mg),并与未暴露的患者进行比较。
敏感性分析
为了控制残留混杂,我们对指数日前120天暴露于免疫抑制剂的当前用户与指数日前121-365天暴露于免疫抑制剂的前用户进行了分析。为了研究免疫抑制剂对更严重的COVID-19患者的影响,我们将队列限制在以COVID-19为主要诊断的住院患者,研究ICU住院或死亡的结果。
为了减少由于使用免疫抑制剂的患者和其他临床弱势人群被优先检测(主要是在丹麦2020年4月21日政策变化之前)而导致的选择偏倚,我们对2020年4月21日之前或之后检测的队列进行了单独分析,并进行了计算以估计选择偏倚的影响(见补充材料).我们使用统计软件Stata 16.1版(StataCorp, College Station, TX, USA)。
结果
新型冠状病毒检测阳性患者的特征
从2020年2月26日至10月18日,丹麦有36 727例SARS-CoV-2 PCR检测阳性,其中527例暴露于免疫抑制剂,36 200例未暴露于免疫抑制剂。有66人暴露于选择性免疫抑制剂,105人暴露于TNF抑制剂,25人暴露于IL抑制剂,29人暴露于钙调磷酸酶抑制剂,218人暴露于其他免疫抑制剂,31人暴露于羟氯喹或氯喹,136人暴露于全身糖皮质激素,没有人暴露于利妥昔单抗。暴露患者的中位年龄(四分位数范围(IQR))为57岁(42-73岁),未暴露患者的中位年龄为39岁(23-55岁),暴露人群中共病诊断的患病率更高(表1).总共有715人死亡,其中492人(69%)在住院期间死亡。有425例ICU入院,其中105例(25%)患者死亡,均发生在ICU入院后28天内。少数患者同时使用糖皮质激素和选择性免疫抑制剂(n<5)、TNF抑制剂(n<5)、IL抑制剂(n<5)、钙调神经磷酸酶抑制剂(n<5)或其他免疫抑制剂(n=14)。
复合免疫抑制剂暴露:SARS-CoV-2感染严重后果的相对风险
在暴露于免疫抑制剂综合措施的患者中,有165人入院,25人入住ICU, 57人死亡;在未暴露的人群中,有3373人住院,400人ICU住院,658人死亡(表2而且补充表A4).在我们基于倾向评分的模型中加权后,有346例患者暴露于免疫抑制剂,339例未暴露于免疫抑制剂,协变量分布很平衡(表1而且补充图A1).在加权模型中,抗贫血药物使用的分布并不平衡,但在我们的回归模型中,将其作为一个变量影响不大(补充表A4),所以我们从最终模型中删除了它。入院的粗相对危险度为3.36 (95% CI 2.95 ~ 3.83), ICU住院的粗相对危险度为4.29 (95% CI 2.89 ~ 6.37),死亡的粗相对危险度为5.95 (95% CI 4.60 ~ 7.69) (表2).在我们基于倾向评分的模型中加权后,入院的调整相对风险为1.13 (95% CI 0.95-1.33), ICU住院的调整相对风险为1.16 (95% CI 0.66-2.03),死亡的调整相对风险为1.56 (95% CI 1.10-2.22) (表2).
免疫抑制剂亚组:SARS-CoV-2感染严重后果的相对风险
对于暴露于选择性免疫抑制剂、TNF抑制剂或IL抑制剂的患者,与未暴露的患者相比,调整后的入院相对风险为0.83 (95% CI 0.51-1.34), ICU住院相对风险为0.92 (95% CI 0.23-3.71),死亡相对风险为1.17 (95% CI 0.38-3.62) (表3而且补充表A5-A7).暴露于钙调神经磷酸酶抑制剂、其他免疫抑制剂、羟氯喹或氯喹的患者,与未暴露于钙调神经磷酸酶抑制剂的患者相比,入院的调整相对风险为0.82 (95% CI 0.60-1.12), ICU住院的调整相对风险为1.03(0.43-2.49),死亡的调整相对风险为0.93 (95% CI 0.47-1.85)。对于暴露于全身糖皮质激素的患者,与未暴露于全身糖皮质激素的患者相比,入院的调整相对风险为1.34 (95% CI 1.10-1.62), ICU住院的调整相对风险为1.76 (95% CI 0.93-3.35),死亡的调整相对风险为2.38 (95% CI 1.72-3.30)。
与未接触糖皮质激素的患者相比,当累积糖皮质激素剂量被归类为中度或高剂量时,调整后的入院相对风险分别为1.20 (95% CI 0.89-1.62)和1.47 (95% CI 1.15-1.89), ICU住院相对风险分别为1.92 (95% CI 0.82-4.46)和1.58 (95% CI 0.62-4.04),死亡相对风险分别为1.84 (95% CI 1.08-3.13)和2.91 (95% CI 1.92 - 4.39) (表4而且补充表A8).
敏感性分析:SARS-CoV-2感染严重结局的相对风险
比较目前使用免疫抑制剂的用户和以前使用免疫抑制剂的用户,调整后的入院相对风险为1.13 (95% CI 0.83-1.52), ICU住院相对风险为1.21 (95% CI 0.68-2.15),死亡相对风险为1.21 (95% CI 0.68-2.15) (表5而且补充表A9).当限制入院的COVID-19患者作为主要诊断时,暴露于免疫抑制剂的患者死亡风险(校正后相对风险1.30,95% CI 0.94-1.82)和ICU住院风险(校正后相对风险0.89,95% CI 0.50-1.56)均未显著增加(补充表A10).
在2020年4月21日改变检测策略之前,有199名患者暴露于免疫抑制剂,7794名未暴露于免疫抑制剂;2020年4月21日至10月18日,有328名患者暴露,28 406名未暴露(补充表A11和A12).在第一和第二阶段,调整后的入院相对风险分别为0.99 (95% CI 0.82-1.20)和1.34 (95% CI 1.00-1.80), ICU住院相对风险分别为0.65 (95% CI 0.29-1.46)和3.23 (95% CI 1.50-6.98),死亡相对风险分别为1.06 (95% CI 0.70-1.63)和2.60 (95% CI 1.52-4.46)。
讨论
我们在全国范围内对36 727名SARS-CoV-2检测呈阳性的患者进行队列研究,其中527人暴露于免疫抑制剂,评估免疫抑制剂对并发SARS-CoV-2感染的预后的影响。暴露于复合免疫抑制剂与死亡风险显著增加相关,这主要是由于与全身糖皮质激素相关的风险增加了一倍。糖皮质激素也与34%的住院风险增加有关,而ICU住院风险没有显著增加(表3).与选择性免疫抑制剂、TNF抑制剂或IL抑制剂相关的住院、ICU住院或死亡风险没有显著增加或减少,在接触钙调神经磷酸酶抑制剂、其他免疫抑制剂、羟氯喹或氯喹的患者中也没有显著增加或减少(表3).这些发现与两项针对COVID-19患者的跨国研究一致:糖皮质激素与合并炎症性肠病患者ICU住院或死亡风险增加有关;糖皮质激素与风湿合并症患者入院风险增加有关[18,20.].
这一发现与COVID-19早期糖皮质激素相关的死亡风险增加形成对比,研究发现高剂量糖皮质激素可降低重症患者的死亡率[10,11].尽管如此,在RECOVERY试验中不需要补充氧气的患者并没有从地塞米松中获益,其效果与危害是相容的(率比1.19,95% CI 0.91-1.55) [10].糖皮质激素在病程早期的这种有害影响可能是由于肾上腺应激反应受到抑制,以及它们对干扰素产生的抑制作用,导致对病毒感染的先天反应受损。慢性糖皮质激素暴露也具有多效性代谢影响,包括葡萄糖处理受损和骨骼肌分解代谢等影响,这可能导致不良后果。相比之下,在严重疾病中糖皮质激素的启动似乎抑制了失调的炎症反应,否则会导致多器官受累和凝血。在我们的研究中看到的影响似乎与剂量有关,但这些亚组很小,所以剂量效应的解释必须是试探性的。相比之下,大剂量糖皮质激素治疗可降低严重COVID-19疾病患者的死亡率。在我们的研究中,大多数患者没有住院,他们的COVID-19症状较轻,不需要氧治疗,与RECOVERY试验的这个子集类似。这些发现提出了一个重要的问题,即如何改善服用糖皮质激素的患者的COVID-19预后。在COVID-19期间,使用糖皮质激素的患者是否需要像其他并发疾病一样增加剂量,还是需要减少剂量,需要进一步调查。
这项全国性队列研究的重要优势包括使用来自全国登记册的处方和医院活动数据。我们的研究通过纳入丹麦所有SARS-CoV-2检测呈阳性的人,减少了监测偏差,这是基于自发报告病例的研究的局限性。我们通过使用完整的队列,而不限制特定的患者群体,最大限度地发挥作用。这有助于广泛控制混杂因素,包括表明使用免疫抑制剂和糖皮质激素的各种疾病,进一步提高了我们结果的可靠性。使用倾向评分加权模型控制协变量,优化临床免疫抑制剂暴露平衡人群亚群中的协变量分布。我们的偏倚分析表明,与免疫抑制剂相关的风险可能比估计的要大,因为选择偏倚削弱了相对风险估计(见补充材料).在2020年4月21日之前,选择偏倚的影响更大,当时优先检测使用免疫抑制剂的患者,这可能导致与该日期之后相比估计的相对风险较低(补充表A9和A10).
我们也认识到我们研究的局限性。我们关于免疫抑制剂类别的效果的结论是谨慎的,因为所选择的组(糖皮质激素除外)包括许多可能具有不同效果的药物类别,削弱了我们检测与单个药物关联的能力。由于暴露的受试者数量较少,匹配权重模型针对的是被治疗者的人群平均治疗效果,这阻碍了风险估计对没有可能需要免疫抑制剂治疗的潜在疾病的人群的普遍性。我们的模型中协变量的数量在统计上受到结局事件数量的限制,因此可能存在由未测量的疾病严重程度引起的残留混杂。残余混杂是指当前使用者与以前使用者相比,与免疫抑制剂相关的死亡风险估计值的衰减,在数字上仍然增加,但不再具有统计学意义。诊断编码受到临床医生实践差异的影响,这是使用全国登记数据时的固有限制。进一步的研究可能受益于更详细的严重程度测量。然而,这不太可能完全解释糖皮质激素暴露与严重后果之间的关系,因为其他免疫抑制剂(如TNF抑制剂)也是治疗严重IMIDs的药物,但相比之下,这些暴露与严重后果没有显著相关性。
在我们的队列中,大多数COVID-19死亡患者从未住进ICU,大量患者在死亡时没有接受医院护理。与ICU入院相比,虚弱可能是与免疫抑制剂相关的更多死亡人数和更大相对风险的原因。入住ICU不仅取决于对入院患者的临床评估,还取决于身体虚弱、预期寿命短以及患者和家属的偏好等因素,如。有这种情况的护理院居民可能不会被转移到医院,因此不会被评估为ICU入院。在大流行的背景下,其他卫生系统因素也可能很重要[31].
总之,这项全国性队列研究发现,发病前接触糖皮质激素与SARS-CoV-2感染的预后恶化有关[18,19].有必要进行研究以确定改变剂量是否有益,并注意治疗开始时COVID-19的严重程度。虽然其他药物干预仍然是相关的研究候选,但来自多个来源的证据表明糖皮质激素对预后的重要性,其影响可能取决于疾病过程中的时间。我们发现其他免疫抑制剂与严重后果没有显著相关性,这是初步的,但在大流行期间,它们支持对有持续医疗需求的广泛患者人群继续使用类固醇保留免疫抑制剂。
补充材料
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脚注
作者贡献:D. Ward负责研究设计、结果解释和手稿撰写。M. Thomsen Ernest和S. Gørtz负责统计分析。S. Gørtz, N. Nyboe Andersen, S. kæ r, C. Fynbo Christiansen, S. Christensen, S. Bastrup Israelsen, T. Benfield, A. Pottegård和T. Jess负责研究设计、结果解释和手稿的批判性修订。所有作者同意对工作的各个方面负责,以确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。D. Ward证明所有列出的作者都符合作者标准,没有其他符合标准的作者被遗漏。
利益冲突:沃德没有什么可透露的。
利益冲突:S. g . rtz没有什么可透露的。
利益冲突:M. Thomsen Ernst没有什么可透露的。
利益冲突:n·n·安达信没有什么可透露的。
利益冲突:S.K. kæ r没有什么可透露的。
利益冲突:J.哈拉斯没有什么可透露的。
利益冲突:克里斯滕森没有什么可透露的。
利益冲突:C. Fynbo Christiansen没有什么可透露的。
利益冲突:S. basstrup Israelsen没有什么可透露的。
利益冲突:T. Benfield报告了来自诺和诺德基金会、西蒙森基金会、Lundbeck基金会、Kai基金会、Erik和Susanna Olesen慈善基金、GSK、辉瑞、吉利德科学、MSD的无限制资助;勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、罗氏(Roche)、诺华(Novartis)、Kancera AB的资助;GSK、辉瑞、吉利德科学、MSD、Pentabase的顾问委员会成员;葛兰素史克(GSK)、辉瑞(Pfizer)的咨询费;葛兰素史克、辉瑞、吉利德科学、勃林格殷格翰、艾伯维的讲座费;礼来公司捐赠了试验药物(baricitinib)。
利益冲突:A. Pottegård报告了在提交的工作之外,从爱尔康、Almirall、安斯泰来、阿斯利康、勃林格殷格翰、诺和诺德、施维耶和LEO Pharma支付给他的机构的资金。
利益冲突:T. Jess报告了Lundbeck基金会的COVID研究拨款。
支持声明:T. Jess获得了Lundbeck基金会的财政支持(R349-2020-582)。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2021年3月15日。
- 接受2021年8月9日。
- 版权所有©作者2022。
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