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Dupilumab治疗与安慰剂改善恶化率和不受控制的严重哮喘患者的肺功能结果和高2型生物标志物在基线,不管第三阶段基线特征的探索研究https://bit.ly/3yR7MlD
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严重哮喘影响估计有5 - 10%的哮喘患者人群(1]。各种人口因素,如性别、年龄、肥胖和发病的年龄,与哮喘相关疾病严重程度(2,3,此前发现哮喘治疗的疗效取决于病人的人口统计(4,5]。
大约有50%的哮喘患者受到2型哮喘炎症的影响,以增加产量的白介素(IL) 4, IL-5和IL-136]。Dupilumab,一个完整的人VelocImmune-derived单克隆抗体(7,8),块共享受体组件il - 4和IL-13 2型炎症的关键和中央司机在多种疾病9]。在欧盟,dupilumab表示作为一个附加维持治疗≥12岁患有严重哮喘患者2型的特点是血嗜酸性粒细胞炎症和/或提高分数呼出一氧化氮(F伊诺)控制不足与大剂量吸入激素(ICS) +维持治疗的另一个药品(10- - - - - -12]。在第三阶段自由哮喘探索研究(NCT02414854),附加dupilumab 200毫克到300毫克每2周,与安慰剂,显著降低严重哮喘发作,改善pre-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1),一般耐受性良好整体人口的不受控制的患者,严重哮喘。升高2型患者治疗效果更大的生物标志物在基线(血液嗜酸性粒细胞或F伊诺)[11]。
在这个non-prespecified事后第三阶段的分析,探索研究中,我们评估疗效的dupilumab人口2型生物标志物基线水平升高的患者(血嗜酸性粒细胞·µL≥150细胞−1和/或F伊诺≥20磅),并分层子组在基线人口统计学和疾病特征(性别、地理区域、体重指数、年龄、年龄在哮喘发作,药物使用,pre-bronchodilator FEV1重症哮喘急性加重的,在研究开始之前,吸烟史、血液嗜酸性粒细胞水平,F伊诺水平)评价应对dupilumab是否受到这些特征的影响。病人被随机2:2:1:1接收附加皮下dupilumab 200毫克和300毫克或为52周matched-volume安慰剂每2周。注射病人研究访问,直到第12周期间,可以由病人和/或照顾者。详细的研究设计和方法已报告之前(11]。年增长率严重恶化的52周治疗期间使用负二项回归模型,分析了事件发生的总数在观察期间作为响应变量;治疗组、年龄、地区、基线嗜酸性粒细胞地层、基线ICS剂量水平,严重恶化的事件数量1年内研究前,子群(人口或疾病特征如果不同于前面提到的)和治疗不通过小组互动。最小二乘均值变化pre-bronchodilator FEV的基线1在第12周与重复使用mixed-effects模型评估措施。模型包括pre-bronchodilator FEV基线的改变1作为反应变量值达到12周;年龄,治疗组患者性和高度,地区,基线嗜酸性粒细胞地层、基线ICS剂量水平,访问,treatment-by-visit交互,基线pre-bronchodilator FEV1价值,baseline-by-visit互动,小组(人口如果不同于上述协变量)或疾病特点,subgroup-by-treatment互动,subgroup-by-treatment-by-visit交互不。
随机在这项研究中,1902名患者的1584 (dupilumab: 1040;安慰剂:544)·µL基线血嗜酸性粒细胞≥150细胞−1或F伊诺≥20磅。在这些病人中,人口和疾病特征在研究起始治疗组之间的可比性。
Dupilumab与安慰剂的年增长率降低严重恶化,无论人口或疾病在基线特征(图1一个)。一般来说,功效dupilumab人口和疾病之间的可比性特征子组。Dupilumab >患者1大的功效是今年恶化之前研究起始(p = 0.0164),和哮喘发病年龄> 18年(p = 0.0010)。Dupilumab患者治疗效果更大更高的基线血嗜酸性粒细胞浓度(p = 0.0036)F伊诺水平(p = 0.0200)符合以前的观测(11]。
在这个事后分析,dupilumab pre-bronchodilator FEV的改善1治疗12周后开始在所有人口和疾病特征子组检查图1 b)。未发现重大treatment-by-subgroup交互,除了基线血嗜酸性粒细胞浓度(p = 0.0002)F伊诺水平(p < 0.0001),表明类似的治疗对所有的病人,不论他们的人口或疾病特征。
我们的研究表明,在这个人口2型生物标志物升高患者的基线,dupilumab减少严重恶化和改善pre-bronchodilator FEV的年增长率1一直在大多数患者在基线人口和疾病特征。这包括患者不同性别、地理区域、体重指数、年龄、年龄在哮喘发作,药物使用,pre-bronchodilator FEV1重症哮喘急性加重的,在研究开始之前,吸烟史,血嗜酸性粒细胞水平,F伊诺的水平。先前的研究已经发现一些哮喘治疗的疗效取决于病人的人口统计,例如年龄和哮喘发作时,有限的疗效观察患者的哮喘发作< 18年(4,5]。尽管不同年龄患者哮喘发作和恶化的历史显示的变化程度恶化率降低,dupilumab是有效减少严重恶化与安慰剂在所有子组评估人口和疾病的特点,包括那些在哮喘在18岁之前开始。的好处dupilumab病人肺功能不影响人口和疾病特征。总的来说,这些发现增加的身体的知识指导对哮喘病人的治疗决定。当前星期日指南建议使用dupilumab作为附加治疗成人和青少年严重不受控制的哮喘患者与2型表型(13- - - - - -15]。这种分析支持这些建议,证明dupilumab治疗是有效的在所有患者严重,2型哮喘,无论人口或疾病特征。
总之,响应dupilumab治疗患者的不受控制,甚至是严重,2型哮喘是影响患者在基线人口统计学或疾病特征。
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医学写作/编辑提供的援助恩典Manley博士的节录,由赛诺菲安万特Genzyme和Regeneron制药有限公司
脚注
本研究是注册ClinicalTrials.govNCT0414854数量与标识符。
利益冲突:W.W.会是阿斯利康的顾问,基因泰克,葛兰素史克、诺华Regeneron制药、公司和赛诺菲;并在波士顿科技公司的数据安全监测委员会。
利益冲突:p . Paggiaro获得研究经费是阿斯利康的顾问委员会成员,基耶西,葛兰素史克公司,诺华和赛诺菲。
利益冲突:x穆尼奥斯是一个演讲者,科学顾问和受到临床试验研究者费用从阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,基耶西,西班牙Farma,葛兰素史克,Menarini, Mundipharma,诺华和梯瓦。
利益冲突:结核病收到的卡萨研究来自美国肺脏协会的支持,基因泰克,NIH,诺华,PCORI和赛诺菲;阿斯利康的顾问,勃林格殷格翰的发言,基因泰克,诺华和Regeneron制药、Inc .);基因泰克的演讲人。
利益冲突:m·卡斯特罗接受研究来自美国肺脏协会的支持,阿斯利康、葛兰素史克、NIH,诺华,PCORI, Pulmatrix,赛诺菲-安万特和赢家;基因泰克公司的顾问,诺华公司,赛诺菲-安万特和梯瓦;议长费收到阿斯利康,基因泰克,葛兰素史克,Regeneron制药、公司,赛诺菲和梯瓦;收到爱思唯尔的版税。
利益冲突:G.W. Canonica收到议长费用和是碱性的顾问委员会成员,阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克,哈尔过敏,Menarini, Mundipharma,诺华,Regeneron制药、Inc .)、赛诺菲、Stallergenes格里尔和Uriach。
利益冲突:J.A.道格拉斯获得研究经费,议长费用和是阿斯利康的顾问委员会成员,葛兰素史克公司,诺华和赛诺菲。
利益冲突:y Tohda是阿斯利康的顾问,Kyorin制药和赛诺菲。
利益冲突:n Daizadeh的员工,可能持有股票或股票期权在赛诺菲。
利益冲突:b·奥尔蒂斯是一个员工和股东Regeneron制药、公司。
利益冲突:n Pandit-Abid的员工,可能持有股票或股票期权在赛诺菲。
支持声明:研究由赛诺菲和Regeneron制药公司资助信息本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年12月22日。
- 接受5月23日,2021年。
- 版权©2021年作者。
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