摘要
截至2020年5月21日,严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)已在200多个国家造成500多万例2019冠状病毒(COVID-19)病例。大多数发生重大疫情的国家已采取社会隔离或"封锁"措施,以减少病毒传播。因此,现在的关键问题是,何时、如何以及在多大程度上可以取消这些措施。
利用每日新确诊病例数和死亡率的公开数据拟合回归模型估计轨迹,即倍增次数和再生数(R0)疾病,前后规定的控制措施。这些数据跑到21 2020可以,并且是足以在89个国家的分析。
R的估计0基于这些数据的封锁之前的数据与之前发表的数据基本一致:在可分析病例数量最多的国家(美国、意大利、西班牙、法国和英国),在2.0到3.7之间。几乎没有证据表明,在许多地方,限制措施将R降到了远低于1的水平,其中法国降得最快0病例为0.76(95%可信区间0.72-0.82),死亡率为0.77(95%可信区间0.73-0.80)。
有人提议将间歇性封锁作为控制疫情的一种手段,同时允许一段时间内增加自由和经济活动。这些数据表明,几乎没有国家可以每月有一周不受限制的时间不看到这种流行病的复发。同样,恢复因封锁而被阻止的20%的活动,与在大多数国家防止艾滋病死灰复燃似乎很难协调起来。
摘要
来自多个国家的数据显示,目前对行为的限制几乎无法遏制COVID-19的传播。恢复20%目前被排除在外的个人之间的接触似乎足以在许多国家重新启动该流行病的进展。https://bit.ly/2B4dIOw
介绍
2019冠状病毒(COVID-19)是由一种新型冠状病毒(严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2 (SARS-CoV-2))引起的呼吸道疾病[1]。它的传播已是2020年[决定性事件1- - - - - -3.]。另外两种冠状病毒,sars -冠状病毒和中东呼吸综合征-冠状病毒分别在2002年和2012年被发现[4]。虽然这两种病毒都导致了大规模的疾病爆发,但它们的致命性更强,传播性更弱,没有引起大流行。
SARS-CoV-2已经在世界大部分地区传播。大多数国家都限制了旅行,关闭了大部分工业,调整了经济结构,并把重点放在了控制上。截至2020年5月21日,经检测确诊的COVID-19病例有4927723例,其中324737人死亡[5]。已有207个国家报告了病例。
已经采取了各种措施来控制病毒的传播。其中最严格的被称为“封锁”,几乎把人们完全限制在自己家里。限制和豁免的具体形式因国家和地区而异[6,但这一切在减少经济活动方面都是昂贵的,而且限制社会互动也很痛苦。因此,何时以及在多大程度上放松这些限制的问题迫在眉睫。7,8]。4月底,一些欧洲国家开始尝试放宽一些限制,但在5月底,世界大部分地区仍有大量的死亡率[5]。因此,我们需要了解病毒的传播能力以及已经采取的社会隔离和封锁措施的有效性。在实施限制之前,病毒的最初传播与封锁期间的传播之间的差异可以估计封锁措施的有效性。它还可以表明,在不重新出现感染的情况下,这些措施可以放宽到何种程度。
本文利用多个国家的公开数据来模拟SARS-CoV-2在封锁前和封锁下的传播,并估计当前限制放松的范围。
方法
数据
数据上的COVID-19的新的确诊病例和报告人死亡例数已知有COVID-19的编号从欧洲中心的疾病预防和控制的网站(www.ecdc.europa.eu/en/covid-19-pandemic)。这些都是对用于该报告说,至少100人死亡国家的那些至少1000例确诊病例已报告病例的5月22日到2020年的死亡率数据和数字下载。感染的个体的到达模式决定暴发的初始阶段的过程中,因此前几天已经报道了总共10个死亡或100案件在每个国家被丢弃。这让89个国家有进一步审议足够的数据。
这两种类型的数据具有重要的限制:感染和死亡的不同比例在每个国家和随时间没有记录。但他们提供的信息,涵盖大多数国家一个大的,稳定的和标准化的来源。确诊病例是谁已经为SARS-COV-2检测呈阳性的个体。不幸的是,没有任何一个国家管理的完整,连续的检测和限制,并在测试策略的变化使该数据尤其成问题。数据是对住院病例和无症状或paucisymptomatic倾斜的情况下,特别是,将低估。然而,在当前流行的最好的信息,并在患病最近的变化,可用。死亡率数据具有固有的滞后降低其灵敏度最近的变化。然而,大多数国家都有住院病例系统的测试和发生在医院死亡最多,所以特定疾病的死亡率可能低于确诊病例偏见。因此,死亡率数据是优选的情况下的结果的冲突。检查的不一致性和文物每个国家包含的数据。 The 10 occasions where countries reported negative numbers of cases were discarded. The data for China on 18 April 2020 showed a spike that appears to be an artefact of redefinition, and was also discarded. Iran reported nothing on the 4 April 2020 and a spike on the 5 April 2020, so those reports were split evenly across the 2 days.
模型的结构
一种直接传播的疾病每天会感染的人数与感染人数乘以易感人数成正比。尽管新冠肺炎病例和死亡的绝对数字令人震惊,但每天的数字在每个国家人口中所占比例非常小,因此,易感个体的数量几乎是不变的。这意味着,在持续的行为期间,指数轨迹是可以预期的。无论每天的数量是增加还是减少,这都应该成立。
每个国家都以不同的方式实行限制,因此,这些数据不是用来解释这些规则以及人们对这些规则的反应,而是用来确定稳定增长和下降的时期。其目的是计算每个国家在封锁之前和封锁期间的指数增长率。这需要识别并丢弃数据受原始、预锁定和修改后的锁定行为影响的过渡期。
数据已载入r3.6.1 (R项目)[9和分别分析每个国家的死亡率和病例。对数据的初步检验表明,与泊松分布相比,几乎所有数据集的模型周围的残差都是过度分散的。因此,所有的模型使用负二项误差族,与一个对数链路函数。
指数模型
To find the best representation of the initial, exponential growth phase, a pair of generalised linear models were fitted for each combination of start and finish date at least 10 days apart such that the finish date was no later than 5 days before the day that the maximum number of events was observed. The 5-day interval was chosen after exploration of the Spanish and Italian data, where tight lockdowns were associated with obvious changes in the trajectory. These changes were particularly visible because of the large numbers of infections in those countries at that time. Adjusting this interval changes the estimates, and estimability, of individual countries' trajectories but produces similar overall patterns.
每对中的第一模型简单包含为时间的线性项。第二个模型中包含用于时间线性和二次项。BIC,贝叶斯信息准则[10],并对每对模型进行比较。选择BIC作为识别指数周期的标准是完全实用的。利用赤基信息准则(AIC)的探索性分析[11,显示了选择的非常短的间隔,而小样本校正(AICc)恶化了这个问题。在BIC中,附加参数的代价与数据点数量的自然对数成正比,因此不太愿意随着样本数量的增加而增加模型的复杂性。
线性模型被认为是潜在的指数增长阶段,如果他们有:1)正点估计斜率;2) BIC低于其平行二次模型。如果多个模型满足这些条件,则采用BIC值最大低于其二次等价的模型。
For the exponential period under lockdown, the model was chosen in a similar way, but with its data not beginning before 5 days after the finish of the first exponential period. No requirement was placed on the slope of the second exponential period, so this could be negative or positive. It could even be larger than that for the first period, if that produced a better fit to the data. No explicit allowance for the lifting of restrictions was included because this would curve the trajectory, and such periods would therefore automatically be selected against. One exponential period was identified in the case data from 19 countries, and two exponential periods for 68 other countries. For the mortality data, these numbers were 1 and 53.
模型检查
为了对这些模型进行直观检验,亦拟合了整个轨迹的广义加性模型(GAM) [12]。在大多数情况下,曲线的末端与指数模型相似。应该注意的是,GAMs倾向于稳定的变化和曲率,而许多行为上的变化是相当突然的。对于一些国家来说,GAM和指数模型之间的不匹配主观地引起了关注。这些都在数字中显示出来了。
斜率及其周围的置信区间的直接使用是有限的。但是,用2的自然对数除以它们,可以得到流行病增长的两倍时间或其衰减的一半时间。
复制(R)号码
R0,对于疾病的基本再生数,是人们预期的头号感染者将疾病传给在一个天真的人口。这是疾病传播的关键:1以上的疫情将加速,低于爆发将会消失。因为这些数据只包括在每个国家的情况下的一小部分,它们不能直接用于估计ř0。相反,R0库[13],用于应用W的方法allinga和Lipsitch(14]将指数轨迹的估计和相关的不确定性转化为R的估计0在封锁之前和封锁期间这种方法需要对连续感染间隔的估计分布。N计算平均4天,标准差2.9天的对数正态分布ishiuraet al。(15是用来做这个的。当改变这个分布时,会改变R的个别估计值0在美国,封锁之前和封锁期间的估算值之间的关系,相对于合理的选择来说是不敏感的。
“封锁”的影响估计
大多数关于R的讨论都认为它表明疾病的爆发是会增长还是会消失。最多用R的大小来表示这些变化。然而,它也是一种衡量个体在足够近距离接触后传播疾病的频率。因此,R值和1之间的差值包含了需要改变多少行为才能阻止疾病传播的信息,或者个人之间的接触限制可以放宽多少,而不会导致感染复发。
当局随后考虑了四项放宽封锁范围的预算(表1)。首先,这将被称为时间比率,是呈指数级的简单比之前和期间锁定。这表明在锁定天数所需要的平衡先前行为的单天数。第二,R的逆0一级一级的禁闭是退路这是在封锁状态下接触者的比例可以增加,而不会导致疫情再度爆发。由于持续的行为与预防的行为大不相同,部分原因是允许的行为大部分在国内环境内,而受限制的行为大部分在国内环境之外,因此这项措施的资料相对不足,也没有进一步讨论。第三个指标是可回收部分。计算公式为:
R提供0lockdown是否同时小于1和R0前,这给出了被封锁所阻止的行为的估计比例,可以恢复并导致一个总体的R0等于1。第一种方法和第三种方法会产生不同的结果,因为每天的变化会成倍地结合在一起。一个例子证明了这将是一个疾病的一代时间为1周,有R0的最初2和0.5下锁定:加倍和减半将围绕振荡一个恒定值,与1.25的平均接触率,比1的连续ř将产生稳定性更高的交替周。违反直觉,这表明更多的活动整体可能会间歇性下锁定的策略是可行的。通过从相关的模型参数分布绘图1000个值产生围绕每个估计的置信区间。
虽然目前的限制和封锁在公共卫生方面没有多少先例,但可能需要采取类似的方法来控制其他疾病的未来爆发。预计目前采取的措施可减少其他呼吸道疾病的疾病传播,比例与此类似。因此,也计算了第四个测量值,即两个R值的比值。这,停止限制,是最大的预先锁定R0对于一种假想的疾病或社会而言,如果对目前观察到的有效性进行封锁(按接触者的比例停止),就可以阻止流行病。
结果中给出了89个国家。因为这么多的国家被认为是,一些结果可以预计将出现偶然显著,并且需要在解释个人成绩慎用。下面的讨论将因此在很大程度上侧重于展示多个国家的一致性一般模式。
结果
图1显示了该数据集中死亡人数最多的五个国家的发展轨迹,以及表2显示每个参数的估计值。其余国家的等价图表见补充材料。可以看出,指数增长的间隔是在流行病的早期阶段。这与预期的行为改变是一致的,这是有意的,因为规定已经实施,公众对COVID-19问题紧迫性的认识也在传播。虽然可以认为,西班牙病例的下降速度在5月初似乎有所放缓,当时他们暂时开始放松封锁,但这种影响很小,取消这段时间也会产生非常相似的结果。
对于英国的病例来说,确定的第二个指数阶段几乎是持平的,随后的下降更接近于同期死亡率的下降。这种模式可能是由于2020年4月英国考试大幅增加造成的。指数模型周围的置信区间明显小于GAMs周围的置信区间,这主要是由于GAMs需要额外的参数来描述它们的曲率。
对这些图的目视检查表明,该方法选择了对9个国家(阿尔及利亚、波斯尼亚、加拿大、中国、希腊、伊朗、摩尔多瓦、巴拿马和波兰)的病例和对两个国家(加拿大和罗马尼亚)的死亡率似乎没有代表性的分段。在大多数情况下,这些活动涉及的人数相对较少,或者在该时间段结束时,其每日总人数最高。对大多数国家来说,调整数据可以解决这个问题,但需要对每个国家采取不同的做法,并在分析中引入一个主观因素。加拿大有三个明显的指数周期,与英国的情况大致相似。这些结果包括在内,但在数字中有所显示。该模型忽略了新加坡的第一次小规模疫情,只是从那以后取得了更大的增长。
表S1包含两个最佳病例指数模型的估计斜率和标准误差以及每个模型中的死亡率轨迹。两倍的时间显示,因为这些更直接可解释(图2一个)。其中有许多是太不精确是有益的。However, for those countries with sufficient data, estimates of doubling times from mortality data are generally around 2–5 days. The estimates of halving time under lockdown (图2 b)一般是>7天,比同等的预锁时间高出一倍。对个别轨迹的检查证实了这一印象,其中大多数轨迹下降的速度比上升的速度慢。
R的估计0包含与翻倍时相同的信息。初始指数周期的定义需要R的所有点估计0虽然一些置信区间的下限低于阈值(图2 c和表S1)。几乎所有的价值被封锁(图2 d)在0.6到1.5之间,许多国家的降幅很大(表2)。而之前的分析版本(使用到2020年4月29日为止的数据)显示,几乎没有证据表明各国的R减少了0<0.9,可用附加数据现在建议值接近0.75已经实现[16]。这表明这些国家有高达33%的余地下锁定的被许可的活动的扩大,以及停止限制为这些lockdowns以防止更多传染病是高达25%的更高的比初始ř0COVID-19。
由于大多数国家都在很短的时间内实施了限制并改变了其人口的行为,因此在封锁期间的估计轨迹中有很多不确定性。但更精确的估计(图3)表明,每月定期发布超过1周的封锁很可能导致许多国家的疫情加速。即使是这样,也是基于这样的假设,即从封锁后的间歇释放期间的行为类似于COVID-19疫情导致的行为变化之前的典型行为。有必要了解一下,那些看似可以在更长的时间内摆脱封锁的国家,在哪些方面采取了不同的做法。
同样,在有相当精确数据的大多数国家,放弃接触的可回收比例小于0.2 (图4)。对于10个国家(奥地利,比利时,中国,法国,匈牙利,意大利,荷兰,西班牙,土耳其和美国)从在他们的比例宽松估计95%置信区间的情况和死亡率数据两者的车型排除0这不会提高[R限制01以上。对于其他7个国家,死亡率模型记录了它们报告的在控制COVID-19方面取得的成功,但病例数模型没有记录。在图中,可以看出,大部分的置信区间估计的比例放松限制,将符合避免第二次传播高峰延长左边的垂直线为0.2,和大多数的更精确的点估计也低于这个值。因此,在大多数国家,恢复目前禁止的行为的20%似乎是极其雄心勃勃的,而在许多国家,即使放松10%似乎也存在潜在风险。
讨论
这些分析本质上是临时性的。他们试图从有限的数据集提供估计和预测。这些模型不同于大多数已应用于COVID流行病的传染病模型:它们完全基于目前SARS-CoV-2大流行期间观察到的行为,没有纳入基于其他呼吸道病毒的行为和传播的假设。仅将斜率参数转换为R的估计0使用以前估计的生成时间分布。这种简单性避免了对更传统的流行病学模型所必需的不确定假设的依赖,而是增加了估计值周围的置信区间。它所产生的结果和置信区间似乎与许多计算量大得多的方法相似。然而,这种简单确实限制了人类和病毒行为的细节,以及国家之间的差异,这些都是可以解决的。
尽管如此,一幅令人惊讶的清晰图景仍然清晰可见:如果COVID-19的传播能力增加了25%,目前的封锁措施将无法遏制该流行病在欧洲的蔓延。然而,在大多数数据丰富的国家,它的传播已经得到控制。在已停止的地方,放松管制的余地是有限的:似乎没有哪个地方能够自信地恢复已停止管制的一半。和缓慢下降的死亡率建议未来死亡率不舒服下界:每天保持10%的下降,速度比最好的估计几乎所有这些数据持续下降,意味着总共会有另一个死亡的9倍之际,昨日报道;如果每天增加5%,这个数字将增加到19倍。
有人说,禁闭是“比疾病更糟糕的治疗方法”,但它并不是治疗方法。按照每天5%的速度,它需要35天才能从每天600到100个死亡中恢复过来;再加45,然后减到10。如果每天10%可以维持,那只需要18天加20天。在欧洲之外,许多国家还没有明显地超过或接近顶峰。这表明,在不久的将来,放松管制将意味着死亡率的持续上升,而大幅放松管制很可能需要迅速重新实施禁闭。
R0,或者更准确地说是Rt,似乎是关键,这一问题:直到除非疫苗或有效的治疗变得可用,我们需要一个宜居的方式来保持低于1锁定R,超出了大多数社会将先前想象的接受点,可以包含疾病的传播,但它是很难看到它继续下去。这些数据表明,除非疫苗将很快变得可用,从目前的限制各地的退出战略的讨论,因此需要从快速恢复正常活动的乐观观念上移动。该数据是一个需要采用“新常态”,可以提供使经济活动之间的最佳平衡,同时确保(根据我们的最佳估计数至少减少了80%),在之前的社会交往非常大幅度减少更一致。它超出了本文的范围来描述一个新的正常的部件可能是什么,但讨论将包括继续保持社交距离,市民使用面覆盖物,检测,跟踪和隔离被感染的个体和联系人之间的无症状个体的广泛筛选其他注意事项[17- - - - - -19]。
总之,根据迄今为止在89个国家发生的SARS-CoV-2大流行的行为进行的简单分析表明,病例和死亡率呈指数增长和缓慢下降的影响显著一致。如果没有疫苗,这些估计与“封锁”后恢复以往活动不符。
补充材料
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脚注
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利益冲突:M. Lonergan没有什么可透露的。
利益冲突:J.D. Chalmers获得了葛兰素史克、勃林格殷格翰、阿斯利康、辉瑞、格里福斯、拜耳、Polyphor和Insmed的研究资助;并从葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、拜耳医疗(Bayer Healthcare)、Aradigm公司、格里福斯(Grifols)、辉瑞(Pfizer)、博林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、Napp和Insmed等公司获得咨询、国会差旅或演讲费。
- 收到了2020年4月30日。
- 接受2020年5月26日。
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