抽象的
背景病毒脱落的持续时间是指导隔离预防和抗病毒治疗决定的核心。然而,关于严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)长期脱落相关危险因素以及洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)治疗对病毒脱落的影响的研究仍然很少。
方法收集了2020年1月31日至3月9日期间在中国湖北省第三人民医院隔离病房接受逆转录PCR转换的所有SARS-CoV-2感染患者的数据。我们比较了进行LPV/r治疗和未进行LPV/r治疗的患者的临床特征和SARS-CoV-2 RNA脱落。采用Logistic回归分析评估与延长病毒脱落相关的危险因素。
结果120例患者中位年龄为52岁,54例(45%)为男性,78例(65%)接受LPV/r治疗。从症状出现到SARS-CoV-2 RNA检测的中位持续时间为23天(四分位数区间为18-32天)。老年(OR 1.03, 95% CI 1.00-1.05;p=0.03)和缺乏LPV/r治疗(OR 2.42, 95% CI 1.10-5.36;p=0.029)是延长SARS-CoV-2 RNA脱落的独立危险因素。与未接受LPV/r治疗的患者相比,在症状出现10天内开始LPV/r治疗,但从第11天开始未开始治疗的患者的病毒脱落时间显著缩短(中位19天)与28.5天;数秩p <0.001)。
结论在2019冠状病毒病(COVID-19)患者中,高龄和缺乏LPV/r治疗与延长SARS-CoV-2 RNA脱落独立相关。早期给予LPV/r治疗可缩短病毒脱落时间。
抽象的
延长SARS-CoV-2脱落的危险因素包括年龄较大和缺乏洛匹那韦/利托那韦治疗。早期给予洛匹那韦/利托那韦治疗可缩短SARS-CoV-2 RNA脱落时间。https://bit.ly/2LxskI9
介绍
严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)在全球范围内造成大量发病率和死亡率[1.–5.].有关2019冠状病毒病(COVID-19)的流行病学和临床特征的证据正在迅速出现[2.–7.].然而,很少有研究评估病毒排出,这对指导临床决策有关隔离预防措施和抗病毒治疗的患者COVID-19 [重要影响的持续时间7.,8.].与病毒脱落持续时间延长有关的因素仍不清楚。最近的一项随机对照试验显示,在住院的COVID-19重症患者中,洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)治疗不能提供标准护理以外的额外益处(包括与病毒脱落有关的益处)[9].但是,A.事后亚组分析发现LPV的较早施用/ R处理加速了临床回收和减少的死亡率[9]因此,确定添加LPV/r治疗是否会影响非危重病患者SARS-CoV-2 RNA脱落的持续时间,以及早期使用LPV/r是否会缩短病毒脱落的持续时间,仍然至关重要。
因此,本研究试图评估2020年1月31日至3月9日期间因SARS-CoV-2感染住院的非危重患者与延长病毒脱落相关的危险因素,以及早期给予LPV/r治疗对病毒脱落持续时间的潜在影响。
方法
参与者和数据收集
本回顾性研究纳入2020年1月31日至2020年3月9日期间在湖北省第三人民医院(中国武汉COVID-19疫情期间指定医院之一)住院的所有患者。符合条件的患者已被实验室确诊为SARS-CoV-2感染,并有可用的RNA病毒学数据来估计病毒脱落的持续时间。使用根据世界卫生组织/国际严重急性呼吸道和新发感染联盟病例记录表修改的标准化数据收集表,从电子病历中提取人口统计学、临床、实验室、治疗和连续病毒学数据。我们根据中国COVID-19管理指南(第六版)评估病情严重程度[10],并使用四种严重性等级,如下所示。1) “轻度”表示患者临床症状轻微,胸部影像学检查无肺炎。2) “一般”代表有临床症状的患者(即发热和呼吸道症状)和肺炎胸部影像。3.) “Severe” represented adults who met any of the following criteria: respiratory rate ≥30 breaths·min−1,呼吸室内空气时静息氧饱和度≤93%,动脉血氧压(P敖2.)/吸气氧含量(FIO2.)≤300mmhg,和/或>50%病变在24-48小时内进展。4)“危急”指的是符合以下任何一种标准的成年人:出现呼吸衰竭,需要机械通气,发生休克,和/或其他器官衰竭,需要进入重症监护病房。体温恢复时间定义为从症状出现之日到患者腋窝温度恢复到37.3°C或以下且此后无增加的时间。放射恢复时间定义为从症状出现之日起至患者放射异常好转且其他部位无新放射病变出现之日止。我们还收集了LPV/r治疗的剂量和持续时间。所有资料由两名医生(D. Yan和X-Y)复核。(D. Yan, X-Y)。刘和Y-H。高)。湖北省第三人民医院机构审查委员会批准,放弃患者知情同意。
病毒学调查
在武汉金银滩医院和湖北省第三人民医院采用实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法对SARS-CoV-2感染进行了实验室鉴定。采用了与上述相同的方法,检测试剂由当地疾病控制中心提供[2.,3.].入院后,在症状缓解(发热、咳嗽、呼吸困难)后,每隔2天采集咽拭子标本,采用RT-PCR法检测SARS-CoV-2 RNA。目前还没有定量的病毒学数据。病毒脱落的持续时间定义为从症状出现之日到连续两次咽喉拭子标本(间隔≥24小时)无法检测到SARS-CoV-2,且此后无转换阳性的时间间隔。皮质类固醇治疗指的是给药剂量等于≥25 mg·天的甲基强的松龙−1在住院期间。
Lopinavir /例如治疗
LPV/r(400 mg和100 由各隔离病房的主治医师自行决定,对实验室确诊病例给予mg(口服,每日两次)。治疗时间为≥10 天,根据中国新冠肺炎管理指南(第六版)的建议[10].LPV/r暴露定义为至少接受一次LPV/r剂量。
统计分析
数据以连续变量和数量(百分比)的中位数(四分位间距(IQR))表示对于分类变量,我们采用Mann–Whitney U检验或Kruskal–Wallis检验分析连续变量,采用卡方检验或Fisher精确检验分析分类变量。单变量和调整后的多变量逻辑回归分析用于确定与持续性硬膜外压延长相关的危险因素SARS-CoV-2 RNA脱落的持续时间。病毒脱落时间延长被定义为SARS-CoV-2 RNA脱落的持续时间>23天 天。截止日期已确定先天的基于病毒脱落的中位持续时间。结果定义为从症状出现到SARS-CoV-2 RNA检测阴性的初始时间点,这需要连续两次咽喉拭子样本(间隔≥24小时)的RNA无法检测,且此后未转化为阳性检测。用于长期病毒脱落分析的变量包括年龄、性别、吸烟状况、共病(包括糖尿病、高血压和心脏病)、皮质类固醇治疗和LPV/r治疗。使用Cox比例风险模型分析,评估延长SARS-CoV-2 RNA脱落的危险因素。采用Kaplan-Meier生存分析计算SARS-CoV-2的累积RNA阴性率,分层log-rank统计比较SARS-CoV-2 RNA清除率的差异。所有统计分析使用SPSS 22.0软件(IBM, Armonk, NY, USA)进行。双尾p值<0.05视为有统计学意义。
结果
患者特征
1月31日到2020年9月2020,168例确诊病例被收住我院。在2020年3月9日,共48名患者(28.6%)仍然测试SARS-CoV的-2 RNA和八名患者(4.8%)已死亡阳性。中提供谁被列入,并从最终的分析中排除病人的主要特点补充表E1.有两组间无显着选择偏倚。因此,谁曾SARS-CoV的-2 RNA脱落的转化120例(71.4%)被包括在最终的分析。所有测试的呼吸道标本从咽拭子的。
表1显示了纳入最终分析的120例患者的主要特征。其中,年龄中位数为52岁。54例(45%)为男性,12例(10%)为吸烟者。合并症包括高血压32例(26.7%)、糖尿病10例(8.3%)、心脏病7例(5.8%)。89例(74.2%)患者、30例(25%)患者和1例(0.8%)患者被划分为普通、重症和危重型。54例患者(45%)接受全身皮质类固醇治疗,78例(65%)接受LPV/r治疗。发病后体温恢复和放射学表现的中位时间分别为10天和17天。平均住院时间为21天。
病毒脱落持续时间和危险因素
SARS-CoV-2 RNA脱落的中位持续时间为23天(IQR 18-32天)。在发病后10天内,只有5例(4.2%)患者未检测到SARS-CoV-2 RNA, 46例(38.3%)患者在20天内检测到阴性,85例(70.8%)患者在30天内检测到阴性。大多数患者(86.7%)在症状出现后37天内检测不到SARS-CoV-2 RNA,但一个亚组12名患者在症状出现后40天内检测到SARS-CoV-2 RNA (图1).在不同疾病严重程度的三组中,SARS-CoV-2脱落的中位持续时间没有显著差异(一般为23天)与严重的26天与关键的28天;p = 0.51)。
在我们的研究中,SARS-CoV-2 RNA脱落的持续时间>23 天数(高于中位数)被定义为病毒脱落时间延长。病毒脱落时间延长的患者和无病毒脱落的患者的主要特征见表格1.Prolonged RNA shedding was associated with a delayed recovery of radiological manifestations (median 20 days与13.5天;P <0.001)和延迟恢复体温(中位12天与7.5天;p < 0.001)。在最终纳入所有120例患者的多因素logistic模型中,年龄较大(OR 1.03, 95% CI 1.00-1.05;p=0.03)和缺乏LPV/r治疗(OR 2.42, 95% CI 1.10-5.36;p=0.029)是与SARS-CoV-2长期脱落相关的独立危险因素(表2和补充表E2).然而,合并症(包括当前吸烟、高血压、糖尿病和心脏病)和全身皮质激素的使用与延长的病毒脱落无关(表2和补充表E2)。当使用Cox比例风险模型分析数据时,观察到SARS-CoV-2 RNA清除时间延长的类似风险因素(补充表E3以及补充图E1和E2).
洛匹那韦/利托那韦治疗的效果
120例患者中,78例(65%)患者接受LPV/r治疗。接受LPV/r治疗的患者与未接受LPV/r治疗的患者具有相似的基线特征(表3).然而,接受LPV/r治疗的患者更有可能患有严重的COVID-19,这些患者中有更大比例的淋巴细胞计数<0.8×109细胞·L−1相比那些没有LPV / R治疗。LPV/r therapy was initiated at a median of 10 days (IQR 7–13 days) from symptom onset.图2显示从症状出现到LPV/r治疗开始的时间分布。LPV/r治疗的中位持续时间为10天(IQR为9-10天)。61例患者(78.2%)接受LRV/r≥10天的治疗。LPV/r治疗组SARS-CoV-2脱落的中位持续时间为22天(IQR 18-29天),明显短于无LPV/r治疗组(28.5天,IQR 19.5-38天;log-rank p = 0.009) (补充图E3).与未接受LPV/r治疗的患者相比,在症状出现10天内开始LPV/r治疗的患者SARS-CoV-2 RNA脱落时间较短(中位19天)与28.5天;log-rank p < 0.0001) (图3a)相比之下,开始LPV/r治疗>10%的患者病毒脱落的平均持续时间没有差异 症状出现的天数和未接受LPV/r治疗的患者(中位数27.5 天与28.5天;log-rank p = 0.51) (图3b).
讨论
病毒脱落通常被用作衡量传染性的替代指标。因此,确定病毒脱落的持续时间将是COVID-19患者控制政策和抗病毒治疗的关键。在目前对120名住院的COVID-19非危重患者的研究中,我们首次发现,高龄和缺乏LPV/r治疗是延长病毒脱落的独立危险因素。我们还发现,在症状出现后10天内给予LPV/r治疗,而不是之后,可以缩短SARS-CoV-2 RNA的脱落时间。然而,我们没有观察到共病和皮质类固醇使用对病毒脱落持续时间的影响。
作为一种新出现的新型冠状病毒,SARS COV-2 RNA脱落持续时间的数据有限。我们先前的研究报告了19.5的SARS COV-2 RNA脱落的中位持续时间。 日子[7.].最近一项包括191例确诊病例的研究表明,幸存者的SARS-CoV-2 RNA检测中值为20天,而非幸存者的检测中值为死亡[8.].Our corresponding estimate in the current study was 23 days using throat-swab specimens for viral detection. In addition, the median duration of SARS-CoV-2 RNA shedding did not differ between severe and general patients in the current study, which was in contrast to a study that recruited patients infected with Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), in which more severely ill patients typically had higher RNA levels and more prolonged shedding [11].此前的研究报告称,在非幸存者中,可检测到的SARS-CoV-2 RNA可能持续存在直至死亡[8.,9].危重患者是否比一般患者或重症患者的病毒脱落时间更长,尚需进一步研究。然而,RT-PCR检测到的SARS-CoV-2 RNA脱落时间较长,采取更严格的感染控制措施,如长时间隔离和严格的飞沫预防措施,可能是有针对性和适用的,以避免大范围传播。
我们的研究结果表明,年龄越大,SARS-CoV-2 RNA的脱落时间越长,这是一个独立的因素。以前的研究表明,年龄越大,SARS-CoV-2感染的风险越大,并且与急性呼吸窘迫综合征的发生和死亡率的风险越高有关[8.,12]。我们的研究结果通过解决年龄与SARS-CoV-2 RNA脱落之间的关联进一步有助于文献。一种可能的解释是,老年患者通常产生不太强烈的先天性和适应性免疫反应,限制了病毒清除,从而导致病毒脱落持续时间延长[13].有趣的是,先前对sars冠状病毒的研究表明,参与先天免疫的基因多态性(即白细胞介素-18、白细胞介素- 1a和纤维蛋白原样蛋白2)可受年龄和性别依赖的调节,在疾病初期与病毒载量有关[14].这凸显了宿主遗传因素在病毒感染过程中的重要性,值得对COVID-19进行进一步研究。
洛匹那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂,与利托那韦联合使用,以提高洛匹那韦的药物生物利用度[15].LPV / R已经被证明是有效地感染了SARS冠状病毒[例16]LPV/r也改善了MERS-CoV感染的狨猴和小鼠的临床参数[17,18].我们的研究首次表明,缺乏LPV/r治疗与COVID-19非危重患者SARS-CoV-2 RNA长时间脱落独立相关。给予LPV/r治疗较不给予LPV/r治疗可缩短病毒脱落时间。有趣的是,亚组分析显示,与不进行LPV/r治疗相比,早期给予LPV/r治疗10天内,而不晚给药(10天后开始)可缩短SARS-CoV-2 RNA脱落时间。最近的一项随机对照试验表明,在需要一系列呼吸支持模式的住院COVID-19成年重症患者中,LPV/r治疗不能提供除标准护理之外的额外益处,包括与病毒脱落有关的益处[9].但是,A.事后随机对照试验LPV/r治疗亚组分析发现,早期给予抗病毒治疗可加速临床康复,降低死亡率,这与我们的研究结果一致。诚然,试验招募的患者处于感染的晚期阶段(对照组的死亡率为25%)。相比之下,由于分诊策略,我们队列中的大多数患者(99.2%)为COVID-19非危重患者。由于LPV/r并不是专门针对SARS-CoV-2而设计的,因此可以合理地预期,LPV/r对SARS-CoV-2的作用不如神经氨酸酶抑制剂对流感的作用有效[19].The median duration of viral shedding, even in patients who received LPV/r treatment within 10 days from symptom onset, was 19 days in the current study, demonstrating that LPV/r treatment could not completely inhibit viral replication. In this regard, earlier administration of LPV/r therapy after symptom onset, to patients who were not in the late phase of infection, may be crucial to determine the efficacy. Nevertheless, randomised clinical trials remain crucial to test whether earlier administration of LPV/r treatment could shorten the duration of viral shedding, accelerate the clinical recovery and improve survival in patients with COVID-19, especially in non-critically ill patients.
我们的调查有一些局限性。首先,SARS-CoV-2 RNA的存在并不一定意味着传染性病毒的产生。其次,由于分诊策略,我院几乎所有患者都被划分为普通和重症;因此,将这些发现推到危重病人身上需要谨慎。第三,SARS-CoV-2 RNA脱落时间的估计受到呼吸标本类型、呼吸标本采集频率和缺乏定量病毒RNA检测的限制。第四,我们将死亡病例排除在最终分析之外,因为所有死亡病例直到死亡前都有可检测到的SARS-CoV-2 RNA,死亡时间不能准确反映病毒脱落的持续时间;因此,病毒脱落和死亡率之间的联系不能被评估。最后,我们的研究结果的解释受到样本量和缺乏宿主遗传分析的限制。仍需要进一步的大规模队列研究,以更好地定义病毒长期脱落的危险因素,包括测试使用皮质类固醇对COVID-19患者的影响。
总之,老年人以及缺乏LPV / R治疗有相互关系与长期SARS-COV-2 RNA脱落。LPV / R治疗的早期给药可以缩短SARS-CoV的-2 RNA脱落的持续时间。随机临床试验,以确定LPV / R治疗的非危重患者COVID-19需要的有效性。
补充材料
可共享的PDF
确认
我们感谢魏洁关(呼吸疾病国家重点实验室和国家临床研究中心呼吸疾病,广州医学院第一附属医院,广州,中国)为他的语言版本中编辑的协助。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
作者的贡献:Y-H。高设计了这个项目。d .严,x - y。刘和ibt。丹进行了数据收集。Y-H。高,y n。朱和黄分析了数据并准备了数字。Y-H。高,严德华,尹宁。 Zhu and L. Huang drafted the manuscript. All the authors have revised the manuscript critically, approved the version submitted for publication and have agreed to be accountable for all aspects of the work.
利益冲突:D.燕有没有透露。
利益冲突:X-Y。刘强东没有什么可透露的。
利益冲突:Y-N。朱镕基没有什么可透露的。
利益冲突:黄l没有什么可披露的。
利益冲突:B-吨。丹有没有透露。
利益冲突:G-J章子怡没有什么可透露的。
利益冲突:Y-H。高没有什么要透露的。
- 收到了2020年3月22日。
- 认可的2020年5月8日。
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