抽象
有限制公布的数据确定患者轻度肺病和/或降低的气体传送谁满足特发性肺动脉高压(IPAH)的诊断标准存活和治疗的反应。
2001年至2019年间诊断为IPAH的患者在ASPIRE(评估转诊中心确定的肺动脉高压谱)登记处进行了鉴定。使用基于计算机断层扫描(CT)成像和肺活量测定的预先指定标准,诊断为IPAH而没有肺部疾病的患者被称为IPAH没有-LD(N = 303),和那些与次要/轻度肺气肿或纤维化被描述为IPAH轻度-LD(n=190)。
IPAH患者的生存率明显提高没有-LD比IPAH轻度-LD(1年和5年生存率为95%和70%对分别为78%和22%,p<0.0001)。在IPAH联合组中没有-LD还有伊帕轻度-LD,更高的死亡率的独立预测因子年龄的增加,降低扩散肺的容量为一氧化碳(丁LCO),低级运动能力和IPAH的诊断轻度-LD(均p<0.05)。IPAH患者治疗后运动能力和生活质量改善(均p<0.0001)没有-LD,但不是IPAH轻度-LD. IPAH患者比例没有-LD有丁LCO<45%;这些患者的生存率低于丁LCO≥45%,尽管治疗后他们的运动能力有所提高。
即使是轻微的实质性肺病患者存在谁还会根据目前的建议被列为IPAH对结果有显著的不利影响。这种表型可以通过肺功能检测和临床CT报告进行鉴定。IPAH患者,没有肺部疾病和严重减少丁LCO可代表另一个不同的表型。与这些表型都需要这些数据表明,在患者的靶向治疗是随机对照试验。
抽象
与没有实质性肺疾病证据的IPAH患者相比,患有轻度实质性肺疾病的IPAH患者在生存率和治疗反应方面的预后明显较差http://bit.ly/3agkYn0
介绍
特发性肺动脉高压(IPAH)是一种罕见的疾病(估计发病率<每年500万例),其血流动力学定义为平均肺动脉压(mPAP)>20 mmHg,左心房压≤15 mmHg,肺血管阻力>3 Wood单位[1个,2个]。它在临床上定义为没有与前毛细血管的肺动脉高压的发展,包括结缔组织病,先天性心脏疾病,慢性血栓疾病和肺部疾病[相关的病症或危险因素三]。一些药物治疗已被证明可以改善血流动力学,运动能力和临床事件,并生存在过去的三十年[显著改善4个–6个]. 慢性肺疾病相关的肺动脉高压(CLD-PH)是常见的;90%的重度COPD患者的mPAP>20 mmHg[7个]。与肺病协会显著肺动脉高压是不太常见的;≤5% of COPD patients have mPAP ≥35 mmHg [八]。
严重枕前血流动力学患者可能存在轻度肺病。这会造成对患者是否患有第1组(肺动脉高压(PAH))或第3组(CLD-PH)疾病的诊断不确定性。最近召开的第六届世界肺动脉高压研讨会(WSPH)建议,当肺动脉高压为中-重度、肺活量或实质仅存在中度异常以及肺对一氧化碳的扩散能力时,合并肺疾病的患者应被诊断为PAH(丁LCO)阻塞性或限制性肺功能低下[7个]。
在符合第6次世界卫生大会建议的IPAH诊断标准的轻度肺病患者中,很少有数据定义生存率和治疗反应。我们假设,即使是轻度肺病和/或低气体传输对诊断为IPAH的患者的预后也有负面影响。因此,我们对一家大型肺动脉高压转诊中心18年来确诊为IPAH的患者的特征、生存率和治疗反应进行了研究。
方法
谁曾在我中心已分配2001年2月和一月2019年IPAH或遗传性PAH或CLD-PH的诊断患者从ASPIRE(评估肺动脉高压的频谱在转诊中心认定)登记,由连续的数据库进行鉴定患者称谢菲尔德肺血管疾病单元(谢菲尔德,英国),谁进行多模式的评估和多学科团队的讨论,如前所述[9个]。放射学图像和报告,肺功能测试,肺血流动力学和临床对应被检索,失明的结果。计算机断层扫描(CT)图像已报告在诊断由有经验的肺血管的放射科医师,失明和血流动力学的肺活量测定时间,使用实质性肺病的程度的定性评估:无,次要的,轻度,中度或重度。我n the absence of moderate to severely abnormal spirometry (defined as forced expiratory volume in 1 s (FEV1个)<60%和/或用力肺活量(FVC)<70%,诊断为IPAH或遗传性PAH的无实质性肺病患者称为IPAH没有-LD而那些在最初的CT报告中有轻微或轻度肺气肿或纤维化的患者被称为IPAH轻度-LD。中度至重度肺活量异常和/或中度或重度实质性肺病的患者被定义为CLD-PH。排除由除COPD、肺气肿或间质性肺病(ILD)以外的呼吸系统疾病引起的肺动脉高压患者。此外,排除了有两种或两种以上肺静脉阻塞性疾病(PVOD:小叶中心磨玻璃样混浊、纵隔淋巴结病变和小叶间隔线)影像学特征的患者[10]. 从临床记录中检索吸烟状况和病史。
生活质量以emPHasis-10评分评定[11](划掉的50;较低的评分表示低级症状负荷)。
死亡率数据
与吸烟有关的国家卫生服务人口的个人服务(PDS),当死亡在英国注册时更新系统获得的死亡率数据。谁移居(N = 3)被排除在外的患者,如人患者而对PDS(N = 2)的记录。患者行肺移植是在手术时审查,并使用2019 5月31日,普查日期收集死亡率数据。
跟进
采用两个随访时间点评价治疗效果:第一次随访时间超过90 天,第二次随访时间为9~15 个月;第二次随访时间为6 个月。后一个时间点用于比较接受过类似治疗方法的患者。
统计
和的GraphPad Prism(V8;的GraphPad,拉霍亚,CA,USA);使用SPSS(IBM,纽约Armonk,NY,USA V25)进行统计分析。除非另有规定,连续的数据表示为平均值±SD(使用配对/非配对t检验进行比较)或非参数数据的中位数(四分位数范围)(使用Wilcoxon符号秩/Mann–Whitney U检验进行比较)。使用卡方检验比较频率。在单变量分析中,对p值<0.2的参数进行正向多变量Cox回归。为了在单变量分析和多变量分析中进行比较,连续变量被缩放到平均值。对于其他统计检验,p值<0.05被认为是显著的。采用5 年截短的对数秩检验比较Kaplan-Meier生存曲线。在适当的情况下,使用bootstrap重采样技术导出中值的95%置信区间。
伦理
道德认证由谢菲尔德教学医院NHS基金会信托基金(STH14169)授予,并由国家研究道德服务局(16/YH/0352)批准。
结果
诊断为各种形式的肺动脉高压患者5643的,493周事件的患者被确定谁曾要么特发性或遗传性PAH(以下归类为IPAH,谁形成的主要研究人口)的诊断(图1)。继患者重新评估分配IPAH的诊断,303并没有实质性肺病证据(IPAH没有-LD),而190有轻微的或轻度实质性肺病(IPAH轻度-LD)。在98%,肺功能检查基线右心脏导管检查资料可在97%和丁LCO83%的IPAH患者没有-LD还有伊帕轻度-LD.
IPAH的比较没有-LD对IPAH轻度-LD
IPAH患者没有-LD年轻(平均年龄53对70 岁,p<0.0001),以女性为主(73%对47%;p<0.0001), a higher mean mPAP and mixed venous oxygen saturations (mPAP 55 mmHg对50 mmHg, mixed venous oxygen saturation (S公司VO2个)60%对62%;P均<0.05),并不太可能有比IPAH患者有吸烟史轻度-LD(P <0.0001)(表格1). IPAH患者的肺活量保存良好没有-LD还有伊帕轻度-LD.IPAH患者没有-LD有显著更好地生存比例谁IPAH轻度-LD(1年和5年生存率为95%和70%对78%和22%;P <0.0001)(图2). 当IPAH患者没有-LD还有伊帕轻度-LD在一个多变量模型中进行分析,高死亡率的独立预测因子是年龄增加,低丁LCO%预测,低级增量穿梭步行试验距离(ISWD)和IPAH的诊断轻度-LD(表2)。鉴于由IPAH所涵盖的不同形式实质性肺病的轻度-LD利用肺气肿或间质性肺病亚型的数据重新分析了这个多变量模型。增龄、低ISWD与IPAH的诊断轻度-LD仍然是死亡率的独立预测因子。IPAH患者的生存率无显著差异轻度-LD谁曾肺气肿或ILD(补充图S1). 这些组的基线人口统计和血流动力学也非常相似(补充表S1)。对于IPAH的亚型肺功能数据轻度-LD也示于补充表S1.
影响丁LCO在IPAH生存没有-LD
双峰分布丁LCO%预测(模式30,65)在患者中观察到与IPAH没有-LD最佳切割点为45%(补充图S2). IPAH患者没有-LD谁了丁LCO<45%预处理(IPAH丁LCO<45)年龄较大(平均65对48 年),mPAP较低(51对5个6个 mmHg) and a lowerS公司VO2个(60%对63%的患者丁LCO预测值≥45%(IPAH丁LCO≥45)(均p<0.05)。详细的人口统计数据显示在补充表S2.那些IPAH丁LCO<45更可能有吸烟史(52%对36%,p<0.05)。肺容积(FEV)无显著性差异1个88%对91%,FVC 100%对100%;均p>0.05),但FEV1个/FVC比率较低(71%对76%;P <0.0001)患者IPAH丁LCO<45. IPAH患者1年和5年生存率显著降低丁LCO<45(86%和45%对99%和84%;P <0.0001)(图3);当年龄调整后,这种生存差异仍然存在。
对治疗的反应
患者IPAH 99%没有-LD还有伊帕轻度-LD接受多环芳烃治疗;治疗反应数据如表3和图4.基线ISWD在IPAH是显著较高没有-LD比IPAH轻度-LD:median 210 m对八0 m (p<0.0001). There was no significant difference in time to follow-up between patients with IPAH没有-LD还有伊帕轻度-LD. 在首次随访和1年评估中,在诊断后6个月内接受联合口服治疗的IPAH患者没有-LD相对于ISWD和质量的生活评分(P <0.0001)证明显著改善,而IPAH患者轻度-LD没有。在确诊后6个月内接受口服联合治疗的患者中,IPAH患者的生存率明显提高没有-LD与IPAH患者相比轻度-LD(1年和5年存活率为98%和74%对71%和13%;p<0.0001)(图5). IPAH患者没有-LD还有伊帕轻度-LDwho received oral combination therapy within 6 months of diagnosis and had 1-year follow-up data available had more severe haemodynamics than those who did not; haemodynamic and treatment data for all patients who had follow-up assessments available are displayed in补充表S3.
在IPAH没有-LD组,在ISWD显著变化(Δ)被认为在IPAH患者丁LCO<45(中值Δ+20 m)和IPAH丁LCO≥45(Δ +50 m) who received treatment; both p<0.05. Baseline emPHasis-10 scores were significantly higher in patients with IPAH丁LCO<45患者比IPAH丁LCO≥45(中位数38对27;p<0.01)。IPAH患者随访时emPHasis-10的中位数变化不显著丁LCO<45(ΔemPHasis-10 -4; P = 0.08),但在患者IPAH是显著丁LCO≥45(ΔemPHasis-10 -4; P <0.05)。
讨论
在目前的研究中,我们重新评估了一大批谁曾在一家大型肺动脉高压转诊中心被分配IPAH的诊断病人。通过使用放射报告和肺功能从诊断的时间,我们有不同的特点,对治疗的反应和生存IPAH的标识表型。具体而言,我们已经证明,即使是轻微的实质性肺病患者存在谁被确诊为IPAH(IPAH轻度-LD)与不同的临床图像(保存完好的肺活量,低相关丁LCO%预计重度肺动脉高压),并且对结果有较大的负面影响。此外,我们观察到的IPAH患者的比例没有实质性肺病和肺功能检查不起眼具有低丁LCO. IPAH与CLD-PH的鉴别对所有参与肺动脉高压患者治疗的患者来说是一个持续的诊断挑战。轻度肺动脉高压伴严重肺病(通过放射学和/或肺活量测定进行评估)是常见的,易归为3组(CLD-PH)。同样,大多数人会同意严重肺血流动力学和严重肺病患者(肺动脉高压的严重程度与肺病的严重程度成正比)也有第3组疾病。在符合IPAH传统标准的患者中,出现更温和的肺部疾病将带来更大的诊断和治疗挑战
存活和对治疗的反应在IPAH轻度-LD
在目前的研究中,IPAH患者的生存率轻度-LD明显比IPAH差没有-LD. 此外,尽管IPAH患者没有-LD在开始PAH治疗后,步行距离和emPHasis-10评分有显著改善,但IPAH患者没有同样的改善轻度-LD.患者的一些回顾性研究轻度至中度的肺部疾病和重度肺动脉高压报告改善血流动力学和运动能力以下PAH治疗的开始[12–14]. 反之,Brewis等。[15]未能证明在6分钟步行距离(6MWD)或在118例严重肺动脉高压和不同程度的肺疾病的PAH治疗以下世界卫生组织功能类的改进,而我们先前报告的治疗响应于仅肺血管疗法重症患者CLD-PH 19%[16]。前瞻性随机对照研究中PAH患者的治疗(随机对照研究)与CLD-PH由于COPD /肺气肿已经从方法的弱点遭受[17,18]或招募例轻度肺高血压[19,20],虽然Vitulo等。[21]对31例COPD所致严重CLD-PH患者进行了RCT,发现肺血流动力学有明显改善,但6MWD无改善。
第六届世界卫生大会CLD-PH特别工作组建议,在合并肺部疾病的患者中,当肺动脉高压为中度至重度时,当只有适度的肺活量测定时,应诊断PAH(即FEV1个>60%pred和FVC>70%pred)或出现实质性异常丁LCO阻塞性或限制性肺功能低下[7个]。使用这些标准,病人在我们的IPAH轻度-LD集团将保持其原有的IPAH的诊断。我们对轻度肺实质疾病对治疗反应和生存效果的观察表明,IPAH轻度-LD是一个不同的表型,并且进一步的前瞻性研究,以评估在这些患者中的治疗反应是必要的。一个IPAH识别轻度-LD表型对危险分层、移植和多环芳烃治疗临床试验设计的决定也有影响。
与IPAH丁LCO<45%
T型裂开等。[22]观察到预测百分比的双峰分布丁LCO在166名确诊为IPAH的患者中,证实丁LCO小于45%的pred存活率较低。虽然他们包括轻度或中度肺病的患者,但我们观察到了相似的百分比分布丁LCO在患者无任何肺部疾病(IPAH没有-LD,补充图S2). 随后,O伊森等。[23]描述了一组IPAH患者,没有实质性肺病,但严重减少了气体传输。根据这两项研究,我们的IPAH队列没有-LD患者丁LCO<45%预处理(IPAH丁LCO<45)年纪大了,更可能有吸烟史,并有较低的运动能力。虽然患者的生存IPAH丁LCO<45明显比IPAH患者差丁LCO≥45,观察到在ISWD显著改善PAH治疗后,与IPAH患者轻度-LD. 减少的原因丁LCO有一部分IPAH患者尚不清楚。肺静脉闭塞性疾病是一种罕见的病因丁LCO在血液动力学上与多环芳烃不可区分[10]. 然而,我们排除了根据放射学评估有PVOD可能性的患者(n=18)。考虑到在IPAH吸烟的频率越来越高丁LCO<45有可能丁LCO可以表示肺气肿上横截面成像不可见[24]. 然而,在动物模型中,烟草烟雾也可以引起肺血管重塑,特别是对肺毛细血管造成损伤[25]。因此,所建议的H +从当前研究的数据提供了一个消失毛细管综合征的存在进一步支持oeper等。[26]. 需要进一步的组织学数据来充分解释这一现象。
限制
这是一项回顾性研究,因此有一些数据可用性问题,包括这是不是可以在19%的患者首次随访ISWD数据。第页atients who were unable to attempt the incremental shuttle walking test due to their pulmonary hypertension were ascribed a distance of 0 m, which would minimise any potential bias resulting from missing data. Baseline scores for emPHasis-10 were only available for 34% of patients, since it was only introduced in our centre in 2014. A small number of patients (3%) with IPAH没有-LD还有伊帕轻度-LD没有肺活量测定可用,仅基于CT数据进行分类。实质性肺病评估基于放射科医生最初诊断在我们单位时提供定性的临床报告,而不是完全的定量评估。然而,我们的数据表明,“现实世界”的存在和实质性肺病程度的临床影像学评估可以用来识别不同的结果患者群体。虽然我们现在患者经常接受高分辨CT(HRCT)成像和CT肺血管造影,有些病人没有具体的HRCT成像,因此在这些患者肺实质的评估可能已较为有限。由于有在这项研究中没有对照组,我们不能排除PAH疗法的治疗效果对IPAH患者轻度-LD。
结论
患者即使轻度实质性肺病存在谁,根据目前的建议,将被归类为IPAH对生存显著的不利影响,并在此病人群体,与运动能力治疗后缺乏显著改善有关.IPAH患者的表型轻度-LD可使用肺功能测试和在常规放射报告的存在和肺实质疾病程度的定性临床描述被识别。此外,IPAH患者的比例,没有肺部疾病或PVOD的证据具有严重降低的扩散能力。我们的数据支持患者的这些表型需要进行前瞻性随机对照试验,以评估短期和长期结果PAH治疗的效果。
补充材料
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脚注
这篇文章有补充材料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:A.A.R.汤普森由英国心脏协会中间体临床研究金支持(FS / 18 /3328分之13)。A.J.斯威夫特是由威康信托基金会临床研究职业发展奖学金(205188 / Z / 16 / Z)的支持。本文资金的信息已交存交叉引用出资者注册.
利益冲突:R.A.刘易斯从报告Actelion公司制药以外提交作品的非金融支持。
利益冲突:A.A.R.Thompson报告了英国心脏基金会在研究过程中的拨款;Actelion Pharmaceuticals Ltd在提交的工作之外对会议出席的支持。
利益冲突:C.G.Billings没有什么要披露的。
利益冲突:A.Charalampopoulos报告了来自Actelion Pharmaceuticals的赠款、个人费用和非财务支持、来自诺华的个人费用和非财务支持、来自拜耳和葛兰素史克的赠款,不在提交的工作范围内。
利益冲突:正达埃利奥特报告从Actelion公司制药,葛兰素史克和拜耳,辉瑞,Actelion公司制药和拜耳,从拜耳和Actelion公司制药以外提交的工作会议签到支持拨款咨询委员会的工作和讲学个人费用。
利益冲突:N.Hamilton在提交的工作之外报告MSD和Actelion的个人费用、拜耳的赠款和个人费用。
利益冲突:C.山有没有透露。
利益冲突:J. Hurdman有没有透露。
利益冲突:S.Rajaram没有什么要披露的。
利益冲突:I.Sabroe报告阿斯利康咨询委员会的赠款和个人费用,GSK的赠款,提交的工作之外。
利益冲突:A.J.斯威夫特有没有透露。
利益冲突:D.G。基利报道补助,个人费用和Actelion公司从拜耳和葛兰素史克,个人费用和从MSD非金融支持,外提交作品的非金融支持。
利益冲突:R. Condliffe报告补助,个人费用和非财务支持的Actelion制药公司和拜耳,葛兰素史克从赠款,提交作品之外。
- 收到2019年12月4日。
- 认可的2020年2月16日。
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