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南非夸祖鲁-纳塔尔的耐药结核病和艾滋病患者在开始治疗前和治疗期间发现了与贝达奎林耐药相关的基因突变。常规的隔水层阻力测试需要加快。http://bit.ly/2vnL4VY
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克lobal tuberculosis (TB) control is threatened by drug resistance, with over 500 000 cases resistant to first-line drugs in 2018 [1个]. 贝达奎林是一种高效的结核病药物,在试验和项目环境中改善了耐药结核病(DR-TB)的结果[2个,三]. 世界卫生组织(WHO)建议将其纳入大多数DR-TB治疗方案中[4个]并在临床试验中进一步评价。有几篇关于临床贝达奎林耐药的报道[5个–八]。在确定的日期临床分离株耐药相关变异(RAVS)几乎完全所致Rv0678型可能引起结核分枝杆菌贝达奎林和氯法齐明的最小抑制浓度(MIC)[9个]。
夸祖鲁 - 纳塔尔南非省是一个广泛耐药结核病(XDR-TB)HIV合并感染的患者中爆发[部位10个,11个]. 尽管在夸祖鲁-纳塔尔广泛使用了贝达奎林,但没有进行常规表型或基因型药物敏感性试验(DST),从而使未经鉴定的贝达奎林耐药性可能扩散。
基线检查的临床意义Rv0678型变型尚不清楚[德意志北方银行]. 出现Rv0678型治疗过程中的突变已被记录在案,但其发生率尚不清楚。我们报告了在一个用贝达奎林和氯法齐明治疗的前瞻性肺结核患者队列中,基线和急诊贝达奎林RAVs的发生率和相关临床结果。
在南非夸祖鲁-纳塔尔的一家公立结核病转诊医院就诊的成人肺结核和艾滋病患者,在开始服用贝达奎林后两周内被纳入PRAXIS研究(NCT03162107)2016年11月至2019年1月。抗逆转录病毒治疗是强制性纳入标准。在治疗前6个月的每月访视中收集临床数据、问卷和痰,并在治疗结束后进行随访。这项研究得到了夸祖鲁-纳塔尔生物医学大学和哥伦比亚大学伦理审查委员会的批准。所有sputa接种到分枝杆菌生长指示管中,在BACTEC 960(BD,MD,USA)培养。阳性培养物进行全基因组测序(WGS),并对Rv0678型在7H11琼脂上使用比例法的变体。6个月时的培养物转化被定义为两个或多个连续的阴性月培养物。根据标准定义分配治疗结束时的结果[13个]。
在研究期间,965名成人结核病患者中,297人有资格参与并同意登记。最常见的不合格原因是未合并感染艾滋病毒(n=160)和开始服用贝达奎林超过2周(n=126)。92名受试者的基线培养和WGS结果呈阳性。其余205名患者在基线时培养阴性(n=198)或有WGS失败的菌株(n=7)。序列队列中51%为女性,中位年龄为36 岁(四分位间距(IQR)30-43岁);66%以前有结核病病史,23%有肺结核病史。CD4计数中位数为276(IQR 134–452)。有序列分离株的患者更有可能有二线耐药(53/92;57.6%对205分之82;40.0%;P = 0.006),但以其他方式具有相似的基线特征。
底线Rv0678型5.4%(5/92)的患者在开始贝达奎林治疗前的基线培养中发现了变异(图1). 尽管没有一个用于基线样本的micRv0678型variants exceeded the bedaquiline critical concentration, 3/5 had MICs at the top of the wild-type range (0.25 µg·mL-1个).患者B的bedaquiline MIC,谁的基线Rv0678型变异体,从0.03μg·mL增加-1个基线至0.25μg·mL-1个在2月份的增加Rv0678型变异等位基因频率从72%至96%。其他新兴Rv0678型变异发生在5.7%治疗期间(87分之5)患者(图1). 紧急的Rv0678型变体与bedaquiline MIC一> 8倍的增加相关联。
所有基线或急诊患者Rv0678型变异株对氟喹诺酮类药物或二线注射剂(前XDR-TB/XDR-TB)有耐药性,60%以前曾接受过DR-TB治疗。患者Rv0678型突变更可能有广泛耐药结核(60%)比没有(29%)(p=0.07)。没有人曾用贝达奎林或氯法齐明治疗。不政治公众人物或atpE公司突变进行了鉴定。在治疗过程中没有进一步的表型和基因型耐药比bedaquiline其他药物/氯法齐明出现了。基线耐药谱和治疗方案的患者Rv0678型显示变量(图1).
在4/5的病例中,由于感染菌株在患者体内的进化,出现了紧急的贝达奎林耐药,而在一个病例(患者G)中,耐药提示与患者F的贝达奎林耐药菌株重叠感染。两个患者在同一时期住院,这似乎代表了医院内的传播没有交叉污染的证据。
米edian follow-up duration for the entire cohort was 12.8 months (IQR 6.0–18.9) and mortality was 20.7% (19/92). Overall, 73/92 (79.3%) patients culture converted by 6 months. Among patients withoutRv0678型突变,70/82(85%)培养物转化,而在基线检查的患者中Rv0678型突变2/5(40%)培养转化。在5名基线检查的患者中Rv0678型变种,3/5(60%)在病人不成功的结果(两只死一个失访)相比八十二分之十六(18.4%)无Rv0678型变量(p=0.058)。急诊病人Rv0678型变体更可能是培养阳性在比这6个月无(4/5; 80.0%对12/82;14.6%;p=0.004)和4/5(80.0%)死亡或失去随访,而15/82(18.3%)无随访(p=0.007)。在基线或急诊患者中Rv0678型变体中,70%(7/10)有一个不成功的结果(死亡,治疗失败,或损失后续)相比,18%(15/82)没有(p值= 0.001)。
多指标类集调查在Rv0678型本研究中的变异体与其他报告一致,发现许多变异体与低于或处于临界浓度的升高的mic有关[14个]. MICs>0.25μg·mL的所有菌株-1个本研究中有C46或D47移码突变,仅在获得性耐药中可见。其他结核病药物的mic较高(但技术上易受影响)的菌株也与复发风险较高有关[15个]. 关键问题是贝达奎林的MICs是否在0.25 μg·mL的临界浓度以下-1个(在7H11琼脂上)具有临床后果,破坏了贝达奎林表型DST的临床决策和监测耐药性传播的指南。
值得关注的是,所有5例急性耐药患者的治疗方案中都有4种或更多的有效药物。有趣的是,在随访期间没有发现其他的紧急抵抗。贝达奎林可能是治疗方案中的一种关键药物,其耐药性可能发展为贝达奎林或根本没有贝达奎林,并且由于其半衰期长,当依从性不理想时,由于长期暴露于亚治疗水平,可能会出现耐药性。贝达奎林和氯法齐明的组合也可能有助于选择抗药性为Rv0678型突变导致交叉耐药,所有患者同时接受两种药物治疗[9个]。
基线百分比Rv0678型在我们的研究中发现的变异与在C208和C209贝达奎林临床试验中发现的6.6%相似[八]. 据报道,C209的MIC增加超过4倍,与Rv0678型变异在12/205(4.4%)患者中,与我们研究中的4/92(4.3%)相似,但与结果无关[德意志北方银行]。基线的存在Rv0678型突变可能表明贝达奎林和氯法齐明耐药菌株在社区中的当前传播。
本研究的局限性包括可评估的患者数量相对较少。患者人数Rv0678型变异也很小,限制了对临床结果差异的因果解释。虽然南非是贝达奎林的重要早期使用者,但艾滋病毒的高流行率和独特的结核病流行可能会限制我们研究结果的推广。与不良结果相关的因素趋于聚集(例如药物依从性低、艾滋病毒控制欠佳和药物滥用),使人们很难弄清贝达奎林耐药性在多大程度上导致不良结果或仅仅是一个共同变量。本研究的优势包括前瞻性设计、纵向随访和仔细收集的临床结果。
这项研究确定了具有基线和紧急贝达奎林RAV的DR-TB HIV患者的一个重要亚群,该亚群与较差的临床结果相关。我们强调了积极的基因型监测在鉴定抗药性以及重新评估表型DST临界浓度方面的作用。本报告还提出了对耐多药结核病经验性治疗方案的总体策略的关注,即使是使用新型药物构建的治疗方案,并建议在排序指导下采用个体化治疗方案,以实现所有患者的最佳治疗效果,并防止出现抗贝达奎林结核分枝杆菌菌株。
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脚注
支持声明:C.尼莫是由威康信托基金会(203583 / Z / 16 / Z)的支持。J.米勒德由Wellcome基金会(203919 / Z / 16 / Z)的支持。(; R21TW011077 R01AI124413)和赫伯特和佛罗伦萨欧文基金会M.奥唐奈由/美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所的支持。本文资金的信息已交存交叉参考基金注册.
利益冲突:C.Nimmo报告,在进行研究期间,Wellcome Trust提供了赠款(203583/Z/16/Z)。
利益冲突:J.米勒德在研究期间报告了Wellcome Trust的赠款(203919/Z/16/Z)。
利益冲突:K.Brien没有什么要披露的。
利益冲突:S.Moodley没有什么要披露的。
利益冲突:L.面包车的Dorp有没有透露。
利益冲突:K.Lutchminarain无需披露。
利益冲突:A.Wolf报告说,在进行研究期间,国家卫生研究院国家过敏和传染病研究所提供了赠款。
利益冲突:A.D.Grant无需披露。
利益冲突:F.Balloux无需披露。
利益冲突:A.S.Pym是Janssen Pharmaceutica的员工。
利益冲突:N. Padayatchi有没有透露。
利益冲突:奥唐纳先生没有什么要透露的。
- 收到2019年11月28日。
- 认可的2020年2月6日。
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