文摘
介绍持续气道正压(CPAP)目前是嗜睡患者的首选治疗阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA);然而,坚持经常被认为是次优的。我们调查的影响,次优CPAP的使用目的和阻塞性睡眠呼吸暂停患者主观睡眠参数。
材料和方法在这2周,平行,双盲、随机对照试验我们注册是严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者过度预处理白天嗜睡(埃普沃思嗜睡量表(ESS) > 10分)曾CPAP依从性不佳在≥12个月(平均每晚使用时间3 - 4小时)。患者通过最小化分配开始CPAP(“伪装”CPAP)或继续CPAP (“CPAP治疗”)。与历史先验贝叶斯分析计算后验概率的优势。
结果2016年5月至11月,2018年,57例(60±8岁,79%为男性,93%是白人)被分配总共52完成这项研究在每个臂(50%)包括在最终的分析中。未经调整的ESS评分增加2.4点(95% CI 0.6 - -4.2, p = 0.01) sham-CPAP组相比,继续CPAP治疗。的概率优势的CPAP治疗假ESS CPAP是90.4%,90.1%为收缩压和舒张压为80.3%。
结论严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者和白天嗜睡仍得到实质性受益CPAP依从性不佳,虽然不如他们会如果他们坚持。类似的声明是否可以为更低依从性水平还有待在今后的试验中建立。
文摘
阻塞性睡眠呼吸暂停患者和白天嗜睡仍从CPAP依从性不佳(获得可观的收益即。每晚3 - 4 h),虽然不如他们会如果他们坚持http://bit.ly/2Phgeo2
介绍
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)症状影响1 - 2%的女性和2 - 4%的男性在一般人群中,而无症状的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率相当高(1,2]。未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者全因死亡率和心血管风险增加,不良医疗结果和神经认知表现不佳3]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者通常抱怨,睡后精力未恢复疲劳、失眠和日间极度嗜睡。最常提到的反映了后者是车辆事故的两到三倍普遍比一般人群(未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者4]。
以人群为基础的研究表明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度成正比关系,医疗成本5]。日间极度嗜睡是任意定义为埃普沃思嗜睡量表(ESS)评分> 10,适用于一般人群的23%6]。得分> 10似乎独立增加医疗利用率(7]。未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症考虑间接成本(如。由于生产力的丧失和疾病事故,其整体的经济负担可能是更大的(8]。
根据目前的指导方针,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的治疗选择是持续正压通气(CPAP)治疗9]。相关的随机对照试验的数据一直显示,CPAP改善睡眠,降低并发症的风险(如。高血压),和提高生活质量10- - - - - -12]。然而,其整体效果似乎广泛与平均每晚使用时间(11),虽然没有共识的定义“不”。普遍的观点是,一个病人应该使用他们的CPAP设备≥4 h每晚改善睡眠和日常运作经验(13- - - - - -18]。然而,相当比例的CPAP用户无法达到这个阈值。因此,CPAP 46 - 83%的病人可能被描述为不够治疗,如果最优依从性被定义为> 4 h(夜间使用(19]。
与观测数据的结果相反,间接介入试验的证据不支持一个明显的阈值所需的平均使用时间减少困倦在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。最近的一项荟萃分析找不到回应的ESS CPAP坚持存在剂量依赖的相关性,这表明广泛的治疗使用时间有利于这一结果(10]。这是在反对所谓并存病的研究,如。高血压,减少存在剂量依赖的相关性可以证明(11]。因此,目前尚不清楚是否以及在多大程度上有效患者实际上受益于CPAP治疗,或治疗是否可以撤回完全没有任何健康后果。此外,在一些国家,报销规则CPAP设备取决于他们的平均使用时间(如。每晚一个阈值在4 h);然而,介入数据缺乏。
在这项研究中,我们旨在评估严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者记录意味着CPAP使用* 3至4 h每晚睡眠治疗戒断症状的影响。我们假设,2周的CPAP撤军会导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的回归及其后遗症,尽管明显之前不使用。
方法
试验设计
并行,这两双盲个随机对照试验研究CPAP治疗不佳的影响,阻塞性睡眠呼吸暂停患者主观嗜睡和其他参数。我们应用前面描述CPAP-withdrawal模型(20.,21),治疗或虚假的CPAP设备分配。在相同的外观,噪音生产和可操作性,虚假的CPAP设备不能提供治疗压力。这是通过1)内置flow-restrictor;2)改变软件设置;和3)泄漏油管的mask-end旨在防止换气的二氧化碳。这种设计允许双盲,安慰剂效应没有减少阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度或改善睡眠的架构(22,23]。
研究人群
被包括在我们的个随机对照试验,患者1)有一个睡眠实验室证实诊断阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的血氧饱和度下降指数(ODI 4%4%)≥15事件·h−1和一个ESS评分> 10分,CPAP治疗开始之前;2)已经用CPAP治疗≥12个月之前包含在我们的研究中,根据设备的1年期统计显示剩余apnoea-hypopnea·h指数(AHI) < 10事件−1每晚的平均使用时间3 - 4小时;3)显示海外开发至少一次性重新崛起4%≥15事件·h−1在4-night CPAP撤军,以流动的夜间脉搏血氧定量法。排除标准是1)以前注册的通气失败(清醒动脉氧张力< 9 kPa或动脉动脉二氧化碳张力> 6 kPa);2)不稳定和/或治疗冠状动脉和外周动脉疾病;3)严重不受控制的动脉高血压(平均血压连续测量值> 180/110毫米汞柱);4)先前诊断潮式呼吸模式;5)目前专业的驾驶;6)< 20岁或> 75年试验条目;7)怀孕。这次审判是预注册ClinicalTrials.gov(NCT02781740)。所有测试都是由苏黎世大学医院(瑞士苏黎世)和苏黎世州的伦理委员会的批准(KEK-ZH-Nr 2016 - 00332)。所有的病人提供书面知情同意根据《赫尔辛基宣言》。数据是根据获得良好的临床实践指南。
程序
临床评估进行访问与1)包容;2)基线住院病人呼吸道polygraphy在门诊确认持久性有关阻塞性睡眠呼吸暂停综合症;和3)后续住院病人呼吸道polygraphy经过2周的干预。详细描述的过程中可以找到补充材料。呼吸测谎仪进行评估根据美国睡眠医学学会的指导方针24]。常规控制我们的个随机对照试验是由外部监控否则没有参与这项研究。
结果
主要结果是ESS 2周后的变化。次要结果包括1)黄鳍金枪鱼和海外4%以呼吸道polygraphy;2)测试时间,错过了信号的数量和时间前四个随后错过信号(时间S4),以牛津睡眠电阻测试(奥斯勒);3)意味着/平均、最小和最大反应时间,以多个措手不及反应时间测试(MURT);4)意味着夜间CPAP使用超过2周,CPAP协议的设备;5)收缩压和舒张压和心率值除以2周,之前/之后不久呼吸道polygraphy和衡量病人的日记中指定;和6)自我评价生活质量由参数从36-item简式健康调查(SF-36)和功能结果的睡眠问卷(FOSQ-10)。
统计分析
每臂的样本量52(26)估计检测最小临床重要的区别(MCID)有80%的电力双边显著性水平为0.05。这个计算假定2.5分的标准偏差的变化ESS评分基线和随访之间(根据我们以前CPAP戒断试验(20.])。ESS MCID 2点是基于三个方面,如下:1)汇集相关证实这个阈值解释ESS变化的临床意义25];2)减少2点被认为是经济可行的由国家健康和保健研究所(26];和3)预计将提高工作效率减少2%,减少睡眠相关交通事故∼9% (27]。
比较干预组的基线特征进行使用Wilcoxon等级和测试与连续性校正(连续变量)或确切概率法(分类变量)。按方案分析。结果,我们认为是一元线性回归分析调整治疗组和基线测量的结果。进行多元线性回归,一个双边< 0.05显著性水平是用来确定统计学意义。
此外,我们进行了贝叶斯分析,因为历史数据整合到现有的概率增加再现性(28]。贝叶斯分析的细节包括系统综述可以发现的补充材料。统计分析使用占据(15版;美国StataCorp,大学城,TX)和R(版本3.4.4;www.r-project.org)。
结果
病人的特点
从2016年5月27日到11月10日,2018年,1035名患者来自9个瑞士睡眠实验室中心(Kantonsspital阿劳,Kantonsspital格拉鲁斯,Kantonsspital格劳宾登,Spital Horgen, Spital Mannedorf, Kantonsspital Schaffhausen, Stadtspital Triemli, Universitatsspital苏黎世和消息RehaZentrum瓦尔德)可能被确认为合格的和联系的邮件。57例(意味着±sd60.1±8.0岁;男性78.9%;93%的白人和7%的亚洲)是随机的。五个病人停止了研究,其中一个由于高血压严重不良事件可能与研究干预(高血压危象;图1)。最后一个病人完成了研究11月10日,2018年。最后分析包含26个病人分配到sham-CPAP臂和26 therapeutic-CPAP手臂。
试验配置文件中可以看到图1;基线特征表1。额外的信息研究参与者(并发症、药物)可以发现的补充材料。开始CPAP (即。sham-CPAP臂)与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的重新崛起,证明了显著增加AHI从基线(+ 33.4事件·h−1-43.6,95% CI 23.3事件·h−1;p < 0.001)。
主要的结果
与对照组相比,虚假的CPAP导致未经调整的ESS评分增加2.4点(95% CI 0.6 - -4.2分);然而,这种影响可能是介导的一部分由higher-than-baseline CPAP对照组的坚持。尽管研究武器也有类似的CPAP依从性在前2周随机(意味着±sd虚假的3.5±0.6 h,治疗3.1±0.8 h),依从性下降到2.1±1.8 h虚假的组,升至4.6±1.8 h对照组(66%的病人在这个手臂有CPAP坚持> 4 h在随访)。CPAP依从性的差异具有统计学意义(h + 1.9, 95%可信区间0.4 - -3.6 h;p = 0.017),但调整了这个确认主要结果的统计学意义(ESS评分调整增加+ 2.0分,95%可信区间0.5 - -3.2分,p = 0.011)。此外,在孤立的单臂分析(即。只有虚假的CPAP) ESS评分显著增加的配对t检验(+ 2.1分,95%可信区间0.5 - -3.2;p = 0.020)。
客观睡眠参数
没有任何影响的独立方法客观地评估嗜睡(即。奥斯勒和MURT测试)。一个无足轻重的趋势与ESS变化主要是受限于低样本大小(表2)。
使用模式
28(49%)调查参与者称他们审前CPAP依从性不佳是由于他们的生活方式,由于并发症25(44%)和4(7%)因“技术问题”。进一步的信息关于分类和个人可以找到原因补充表S5。CPAP坚持模式这三个组之间没有差别(假定值差异(全球测试)= 0.523)。
贝叶斯分析
基于系统回顾(补充图S1),历史数据从四个试验包括ESS(2866名患者)29日- - - - - -32提供历史数据),只有两个血压(2376名患者)29日,30.]。在当前的研究数据,我们观察到不同的ESS∼治疗手臂之间的2.4点,而在历史数据的平均差∼1.3分。此外,小的差异观察血压在当前的研究中数据(表2),并在历史数据(收缩压:虚假的组+ 1.3毫米汞柱,治疗组−0.01毫米汞柱;舒张压:虚假的组−0.1毫米汞柱,治疗组−0.7毫米汞柱)。抽样的后验分布和计算治疗手臂之间的差异,我们获得了0.825分的差异中值δESS(假治疗,积极支持治疗;95%可信区间0.41−-2.05分)。的后验概率优势ESS和血压是90.4% (表3)。
讨论
这是第一个随机对照试验调查明确预定义的次优CPAP单独使用和描绘报道坚持人口代表低的理由。我们个随机对照试验表明,次优坚持CPAP疗法改善主观严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者白天嗜睡,撤军以来CPAP治疗2周导致增加+ 2.4分或90.4%概率ESS的优越性。这个领域的大规模的荟萃分析表明,CPAP使用相似的人群与一个更大的减少ESS评分2.5 -2.9分(10,33]。CPAP治疗不佳的影响主观白天嗜睡几乎是一样的报告使用的时候每天4 - 7 h (10]。然而,大约三分之一的效果可能是由于改进由于CPAP增加依从性(结果部分)。类似的声明是否可以为低依从性还有待在今后的试验中建立。换句话说,这个试验不排除不存在剂量反应CPAP对主观白天嗜睡的影响;潜在的阈值可能只是低于3 h的使用时间。
CPAP的影响在我们的审判(ESS评分按方案分析+ 2.4点,调整:+ 2.0分;单臂分析+ 2.1分)是健壮的和确认我们的主要假设(+ 2分)。以前的研究证实,这2点改变不仅是显著的,但也临床相关(25- - - - - -27,34]。相反的,我们不能找到客观可测的相关嗜睡(即。奥斯勒和MURT测试)的重要影响。相应地,前一个荟萃分析表明,CPAP对主观嗜睡的影响通常是大于客观测量(33),它可以提供部分解释我们的结果。因为客观措施一直不敏感而主观的此设置,可以设定这个目标措施(如。奥斯勒或MURT测试)不能完全描述病人的症状。
在我们的研究中,参与者的双臂分化之前类似的意思是夜间CPAP倍(治疗3.1±0.8 h,虚假的3.5±0.6 h)对高值治疗组(4.6±1.8 h)和较低的值在虚假的组(2.1±1.8 h)。这产生了一个重大的平均差1.9 h。分配的实质影响治疗依从性已经被其他组在其他介入试验报告涉及虚假的CPAP设备和似乎是一个普遍现象在性别、种族和年龄的界限23,35- - - - - -37]。在文献中,这种现象也被称为“霍桑效应”,个人修改其行为的一个方面在应对他们的意识被观察到。有趣的是,在多变量分析中,分配是最强的预测CPAP治疗依从性相关的内(35]。可能的额外的解释包括(潜意识)不满当前在虚假的CPAP治疗手臂,或者只是截断符号(36]。事实上,数据从一个荟萃分析表明,临床上重要的比例(∼30%)的有效性CPAP坚持减少睡眠可能是由于患者的预期效益(38]。在我们的研究中,我们可以排除大量的无效符号,只有59%的参与者正确猜测他们的分配。这符合先前的结果由其他组使用CPAP戒断模型中,56%的参与者可以猜测他们的真实配置正确,只会略高于的机会(23]。事实上,单臂分析(即。只有虚假的CPAP)也显示ESS临床上显著的影响是让人安心。我们怀疑病人的次优集体可能对任何治疗方案的变化更敏感,例如由于生活环境和并发症被归类为> 90%的原因报告通常在低依从性(补充表S5)。考虑其他潜在的好处再夜间CPAP使用(如。降低动脉血压(11]),未来的试验应该调查不同,重点提高依从性的方法可能有效地纳入临床设置。
虽然以前的研究并没有显示出剂量依赖性反应很多客观的白天嗜睡代理人(如。CPAP坚持维护清醒测试),他们能够检测正常患者的比例显著下降或显著提高ESS - FOSQ——SF-36分数每晚当使用CPAP < 4 h (13,15,17,18]。Already-compliant病人还演示了进一步提高他们的平均使用时间和相关成绩在另外,密集的支持(39]。这些概念很可能导致广泛推荐4 h(平均使用时间阈CPAP疗法被认为是充分的。不过,CPAP的荟萃分析比较治疗效果与下颌进步设备,包括67个研究指出,没有证据的研究报告更高的CPAP依从性也报告更大的治疗效果(p = 0.7)10]。
代替我们的发现和已有的文献,广泛使用的临床效益四健会阈值似乎没有道理。我们能想到的几个额外的理由支持这种说法,如下。1)睡眠和睡眠功能一个伟大的人际关系变化,和一个放之四海而皆准的方法可能不是很足够了。2)似乎有大量的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者,尽管每天睡> 5 h,故意把CPAP间隔水平可能被视为“次优”(即。<每天4 h)在很长一段时间。当被问及他们的动机,这些患者往往在“个人水平令人满意的治疗报告。“3)睡眠本身是不统一的功能和表现出很大差异的可恢复性。CPAP疗法可能因此确实打击过度嗜睡,有较低的时间阈值也不一定适用于对抗其他后遗症的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(如。高血压)。除了总体时间阈值消除嗜睡的可能性和其他后遗症与众不同,可想而知,其他方面也发挥了他们的作用。CPAP功效的阈值在不同的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的后遗症可能不仅是个体,而且复合,如。涉及到使用的模式,适应压力或不同空气成分。
当前试验仅人口由一组被选的日间极度嗜睡,严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,因此得出的结论可能不是generalisable与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症其他人群。目前试验的另一个限制是2周的撤军时间相对较短,这可能功能完整的CPAP对白天嗜睡的影响。然而,ESS主要是为两周,两次试验法的可靠性设计在这个时间是足够高40]。最后,ESS评分本身是容易主体性和代表一个序数变量(而不是一个区间尺度),因此结论关于效果可能会扭曲(41]。此外,潜在的截断符号可能导致CPAP依从性试验过程中,从而影响了结果。然而,ESS评分被选为主要的结果,因为它是使用最广泛的临床工具评估嗜睡和大多数调查的标志主观白天嗜睡。
我们得出结论,白天嗜睡患者仍有受益于CPAP依从性不佳,虽然不如他们会如果他们坚持。因此,次优CPAP每晚3和4 h之间使用严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者可能不是一个有效的理由停止治疗或不报销待遇。类似的声明是否可以降低依从性和/或非常严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症还有待在今后的试验中建立。因此,未来的CPAP试验应该考虑一个更大的频谱使用模式(不同的平均使用时间和间隔分布)在各种阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。调查不同,应该能吸引注意力集中的方式提高依从性可能有效地纳入临床设置。
补充材料
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确认
作者要感谢所有同事都参与招聘过程,特别是Tsogyal Latshang (Kantonsspital格劳宾登),至今为止伊朗人(Kantonsspital阿劳),伊冯Nussbuamer (Kantonsspital Schaffhausen),罗伯特·Thurnheer (Kantonsspital Munsterlingen), jean - luc Kurzen (Spital Mannedorf),马克Spielmanns(消息RehaZentrum瓦尔德),亚历山大·特克和帕特里克Schihin (Spital Horgen),托马斯分等和爱丽丝Odermatt导演(Lungenliga格拉鲁斯)和迈克尔•Schlunegger多米尼克·卡勒和Sylke迈耶(刺苏黎世)。我们也感谢致力于研究的患者,经常参与长途旅行。没有他们的努力,这个项目是不可能的。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这个试验注册ClinicalTrials.gov(NCT02781740)。
这个试验的匿名原始数据是可用的资深作者的要求。
作者的贡献:t . Gaisl m .鲁斯和狭义相对论海丽完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。研究概念和设计:t . Gaisl动向布洛赫,斯特拉德林jr和m·科勒。数据的采集、分析或解释:所有作者。起草的手稿:t . Gaisl。关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。统计分析:t . Gaisl m .鲁斯和狭义相对论海丽。行政、技术或材料支持:t Gaisl和m·科勒。研究监督:m·科勒。
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利益冲突:美国希尔没有披露。
利益冲突:狭义相对论海丽没有披露。
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利益冲突:jr Stradling报告个人费用咨询公司从拜耳公司和ResMed外提交的工作。
利益冲突:m·科勒报告个人费用从拜耳公司、苏黎世和跃进苏黎世大学的拨款,外提交的工作。
利益冲突:t . Gaisl报告个人费用从拜耳公司咨询,在提交工作。
- 收到了2019年8月1日。
- 接受2019年12月4日。
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