抽象的
流行病学研究报告,超重或肥胖哮喘受试者比健康体重的人有更严重的疾病。我们推测肥胖患者气道壁内脂肪组织的积累可能与气道病理有关。我们的目的是确定有无哮喘个体气道壁内脂肪组织与体重指数(BMI)之间的关系。
以分层的方式从后验尸对照组(n=15)和非致死性(n=21)和致死性(n=16)哮喘病例的肺部。评估气道脂肪组织、气道重塑与炎症的关系。气道壁和脂肪组织的面积用点计数法估算,用基底膜周长(Pbm)每毫米的面积表示。嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的数量用面积密度表示。
BMI范围从15到45公斤·m−2在非致死性哮喘病例中更显著(p<0.05)。大气道(Pbm > 6mm)外壁可见脂肪组织,小气道(Pbm < 6mm)很少见脂肪组织。致命哮喘患者的脂肪组织面积与嗜酸性粒细胞和中性粒细胞呈正相关(Pbm >12 mm, p<0.01),对照组患者的脂肪组织面积与中性粒细胞呈正相关(Pbm >6 mm, p=0.04)。
这些数据表明,脂肪组织存在于气道壁内,与BMI,壁厚和炎性细胞的数量有关。因此,超重个体中的气道脂肪组织的积累可能有助于气道病理生理学。
抽象的
在BMI升高的个体中,脂肪组织在气道壁内积聚,与更大的气道壁厚度和气道炎症相关,并代表了肥胖哮喘患者气道病理生理学的一种新的机制http://bit.ly/2madosp.
介绍
肥胖被认为是一个新兴的健康问题,不仅局限于高收入国家[1].据预测,到2025年,全球肥胖发生率将达到男性18%,女性21% [2].肥胖与各种生物系统的疾病之间的联系得到了很好的成熟[3.,包括呼吸功能异常,特别是哮喘。流行病学数据显示,肥胖和哮喘以及哮喘加重之间存在正相关[4,5].在美国,大多数严重哮喘的患者都是肥胖的[6].
肥胖与哮喘之间的关系的机制尚未建立。脂肪组织的内分泌作用可能有助于哮喘中炎症介质的释放[7].另外,胸部和腹部脂肪堆积的直接影响可能会减少肺容量[8,进而导致气道膨胀,导致气道阻力增加。这种炎症和机械变化至少部分解释了哮喘和哮喘症状患者聚类分析中出现肥胖表型的原因[9,10].
我们现在提出一个额外的机制,肥胖呼吸功能异常与气道内脂肪组织的积累有关。气道壁厚度的增加,被称为“气道重塑”,是哮喘的一个主要特征,这是由于气道平滑肌(ASM)厚度增加、水肿和纤维化[11.- - - - - -13.].脂肪组织的积累可以进一步有助于增加气道壁厚和气流限制的发生。数学模型中已经证明了壁厚的几何效果:向内壁运动阻碍了内腔横截面区域,向外壁运动,这使得气道从肺部源性膨胀膨胀的气道腔[14.,15.];两者都会增加气道阻力。
据我们所知,这是第一次在人类受试者气道内的脂肪组织的定量估计,而没有哮喘。本研究与体重指数(BMI),气道壁厚和炎症相关的脂肪组织区域。本研究的一些结果以来以抽象的形式报道了[16.].
方法
主题
受试者是后验尸草原省份哮喘研究纳入的病例[17.,18.].病例被定义为死亡原因是哮喘(致命哮喘)的原因,非血症患者(非哮喘哮喘)的历史,非呼吸疾病病史(对照)。死后,研究团队联系了下一代,以获得尸检的同意。被要求完成一个亲属,填写调查问卷,该调查问卷寻求关于哮喘严重程度,发病年龄,哮喘持续时间,哮喘药物和吸烟历史的哮喘严重程度的信息。此外,从哮喘受试者的医疗保健提供者获得药物历史(允许),然后为哮喘严重分配了一个类别[19.].这项研究得到了卡尔加里大学、埃德蒙顿大学、萨斯喀彻温大学和马尼托巴大学的伦理批准。17.,18.].
组织抽样
左肺被拍摄后验尸检查和固定的通货膨胀通过具有等渗谷氨酸固定剂的血管和气道(0.1M磷酸盐缓冲液,pH7.3),压力为20cmH2O.如前所述应用分层采样技术[20.].这种取样程序是为了确保无论肺大小,取样的气道解剖水平(代)相似。石蜡包埋组织块,切片5µm,置于玻片上,苏木精伊红染色。
形态测量学
在切成横截面的气道上,气道基底膜(Pbm)的周长是通过使用蔡司AxioPlan光学显微镜(德国Oberkochen)用已知尺寸的方格子网格计算Pbm的交点来确定的。在已知的放大倍数下,在气道横截面上随机放置网格,计算网格线与上皮基底膜管腔面相交的数量,然后计算周长[21.].通过小气道(Pbm < 6mm)、中气道(Pbm 6 - 12mm)和大气道(Pbm > 12mm)点计数测量气道壁尺寸,包括总气道壁面积和脂肪组织面积。气道的外边界是由气道壁和周围的肺实质(膜性支气管/细支气管)之间的边界确定的。对于软骨性气道,外边界由一条连接软骨板外软骨膜的假想线设定,并排除外膜(图1A).脂肪组织被定义为含有大脂质液滴的细胞簇,被瘢痕细胞质包围并扁平的非肠道核。在制备组织期间,溶解脂液滴,细胞看起来是空的并且具有标志圈外观。
在病例组(12控制,13非致死性哮喘和13致命的哮喘)相同的航空公司可以积极识别从归档组织块,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞的数量在黏膜下层数在5 -μm部分沾着他走时,根据染色和形态学标准(22.].细胞计数在内气道壁内制成,定义为在基底膜和ASM层的外部之间(图1B.)[22.].
数据分析
比较采用SigmaPlot统计软件(版本13.0;Systat Software, Chicago, IL, USA)和Prism图形分析(版本8.1.2;GraphPad Software, San Diego, CA, USA)。总结统计,包括平均值±SD.正态分布变量计算非正态分布变量的中位数(四分位差),分类变量的计数和百分比。根据人口统计学特征、哮喘史和哮喘严重程度对受试者进行分组,并酌情使用t检验或卡方检验对各组进行比较。采用方差分析对气道大小组进行单独分析事后测试,适当的。分析前对嗜酸性粒细胞和中性粒细胞面积密度进行对数变换。采用Pearson相关和多元线性回归模型检验气道壁内脂肪组织面积与其他变量的关系。
结果
通过15个对照受试者,21个非哮喘哮喘和16个致命哮喘病例检查了气道,其中重量和高度数据可用。BMI范围从15到45公斤·m−2非致死性哮喘患者与对照组和致死性哮喘患者相比显著增加(p<0.05)。与非致死性哮喘病例(53%,p=0.04)相比,致死性哮喘病例(92%)使用皮质类固醇(口服和/或吸入)增加。各组间的受试者特征没有其他差异(表格1).
每种情况下检查1373个气道,平均值为26±1.4气道。气道的尺寸很好(表2.);然而,在以>6 mm分组的气道中,致死性哮喘(16.12±1.49 mm)的Pbm略高于非致死性哮喘(14.66±1.89 mm) (p<0.05)。虽然在所有受试者的气道中都发现了脂肪组织,但它仅限于气道外壁(图1)并且主要观察到大到中等大小的气道(> 6mm PBM)。在小型气道(<6mm PBM)中很少观察到脂肪组织。在左下叶的前部支气管或后支气管之间的脂肪组织中没有看到差异,或者使左上叶的顶端支气管之间的脂肪组织。
脂肪组织区域/ PBM在所有案例组和所有气道大小群体中与BMI呈正相关(图2A,表3).在对照主题和非缺乏哮喘病例中,脂肪组织面积/ PBM(图2B.,表3)及BMI (图3A,表3)与所有气道大小的总气道壁厚度均呈正相关。然而,在致死性哮喘病例中,总壁厚度与脂肪组织面积/Pbm或BMI无相关性。
“哮喘”诊断对气道壁内脂肪组织的影响是混合的。与对照组相比,非致死性哮喘和致死性哮喘患者6 - 12mm气道的脂肪组织面积/Pbm显著增加(p<0.05,表2.),这可能反映了非致命性哮喘组的BMI升高(表格1).BMI与脂肪组织面积/Pbm的最佳拟合线(图2A)在组之间是相同的,表明对于给定的BMI,脂肪组织的沉积没有差异。类似地,当哮喘病例被归类为中度或严重的哮喘时,脂肪组织面积/ PBM与具有不同哮喘严重程度的受试者之间的线性关系是相同的。
多个线性回归分析(表4.)显示BMI和性别与脂肪组织的气道面积独立相关。在所有气道大小,BMI(P <0.001)和性别(P≤0.01)在模型中都很重要。表现出性别对气道脂肪组织的影响图3B.,表明在给定的BMI下,男性的脂肪组织面积/Pbm比女性大。以气道壁厚为因变量时,各气道大小组模型均以BMI和哮喘为解释变量(p≤0.001)。当模型中BMI被脂肪组织面积/Pbm代替时,结果显示,在所有气道大小组中,脂肪组织面积/Pbm和哮喘都是气道壁厚度的解释变量(p≤0.01)。
在一组病例中,可以从存档的组织块中确定相同的气道,并与脂肪数据进行比较,脂肪组织面积/Pbm与致命哮喘患者>12 mm气道嗜酸性粒细胞(r=0.74, p=0.009)和中性粒细胞(r=0.85, p<0.001)的面积密度呈正相关。对照组气道中性粒细胞面积密度>6 mm (r=0.61, p=0.04)表5.).嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的面积密度与BMI没有相关。
讨论
本研究首次描述和测量死于哮喘的受试者气道壁内的脂肪组织;被诊断为哮喘,但死于其他原因;或无呼吸系统疾病史BMI增加与更大的脂肪组织面积相关,两者都与气道壁厚度呈正相关。在任何给定的BMI水平下,男性气道脂肪组织面积均高于女性。这些结果支持了与BMI增加相关的气道壁厚度增加的新机制,这可能导致过度气道狭窄,并加剧已有疾病患者的症状。
肥胖中哮喘发病率和严重程度增加的原因包括脂肪组织的促炎作用[7]及因胸部压迫而导致的肺体积减少[8].然而,有证据表明,炎症和肺体积的减少都不足以解释肥胖哮喘患者的呼吸障碍。一些哮喘患者对抗炎药物的反应减弱[23.],支持不仅限于增加的炎症的机制。在最近的一项研究中,检查BMI对支气管电机反应的影响[24.[是否被结论,降低的肺部量不是气道闭合的唯一贡献者。虽然先前尚未提出脂肪组织在气道壁中的直接结构效果,但已经显然显示了增加的壁厚,以提高气道阻力,特别是支气管攻击后[25.,26.].鉴于气道脂肪组织和壁厚之间的关系,两者都随着BMI的增加而增加,气道脂肪组织代表了一种与脂肪相关的气道重塑,可能会以一种之前没有提出的方式限制气流。为了证明这一效应的重要性,我们通过推断BMI与壁厚之间的线性关系(图3A),在其他因素相同的情况下,对照组体重指数为38 kg·m−2将具有相当的壁厚与非缺乏症哮喘,瘦BMI为20kg·m−2.我们的研究结果与H的研究一致一致igami等.[27.[表明,在计算机断层扫描扫描上,增加的心外膜脂肪组织与BMI和气道壁厚度呈正相关。
气道脂肪组织对肺功能的功能效果可能依赖于气道墙壁内的沉积部位。在培养基的外壁中发现脂肪组织> 6mm PBM,并且很少在小型气道中,如<6mm的基底膜周长所限定的[22.].关于哮喘肺功能损害的解剖位置仍有争论,一些作者倾向于小气道[28.]还有其他大型航空公司[22.].往往被忽视的是大小气道和周围肺实质之间的相互依赖关系,以至于局部变化会影响整个肺通气。我们的数学模拟表明,大气道变薄(在支气管热成形术的情况下)可以改善流向周围的气流[20.].因此,在与脂肪组织沉积相关时,大气道墙的厚度增加,将影响肺功能,这是在未来研究中可能进行测试的假设的不可行。
以上考虑了脂肪组织对气道功能的直接结构作用;也可能有机械意义。哮喘的受试者具有更大的壁刚度[29.]及减低肺部膨胀的扩张力[30.],从而伴随正常呼吸的动态应力的有益支气管扩张剂效应[31.].脂肪组织是否增加或减少壁硬度尚不清楚。虽然脂肪组织是一种主要由脂肪细胞组成的软结缔组织,但由于其机械敏感和机械反应特性,细胞的分化和功能受到施加应力和环境机械特性的影响[32.].以前提出了气道僵硬和几何形状的自然变化有助于肥胖个体哮喘的症状[33.].我们的发现表明,在气道壁内脂肪组织的积累提供了一个生物学机制,为什么内在的气道力学可能改变肥胖。
目前的研究不排除脂肪组织诱导的炎症对哮喘加重的影响。Desaiet al。[34.]在患有严重哮喘的肥胖患者近端气道活检中显示粘膜下嗜酸性粒细胞增加,但未报告中性粒细胞。年代cottet al。[7]显示痰中性粒细胞与肥胖呈正相关。在一组病例中,我们观察到对照组和致命性哮喘患者气道中的脂肪面积与嗜中性粒细胞炎症以及致命性哮喘患者气道中的嗜酸性粒细胞炎症呈正相关。但炎症细胞与BMI本身没有关系,这可能说明炎症细胞与脂肪组织和炎症有直接关系,BMI只是肥胖的间接标志。此外,很明显,气道壁厚的增加不能仅仅是由于脂肪质量的物理积累,因为随着BMI的增加,壁厚的增加比单纯增加脂肪组织面积(图2B.).因此,除了脂肪组织的直接结构和机械作用外,炎症导致的气道壁厚度增加是可能的,这是由局部脂肪组织引起的。我们在大量有哮喘和无哮喘受试者的研究中发表了炎症和内外壁厚度之间的时空关联[22.],由此我们推测,由于壁脂肪细胞的促炎作用,总壁厚可能增加。另一种解释是,哮喘患者体内的炎症可能会促进脂肪组织的生成。最近,嗜酸性粒细胞已被证明通过促进脂肪细胞成熟上调代谢稳态[35.].
此外,脂肪因子的直接作用(例如瘦花似乎很可能。瘦素外源给卵磷酸敏感的小鼠增强对过敏原的反应,包括血清IgE水平和甲素诱导的支气管混凝土[36.].相反,当瘦素应用于培养物中的人ASM时,抑制迁移和增殖[37.].在已知的脂肪因子列表中有肿瘤坏死因子-α,其作用已得到更好的研究,包括增加ASM力生成[38.].脂肪因子的影响,特别是由气道相关脂肪组织产生的影响,是一个重要的正在进行的研究领域。
在目前的研究中,我们发现,对于任何给定的BMI,男性的气道脂肪组织都更大。性别对脂肪沉积的影响是众所周知的,与女性相比,男性内脏脂肪增加[39.].在对哮喘和肥胖关系的流行病学研究中,肥胖女性似乎更容易患哮喘[40],并分析有或没有哮喘的群体[10]或那些严重哮喘的人[41.发现一组肥胖女性患有哮喘。肥胖对哮喘的影响可能在男性和女性中通过不同的机制发挥作用。在一定程度上,气道脂肪组织会导致气道疾病,我们的数据支持男性受试者更容易患气道疾病,但这只是导致肥胖和哮喘之间关联的众多因素之一。
本研究中有几个方法学问题需要讨论。采用分层取样技术,以确保受试者和受试者组之间的气道解剖水平相似,无论肺大小。当从肺实质解剖气道时,在外膜间隙可见脂肪组织,但如果不能更好地控制解剖边缘,则无法量化。目前正在进行一项前瞻性研究,以检查脂肪组织在外膜间隙中的作用,我们预计该研究将使我们能够更好地评估脂肪组织对肺实质解耦和跨壁压力损失的作用。
总之,重要的是要认识到,肺并不是唯一可能受到脂肪浸润增加影响的器官。脂肪组织浸润与非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎相关[42.]、右心室脂肪浸润或致心律失常的右心室心肌病[43.]脂肪浸润和炎症性肠疾病和胰腺疾病,等[44.].在所有这些情况下,有很多关于脂肪在疾病发病和进展中的作用的讨论和推测。我们的建议是,在肥胖者中,气道相关脂肪组织与壁厚和炎症呈正相关,这证明了气道相关脂肪组织与阻塞性疾病有关。我们提出了合理的气道脂肪组织的结构、机械和炎症后果,这将与肥胖中的其他已知机制相互作用,以增加哮喘中气流限制的易感性。
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脚注
利益冲突:J.G.艾略特无需披露。
利益冲突:通用多诺万没有什么可披露的。
利益冲突:王家卫没有什么可披露的。
利益冲突:F.H.Y.绿色没有什么可披露的。
利益冲突:詹姆斯没有什么可透露的。
利益冲突:P.B.高贵没有什么可以披露的。
支持声明:这项工作得到了加拿大卫生,查尔斯·吉尔德纳和奥斯本公园卫生小组研究咨询委员会(澳大利亚国家卫生和医学研究委员会(Grant:早期职业研究奖学金1090888),西澳大利亚卫生部 - Merit奖和医疗和健康研究基础设施基金。
- 收到了2019年4月30日。
- 接受2019年9月5日。
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