摘要
Bullone和他的同事指出,嗜中性哮喘是IL-17通路发挥作用的一种亚型。它可以通过支气管活检标本的定量免疫染色识别,并可能适合于特定的靶向治疗。http://bit.ly/2llj6Fr
中性粒细胞性哮喘的免疫病理学是什么?如何识别?这些都是重要的问题,因为答案可能为这一关键哮喘亚型的靶向治疗铺平道路。T2嗜酸性哮喘的免疫病理学特征导致了一系列可用于治疗的单克隆抗体(MAB)的重要治疗进展。痰和血嗜酸性粒细胞之间的密切联系使T2嗜酸性粒细胞亚型易于识别。但其余的呢?我们现在知道非嗜酸性哮喘是异质性的[1.因此,我们需要详细描述这些非t2亚型的分子和细胞性质,以推动新疗法的发展。
中性粒细胞性哮喘就没那么简单了。它作为一种亚型的存在常常受到质疑[2.[]:个人认为这是慢性阻塞性肺病而不是哮喘,认为它是吸烟或皮质类固醇暴露的标志(因为皮质类固醇促进中性粒细胞生存)[3.],表明这是痰标本的人工制品,或认为它与哮喘发病机制无关[4.]为了进一步加剧这种情况,针对哮喘中性粒细胞调节方面的有限治疗试验是阴性的[5.,6.].
在此背景下,B乌龙等[7.]试图确定中性粒细胞性哮喘的免疫病理特征,并确定该亚型的潜在临床标志物。为了深入了解,我们对70例哮喘患者进行了支气管活组织检查,对气道固有层的几个不同层次(肺叶、节段和亚节段)进行了取样。随后的分析确定了“高中性粒细胞”亚型,在整个支气管树中有显著的气道壁中性粒细胞增多。该亚型患病率为30%,与通过诱导痰确定的中性粒细胞性哮喘患病率一致[1.]然后,他们使用一系列免疫染色来描述中性粒细胞性哮喘的免疫病理学特征。最一致的发现是白细胞介素(IL)-17通路存在的证据。中性粒细胞增多症患者的IL-17F+阳性细胞(也称为固有T2细胞因子IL-25)增加了3倍,与气道中性粒细胞数量相关。一旦排除吸烟者,也发现IL-17A+和IL-22+细胞增加。这一发现意义重大,因为IL-17F+细胞与病情恶化、口服皮质类固醇使用频率增加以及气流不完全可逆性之间存在重要的临床关联阻塞:中性粒细胞性哮喘以前被证明与不完全可逆的气流阻塞有关[8.,进一步验证了研究结果的临床意义。
IL-17途径与肺感染期间中性粒细胞的调节有关;然而,它也与严重的哮喘有关[9–11].此外,在实验模型中,该通路调节疾病的关键致病特征,这些特征通常对类固醇治疗有抵抗[9,11]在感染期间,IL-23为CD4辅助性T细胞17(Th17)的生长提供了一个关键信号,Th17细胞也可能产生IL-22。B.的研究乌龙等[7.]现在证明在确定的中性粒细胞哮喘队列中,IL-23、IL-17A、IL-17F和IL-22的表达增加。
值得注意的是,这有助于确定中性粒细胞哮喘亚组,并表明该轴起致病作用。但是,哪些细胞(仅T细胞?)是否表达这些细胞因子?它们是否在特定细胞内共同表达?哪些因素导致嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的聚集?例如,Th17细胞已被证明通过粒细胞-巨噬细胞集落调节非Th2嗜中性粒细胞为主的疾病(如溃疡性结肠炎)中的嗜酸性粒细胞浸润刺激因子[12]此外,在哮喘中,Th17细胞也可能呈现混合Th2/Th17表型,驱动炎症级联反应的中性粒细胞和T2臂[9,11].此外,Th17细胞并不总是表达IL-22,而且还有一个独特的产生IL-22的辅助性T细胞谱系(不表达IL-17)[13].
有趣的是,嗜中性粒细胞患者的固有层中也存在嗜酸性粒细胞,血清IgE升高,大多数患者为特应性。特应性哮喘的高发病率与诱导痰鉴定的嗜中性粒细胞哮喘相似[1.]。这就提出了关于气道疾病起源和相关致病途径的问题。这些个体最初是T2,然后随着时间的推移,通过暴露于特定感染和过敏原而成为主要的中性粒细胞表型,其途径可以驱动中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多?还是这些个体是一个独特的Th17末端otype?IgE可激活B细胞,从而通过抗原特异性过程增加Th2细胞产生的细胞因子,这种T辅助细胞激活机制可能对嗜中性粒细胞性哮喘的Th17细胞起作用。在哮喘儿童中,嗜中性粒细胞性哮喘是一种非常罕见的亚型,而在成人哮喘患者中出现[14].这些发现表明,中性粒细胞性哮喘可能随着生活暴露而进化,如果是这样,它也可能随着治疗而退化。进一步的特征t辅助细胞类型和细胞因子水平在这些NA患者将是无价的。因此,B乌龙等[7.]它们非常有趣,而且定义明确。
这对中性粒细胞性哮喘的靶向治疗意味着什么?Brodalumab是一种抑制IL-17A和IL-17F的人类抗IL-17受体a单克隆抗体[15].它对牛皮癣有效,但对哮喘的试验结果为阴性[5.].本试验没有选择IL-17通路存在的患者。这让人想起抗il -5单克隆抗体的早期临床应用,选择具有活跃的嗜酸性通路的患者是证明疗效的关键。正在寻找一种治疗中性粒细胞性哮喘的方法似曾相识“又来了”?B的作品乌龙等[7.]这表明并非所有哮喘患者都表现出IL-17表型,并表明支气管活检可用于识别哮喘中的这一途径。现在,将IL-17抑制剂应用于表现出该通路活性的哮喘患者亚组是一个简单的步骤。
鉴于嗜中性粒细胞性哮喘患者的IgE结果以及固有层嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的共同鉴定,这些患者中是否存在T2(单克隆抗体)治疗的场所?这是一个非常有趣的可能性。在使用T2单克隆抗体治疗的患者中,使用支气管活检评估IL-17通路的变化是可能的,以获得对这个问题的一些见解。至少50%的中性粒细胞增高患者血液中的嗜酸性粒细胞含量为3%或更高[7.],这意味着他们有资格接受T2单克隆抗体治疗。
中性粒细胞性哮喘是一种哮喘亚型,IL-17通路似乎是可操作的。它可以通过支气管活检标本的定量免疫染色来识别,并且可能适用于特定的靶向治疗。由于中性粒细胞性哮喘的发病率较低,在未经选择的患者身上测试这些疗法可能无法确定其临床疗效,并且有过早停止开发新的哮喘药物的风险。现在有明确的研究方向来描述中性粒细胞哮喘的机制,开发更简单的方法来识别IL-17哮喘,并在IL-17驱动的哮喘患者中测试该途径的治疗方法。
可共享PDF
脚注
利益冲突:P.G. Gibson报告了阿斯利康、葛兰素史克、诺华和赛诺菲在提交工作之外的拨款和个人费用。
利益冲突:P.S.Foster无需披露任何信息。
支持声明:本文的编写得到了国家卫生和医学研究委员会从业者奖学金APP1155810的支持。资金来源在撰写报告或决定提交文章出版方面没有任何作用。本文的资金信息已存放在Crossref出资人登记处。
- 收到2019年9月18日。
- 认可的2019年9月18日。
- 版权所有©2019