摘要
儿童重症哮喘的分子表型和主流治疗是一个巨大的挑战,需要进一步深入研究http://bit.ly/2ME9GQP
哮喘是气道的异质慢性炎性疾病与各种不同的表型,并根据临床表型为过敏性和非过敏性哮喘最频繁地被分类[1]或根据严重性成间歇性,轻度,中度或重度哮喘[2]。哮喘影响全世界的儿童和不同的免疫细胞和炎症介质的14%左右发挥作用,导致典型哮喘的病理生理[3]。严重的哮喘与高死亡率,发病率和医疗费用[关联4]。它的特征通常在于具有持续的症状和恶化,尽管高剂量的吸入类固醇激素的(ICS),长效β-激动剂和/或生物制品[哮喘控制不良五]。患有严重哮喘的儿童是最容易组患者在仔细的临床表型通过更明确的分子表型的补充的迫切需要,使更多的具体的治疗方案。然而,重度哮喘患儿的分子分型是根据儿童的人数少了极大的挑战,以及在一个标准化的方式采取足够和高质量的生物材料的可用性。
在的这个问题欧洲呼吸杂志中,研究由N个agakumar等。[6]地址小儿重症哮喘的精确定义的一小群30个孩子和他们的气道分子表型的重要挑战。以前的研究分为重症哮喘分为“难以治疗哮喘”(DA)和“严重耐治疗哮喘”(STRA)7]。DA的特点是哮喘控制差,尽管最大的处方治疗,包括高剂量的吸入剂和额外的药物由于共病。控制不良最常见的原因是治疗不良或不坚持治疗,或不良的心理和环境因素。STRA的另一个特点是,尽管采用了高剂量治疗,但持续控制不良,但最佳的依从性、过敏原控制和有效的吸入器技术[8]。本研究目前针对儿童重症哮喘的几个关键问题,包括临床和分子表型。值得注意的是,STRA本身是异质的,不同的STRA表现型正在被识别[9]。本研究聚焦于DA和STRA表型,其中STRA患者的哮喘控制没有改善,特征性的肺功能持续差,频繁发作和多发性特应性过敏。既往研究表明,早期atopy是儿童严重哮喘的主要危险因素,包括作为STRA表型特征的皮肤刺点试验、吸入剂和食物过敏原等[10]。虽然ñagakumar等。[6]显示,吸入性过敏原特异性IgE的没有显著差异,有可能是早期生命敏感信息可能有助于在早期定义这些群体。重要的是,血清总IgE水平和痰嗜酸粒细胞分别在STRA显著更高相比DA或控制的儿童。ñagakumar等。[6]强调,气道嗜酸粒细胞增多是非常具体的STRA,而不是DA。虽然这显然有助于区分这些基团,也暂时表示一个甚至更细微的“高和中间嗜酸性”基团的分类,如痰和/或血液引起的,可以是确实可行的。虽然目前低一些儿童受到阻碍,在STRA的更为确定的子表型进一步分层可能是巨大的病理生理的兴趣,但显然是一个挑战。然而,这一努力,如与本研究报告,是至关重要的,需要广泛的支持,以确定这一弱势患者群体的最具体的治疗方案。
重要的是,肺功能测试没有划分组,但均与正常肺功能值更具有可比性,其中,Nagakumar等。[6]断言,以评估过程中患者的稳定性质。Ťeague等。[11[支持这一事实,表明患有严重哮喘的儿童并不总是表现出肺功能不良,而是症状增加和加重。虽然设计具有挑战性,但评估急性加重时症状失控期间的STRA组可能更清楚地揭示潜在的分子差异。
根据免疫细胞在哮喘发病中的关键作用,Nagakumar等。[6]先前集中在最近鉴定的,稀有的淋巴细胞群体,即先天淋巴样细胞(劳工公约)与缺乏抗原特异性(非T,非B淋巴细胞)的。类似于Th2细胞,2型劳工公约(ILC2s)也产生白细胞介素(IL)4,IL5,IL13和除其他外,并参与重塑和炎症[12]。尽管从流行病学的角度来看,样本量相对较小,但这项基于免疫的研究产生了基本的结果。ñagakumar等。[13]先前观察到ILC2s存在于STRA儿童的痰中。在本研究中,他们关注了重症哮喘表型之间的差异,首次发现与DA相比,儿童STRA具有明显的气道分子表型,气道嗜酸性粒细胞和ILC2s (IL13定义)增加。痰液CD4+Th2细胞(CRTH2,IL4,IL13)在STRA都升高与控制孩子,而IL17+细胞在所有三组相似。
痰ILC2s的哮喘患儿的确切表型是未知的。在文献中,ILC2s是在粘膜组织最普遍的如肺,主要定义为林NEG,CD127+细胞。尽管如此,到目前为止,没有一个标记在一个位置定义ILC2s但不存在于任何其他网站,使这个人口非常不均匀[14]。作者通过Lin的细胞外(CD127, CRTH2)和细胞内标记物(IL13)定义了ILC2sNEGCD45+细胞。大多数呼吸道IL13+林NEGCD45+细胞被CD127-(约65%),该细胞的一半是CRTH2-只有16%是双重阳性。这些结果可能有助于了解严重哮喘的ILC2亚型。
除肺粘膜外,上气道粘膜还存在ILCs [12]。由于技术要求高的幼儿程序,该集团能够从少数患儿的采集痰标本的低量。此外,土著和地方社区代表一种罕见的人口本身,允许有限数量的功能实验(有限的标记、培养的ILC2实验)体外从成人)。值得注意的是,开发用于分析鼻拭子或鼻刷的小体积生物样品的技术将有助于在未来解开ILCs的作用,并可能提供关于其他关键细胞亚群的信息。这一方面以及分子表型的特征很可能不是一个细胞亚群的失衡,而是多个细胞亚群的失衡,这可能是进一步功能实验的相关方面,以提高我们对重症哮喘分子表型的理解。
一个开放的需要是更好地了解主要治疗严重哮喘的效果,即大剂量类固醇,在不同的细胞群。虽然类固醇已经被普遍引入[15,它们对最近定义的细胞群(如ILCs)的具体影响,在STRA和DA中都没有明确定义[16,17]。
在这种情况下,Nagakumar等。[6研究了系统性类固醇对诱导痰中不同ILC亚型和培养的PBMCs的影响,结果显示减少了气道ILCs (CRTH2)+和IL13+)及气道CD4+T细胞(CRTH2+和IL13+)后全身激素应用(肌内曲安西龙)在活的有机体内。此外,在STRA患者中观察到具有降低的呼出的一氧化氮,症状改善,并降低恶化的关联。这是与在减少的痰IL13表达相关,可能表明对全身性类固醇的敏感性。
然而,这些细胞是在最大剂量吸入糖皮质激素与STRA孩子的气道高。结果表明,土著和地方社区对全身激素敏感而吸入类固醇激素。此外,IL-13的频率+CD4+t细胞和使用IL13+国际劳工公约(林NEG)从致敏到屋尘螨(HDM)STRA患者HDM-刺激和布地奈德后显著减少(类固醇)与HDM提取物刺激体外。这表明,国际劳工公约本身是激素敏感。其他研究报告相反的结果,与ILC2s的激素抵抗的重症哮喘患者[18,这可能解释了为什么不是所有的哮喘患者都对皮质类固醇有反应。儿童和成人的确切剂量、使用途径和不同的易感性需要进一步研究。
虽然IL-17是与严重的,激素抵抗型成人哮喘,临床参数没有关联。在该研究与STRA儿童被发现。气道IL17+国际劳工公约没有在STRA增加与DA或控制和仍然升高下列类固醇治疗在活的有机体内和体外。此前,ILC3s主要定义为IL17产生细胞。然而,劳工公约可以从一个转换成另一种表型(可塑性),以及最近的数据表明,ILC2s转换成IL17产生ILC3细胞在囊性纤维化患者的[19]。如果观测到Nagakumar等。[6[误那痰+国际劳工公约有STRA和DA表型的小功能影响证实,他们对个性化的治疗作用服法需要仔细斟酌。
ñagakumar等。[6]设置的场景,解开分子机制对于这些挑战,虽然与STRA和DA儿童临床上明确界定。有几个关键问题需要关注。劳工公约的遗传或表观遗传风险因素和环境驱动修改的上下文中,如。通过微生物组,可能会让研究人员面对在这一小群儿童中权力和可行性的问题。此外,由于儿科患者的免疫系统不断发展,最初明确和控制良好的哮喘表型可能不稳定,并可能随时间而改变。因此,可塑性不仅存在于细胞层面,而且很可能也存在于“临床”层面,这使得临床医生不得不定期重新评估临床和分子调节。此外,稳定状态和恶化时间需要密切关注和重新调整诊断和治疗,可能在性质上不同。将这一技术付诸实施将需要定期的、容易获得的小型儿科患者生物标本,以及开发负担得起的技术来分析这些数据,至少在专门的儿科肺科中心是如此。然而,密切的临床随访、支持坚持治疗措施和治疗共病将是必不可少的。
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脚注
利益冲突:K. Laubhahn有没有透露。
利益冲突:B. Schaub报告来自DFG和欧盟的拨款,以及来自葛兰素史克、赛诺菲和诺华的个人咨询费,这些都不包括提交的工作。
- 收到2019年7月22日。
- 公认2019年7月31日。
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