抽象
HLA-G可以是在实体器官移植的保护http://bit.ly/2ZjnPFy
揭示人类白细胞抗原(HLA)系统的复杂性,是理解自我与非自我免疫生物学区别的基础。在实体器官移植中,同种免疫反应主要是由供体器官和受体宿主之间不同程度但不可避免的HLA失配(典型的HLAⅠ、Ⅱ类分子)所驱动。一般来说,供体与受体的HLA不匹配在实体器官中是最大的,因为逻辑上的原因,前瞻性的HLA匹配是不可能的。对于肺移植来说,这是正确的,尽管在移植时快速筛选细胞和抗原分析,之后有助于发现、减轻和管理与受者体内供体特异性抗体产生相关的风险。最近,新发展的表位分析是一个重要的进步,为更精确地破译由免疫原性失配驱动的供者特异性HLA抗体产生(DSA)[1]和移植物和受体的结果[2]。
的HLA-G分子是参与免疫应答的一般下调一种非经典的HLA分子。它的功能是通过其表达水平的调制:通过单核苷酸多态性(SNP)与整体多态性水平改性比经典的HLA分子,并从选择性剪接得到的膜质或可溶性亚型通常要低得多。它的作用已被记录在妊娠期糖耐量共同奇迹,越来越多的实体器官移植的治疗奇迹[3,4]。事实上,表达水平[五]或单倍型的某些[6]已经与差动接枝结果相关联。然而,仍有关于其在组织和表达增加已与更好的结果,而在支气管肺泡灌洗较低水平HLA-G的高全身水平肺移植的背景下的作用和影响(BAL)有很多争议与慢性肺同种异体移植功能障碍(CLAD)的风险增加有关。
在令人印象深刻的肺移植人群发表在这个问题上欧洲呼吸杂志,Lazarte等。[7]使用结合临床测量一个整体的,多维的方法:血液,肺活检和BAL采样;和DNA,mRNA和蛋白质的评估使用定量PCR,分别免疫和ELISA测定,为HLA-G以证明某些HLA-G SNP之间的关联显著等位基因与差动接枝结果;很可能是由HLA-G的表达在同种异体移植物上皮的电平来驱动。
更具体地讲,多变量分析显示,供体SNP + 3142与死亡率的增加有关,在5个,供者HLA-G SNP等位基因与降低全因死亡率和两个供体受体配对的HLA-G的SNP用CLAD无生存关联。无排斥患者也有在气道上皮细胞相比,在相同的活检白细胞增加HLA-G的表达。
在BAL隔间,更违反直觉的结果表明,可溶性HLA-G在病人谁稍后会发展CLAD较高,但观察到BAL和CLAD HLA-G成绩单之间没有关联。
虽然这些结果是非常有趣的和提示HLA-G在后移植CLAD发展和死亡率的重要作用,有留才能够有意义地将这些试验检测纳入常规临床实践中的决策需要回答几个关键问题。首先,如由作者指出的,本报告中所使用的技术方法仅探索HLA-G系统的一部分(7中的两个同种型;只有单体和未聚合形式)。其次,具体HLA-G SNP的与两个某些经典的HLA等位基因和HLA错配情况下的可能的交互作用不此分析的范围内,并且这一点,以及掺入急性(体液或细胞)排斥反应和DSA特定一个更深入的分析一级动力学随着时间的推移,在不同背景下的免疫抑制,可能会发现某些HLA-G多态性与目前使用的监测工具之间的重要联系。第三,较好的划定强度或以其它方式的任何特定HLA-G的SNP,与同种异体移植物排斥的风险的目前使用的诊断措施可进一步解释此报告中所观察到的死亡率和CLAD无存活的差异,从而增加效用它们的表达或蛋白质水平和接受的结果的呈现。事实上,DSA的发展和维持是抗体介导的排斥和慢性肺移植物功能障碍[最重要的危险因素之一8,9]和已经存在的证据表明,抗HLA抗体的存在与接枝HLA-G的表达相关联五]。
尽管存在上述局限性,这些结果仍然很有趣,足以表明供受体HLA-G匹配可能是未来改善移植结果的一种潜在有用方法。然而,考虑到走上这条道路可能存在的逻辑限制,任何此类建议的积极性都应该得到缓和。即使在进一步的前瞻性多中心研究中,HLA-G单核苷酸多态性分析对适度增加移植物预后不良风险的影响得到证实,人们也应该考虑任何此类策略的反作用。特别是,这种匹配策略,可能除了DQ匹配之外,在DQ匹配中,证据的主体相对较强[10],可显著延迟供者移植,从而增加移植等待名单上的死亡率。
在心脏和肺移植的上下文中一个有趣的发现是关于这两个胸器官的移植结果HLA-G供体 - 受体匹配的所观察到的作用是相反的,当分别评估。事实上,在SNP-201的供体受体配对与心脏移植术后不良预后相关[11],但在肺移植,其中作者很大程度上归因于作为肺同种异体移植物更紧密地连接到外部环境使之更容易定殖和/或感染“环境”的差异的积极结果。因此,将在随后的研究有趣根据在肺移植供体和受体HLA-G基因型比较定植和感染的速率;这可能为HLA-G在肺移植患者的重要作用提供了进一步的证据,因为细菌微生物感染(铜绿假单胞菌)12],呼吸道病毒[13]或真菌(烟曲霉)14]建立危险因素的患者较差的长期结果。
涉及HLA-G在从肺移植到CLAD和死亡率级联中的机制途径的进一步的证据是迫切需要的,特别是考虑到HLA-G匹配和可能特定功能的在心脏和肺移植上述差异。考虑到这一点,dUPIN等。[15]已经显示了T细胞同种异体反应性的在支气管上皮的抑制被削弱通过由HLA-G的中和恢复路径。此外,增加的BAL转化生长因子(TGF)-B的水平和血浆可溶性HLA-G的表达之间的相关性已被证明[五],与TGF-B是可诱导上皮至间质[经典促纤维化生长因子16],而且还间皮间质转化[17],其还参与肺纤维化[18]。
这项研究已被称赞为把供体回公式中考虑包层的发展和患者长期预后的时候,并提供进一步的证据表明,一些捐助者和受助人更容易较差移植后的结果。事实上,有侧重于捐助参数影响长期的结果,因为大多数研究只集中于接受者的特性研究较少。即供体器官的细节是最经常被遗忘,可以通过部分的事实,大多数的研究调查扩展准则捐赠者和接受者结果之间的关联解释的事实无法检测到有意义的长期分歧[19,20]。然而,最近,有证据表明,捐助DR15和DR7表达已与CLAD易感性相关[21],而较短的供肺端粒长度也与CLAD的风险增加相关[22]。
因此,这项研究进一步利用了不断增长的证据基础,即供体遗传学应始终被视为长期移植结果的一个重要因素,因为它们至少可能调节同种免疫反应和移植伤口愈合过程。这里,我azarte等。[7]研究的重点是HLA-G单核苷酸多态性,但在免疫系统和组织修复调节中还有许多多态性需要考虑[23]. 可以说,全基因组分析、生物信息评估和机器学习算法的新技术方法[24],集成了扩大观察和思考[中视野25],可能会导致越来越精确的全球方程式为预测未来长期移植结果。最后,也是更广泛地说,任何更深入的了解,我们可以得到HLA-G在确定肺移植结果的具体作用也许有一天能够被外推到一般的免疫学和传染病疾病的更广泛的阵列,并特别是在呼吸内科,对人群健康潜在影响更大。
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脚注
利益冲突:A.鲁有没有透露。
利益冲突:S.E.Verleden有没有透露。
- 收到2019年7月19日。
- 公认2019年8月20日。
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