文摘
肺动脉高血压的病理生理学(PAH)引起的蛋白激酶抑制剂(pki)仍不清楚。我们获得知识在这个罕见的和严重的病理进行了研究结合药物警戒方法和pki的药效学性质。
比例失调分析世界卫生组织药物警戒数据库VigiBase使用报告比值比(ROR)和95%置信区间的首次演出。然后,我们确定最相关的细胞感兴趣的目标通过一个系统的文献综述和相关药物警戒信号不同pki的亲和力。我们进一步进行了分层聚类分析来评估模式绑定关联。
积极的比例失调信号被发现达沙替尼,bosutinib ponatinib, ruxolitinib nilotinib。五non-receptor蛋白激酶明显与比例失调的信号:c - Src (r = 0.79, p = 0.00027), c-Yes (r = 0.82, p = 0.00015), Lck (r = 0.81, p = 0.00046)和林恩(r = 0.80, p = 0.00036),都属于Src蛋白激酶家族,TEC (r = 0.85, p = 0.00006)。的骨形态形成蛋白激酶信号通路似乎也扮演一个角色在PKI-induced PAH的病理生理学。有趣的是,达沙替尼关联概要文件似乎不同于其他pki的聚类分析。
该研究凸显了Src蛋白激酶家族的潜在作用和TEC pki引起的多环芳烃。这种方法结合药物警戒和药效学数据使我们产生一些关于疾病的病理生理学的假设;然而,结果被进一步的研究证实。
文摘
使用那些药物警戒数据库,多环芳烃被发现与达沙替尼,bosutinib ponatinib, ruxolitinib nilotinib。Src的潜在作用蛋白激酶和PAH TEC诱导蛋白激酶抑制剂是进一步强调。http://ow.ly/56sO30nMKMj
介绍
肺动脉高压是指平均肺动脉压力增加右心catheterisation(≥25毫米汞柱1]。病理生理学的特点是增加肺动脉平滑肌细胞的迁移和增殖,导致血管重塑(2]。分类提出的欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会指南定义了五组不同的病理特性描述不同临床肺动脉高压组(188bet官网地址1]。组1与肺动脉高血压(PAH),一种罕见的和威胁生命的条件特点是肺动脉的改造3),与各种各样的目的。事实上,多环芳烃可能是特发性、遗传、药物和毒素诱导,或与结缔组织病等病症有关,艾滋病毒感染、先天性心脏病或血吸虫病,世界范围内的异质性。
药物引起的多环芳烃,多个蛋白激酶抑制剂(PKI)达沙替尼已经越来越多的与多环芳烃(自2009年以来4,5]。最近,一些病例报道潜在联系或恶化的预先存在的多环芳烃与其他pki bosutinib等ponatinib和拉帕替尼6- - - - - -8]。
因为这些化合物抑制多种激酶,确定一个目标负责这样一个罕见的不良事件是具有挑战性的。我们因此混合药物警戒数据挖掘与pki的药效学特性获得知识转化为潜在机制这罕见的严重不良事件。
方法
研究设计
我们首先执行一个比例失调的分析从世界卫生组织(世卫组织)药物警戒数据库VigiBase (www.who-umc.org/vigibase/vigibase)。比例失调的分析在很大程度上是由监管机构用于生成“药物警戒信号”旨在评估假定的药物和药品不良反应(adr)之间的联系(9]。这种方法比较研究药物之间的报道比例和数据库中的所有其他药物对于一个给定的ADR。若干措施的比例失调的方法已被开发,但是没有公认的金标准(10]。他们不提供量化风险,但可以作为一个代理的ADR在没有其他的风险估计是可用的(即。极其罕见的adr) [11- - - - - -14]。在第二步我们确定细胞感兴趣的目标通过一个系统的文献回顾。最后,我们评估药物警戒比例失调信号之间的联系和不同pki的亲和力。
药物警戒数据库
VigiBase是世卫组织全球数据库安全个案报告(ICSRs)。提取时,该数据库包含大约1600万个疑似药品不良反应的报道,来自150多个国家,收集了自1968年以来。VigiBase为ICSRs提供患者信息,如性别、年龄、病史和国家;怀疑和伴随的药物用时间信息,以及药物指示和剂量;和不利影响的描述其严重性和结果。
选择的案例
我们使用了标准化的高层“肺高血压”一词的MedDRA(医学词典监管活动)术语识别从VigiBase肺动脉高压情况下。选择药物引起1型多环芳烃我们排除了所有ICSRs与心脏相关肺动脉高压的肺或血栓性疾病、结缔组织疾病、艾滋病病毒感染、先天性心脏病、血吸虫病。的细节可以在补充附录S1。
然后,ICSRs包含已知药物或毒素诱导多环芳烃(阿米雷司,氟苯丙胺、dexfenfluramine benfluorex,安非他命(dexamfetamine),芬特明和马吲哚)也被排除(15]。
pki的选择
选择pki与合理水平的信息来计算准确的报道优势比(ror),我们只包括在分析pki与100多名嫌疑人在VigiBase ICSRs报道1月1日,2002年和2017年12月31日(16]。alectinib,因此我们选择28药物:afatinib axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, crizotinib dabrafenib,达沙替尼,埃罗替尼、吉非替尼,ibrutinib,拉帕替尼,lenvatinib, lestaurinib, osimertinib, nilotinib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, regorafenib, ruxolitinib,索拉非尼,舒尼替,trametinib vandetanib, vemurafenib。
为了避免混淆的药物警戒信号解释,nintedanib和伊马替尼被排除在外先天的的选择,因为疑似原始的和指示的偏见。的确,很难区分的报道引起的多环芳烃nintedanib-treated患者的肺纤维化和药物无效imatinib-treated患者不良事件(17,18]。
识别蛋白激酶参与多环芳烃和pki与这些目标之间的联系
参与多环芳烃病理生理学细胞感兴趣的目标被确定通过系统的文献回顾与医学主题词MEDLINE(家族性原发性肺动脉高压(网))和蛋白激酶(网)。
关联数据提取感兴趣的目标从国际联盟的基本药理和临床药理学/英国药理学会指南(2018年19]。
比例失调的分析
我们第一次执行比例失调分析ROR方法为每一个PKI的利益视为可疑(20.]。我们比较多环芳烃报道的比例为每一个PKI与多环芳烃与所有其他相关药物的比例作为通过。信号检测的截止是定义为一个ROR下边界95%置信区间≥1和三个或更多情况下(21]。我们还进行了时序分析评估媒体安全警告的影响多环芳烃在报道不良事件的报告率,如前所述[22]。
统计分析
评估确定细胞之间的联系感兴趣的目标和药物警戒信号,我们计算之间的皮尔逊相关系数(r) -离解常数的对数Kd(pKd)和ROR。
我们提出更高的目标细胞的亲和力,较高的通知的“风险”怀疑药物引起的多环芳烃。为了考虑到多样性的比较,都假定值的统计显著性阈值是使用Bonferroni调整校正(23]。
敏感性分析的鲁棒性进行了评估结果:1)扣除pki,少于3例多环芳烃;2)标准化的时间在市场上不同pki在6年之后,美国食品和药物管理局批准日期,相应的达沙替尼之间的时间批准和首次发布安全警报;和3)执行相关使用其他关联数据,提取D阿维斯et al。(24]。
我们进一步进行层次聚类分析,通过分层k——聚类方法,评估受体亲和力的概要文件之间的相似度包括蛋白激酶(25]。
最后,对pki与重要的药物警戒相关比例失调信号我们研究媒体安全警告的影响报告的多环芳烃。此外,正如审稿人建议,我们进行了多项式回归分析评估暴露剂量和持续时间的影响结果的PAH病例(恢复/未恢复/死亡)
描述性的结果表示为平均值与标准偏差或中位数(四分位范围(差))。
3.2.3所有分析使用R版本(www.r-project.org)。
结果
选择的案例
到2017年12月31日,共计286 834 ICSRs相关22选定的pki。其中,733例肺动脉高压提取。排除的情况下与其他多环芳烃目的和伴随药物导致442 ICSRs包含在最终的分析(补充图S1)。
多环芳烃的描述情况下
PAH的442例中,193例女性(43.7%),202名男性(45.7%)和性是未知47 (10.6%);均值±sd年龄为57.6±15.8年。在75例胸腔积液与多环芳烃(17.0%)。中位数(差)多环芳烃之间的延迟和PKI介绍23岁(6.3 - -41.3)个月(206年数据用于ICSRs),与大量的异构性:bosutinib 2.9(1.7 - -12.8)个月,27.9(11.5 - -45.0)个月达沙替尼,nilotinib 11.7(2.6 - -22.0)个月,10.7(8.1 - -11.4)个月ponatinib ruxolitinib和12.0(3.9 - -49.1)个月。
蛋白激酶参与PAH的识别
35个蛋白激酶参与PAH病理生理学被确定通过文献综述(补充图S2):ALK1/5、AMPKa1/2 BMPR1/2、b - raf c-Yes, DDR1, EIF2K4, ERBb1, FAK, FGFR1/2, HER2, IGF1R, JAK1/2, JNK1/2,装备,Lck,林恩,HGF, PDGFRα/β,包裹,RAF1, ROCK2, Src,侦探,TIE2 VEGFR1/2/3。完整的定义/别名和最相关的引用的目标感兴趣的报道补充附录S2。
比例失调的分析
28中选定的pki,至少一个多环芳烃为22个案例被报道。积极的比例失调信号被发现达沙替尼,bosutinib, ponatinib, ruxolitinib nilotinib, ROR为28.64 (95% CI 25.53 - -31.93), 13.43 (95% CI 8.65 - -20.87), 3.88 (95% CI 1.86 - -7.46), 3.71 (95% CI 2.44 - -5.65)和3.39 (95% CI 2.43 - -4.73),分别。ror中表示图1。敏感性分析的结果(在市场上)标准化与主要的分析是一致的,除了nilotinib成为不重要的。研究的结果发表在补充附录S3和补充图S3。
药物剂量的295例和表示图2。在170多环芳烃与达沙替尼,只有两个剂量高于推荐报告。之间不存在相关性PKI剂量、持续时间的暴露和结果严重程度(数据没有显示)。
相关分析
在22 pki中确定VigiBase关联数据感兴趣的目标是用于16 (19]。5个蛋白激酶比例失调有显著相关性的信号:c - src (r = 0.79, p = 0.00027), c-Yes (r = 0.82, p = 0.00015), Lck (r = 0.81, p = 0.00046),林恩(r = 0.80, p = 0.00036)和TEC (r = 0.85, p = 0.00006)。方差的比例(r2)解释模型是0.72,0.67,0.64,0.64和0.72 c - src, c-Yes, Lck,林恩和TEC分别。相关分析的结果为每个目标分类根据其主要细胞功能介绍图3。
结果c-Yes、c - src和TEC依然显著的所有三个敏感性分析,虽然结果在两个Lck和林恩仍然重要。此外,另外两个目标变得显著比例失调相关的信号灵敏度分析排除PKI少于三种多环芳烃案例:ALK1 (r = 0.9)和ALK5 (r = 0.98)。研究的结果发表在补充附录S4。
聚类分析
我们进行了分层聚类的基础上每个PKI的关联数据。研究的结果发表在图4代表的PKI亲和度确定蛋白激酶参与了多环芳烃。达沙替尼关联概要文件不同于bosutinib, ruxolitinib nilotinib。
时间趋势分析
我们研究了多环芳烃的报道和媒体之间的关系安全警报的时间1000年年度比例的多环芳烃的分析报告不良事件报告为每个PKI与重大药物警戒信号比例失调。值得注意的是,一个重要的增长的速度通知达沙替尼和bosutinib第一媒体警报后可以看到。研究的结果发表在图5。
讨论
我们所知,这是第一个药物警戒的风险分析评估报告多环芳烃与PKI使用。超过1600万adr报告中提取的药物警戒数据库VigiBase的日期,286年834 ICSRs 28选择pki相关联,包括442多环芳烃。比例失调分析表明,达沙替尼,bosutinib ponatinib, ruxolitinib nilotinib显示显著的药物警戒信号。这些结果与文献一致,达沙替尼是最广泛的涉及PKI在感应或加重PAH (5,20.- - - - - -23]。最近,bosutinib, ponatinib和ruxolitinib也与多环芳烃(6,26]。结果nilotinib似乎不那么健壮,因为药物警戒比例失调信号消失在灵敏度分析和高剂量用于三分之一的病例。此外,证据确凿的案件报告仍缺乏nilotinib的文学。药物警戒信号发现ruxolitinib也可以质疑因为ruxolitinib规定治疗polycythaemia vera和基本thrombocythaemia承认导致肺动脉高压。否则,一系列出版的案例表明,拉帕替尼用于乳腺癌的PKI与人类表皮生长因子受体突变,也可能导致PAH,但只有一个系列的六名病人在这种情况下对心脏catheterisation确认pre-capillary PAH (27]。在我们的研究中,拉帕替尼显示出疲软,无意义的比例失调信号ROR为1.13 (95% CI 0.61 - -2.10)。虽然不包括在我们的研究由于缺乏报道ICSRs VigiBase, lorlatinib最近与多环芳烃(7]。还需要进一步的研究来证实这些最初的报告。
相关分析表明,c - src, c-Yes Lck,林恩和TEC PAH报告风险高度相关。Src酪氨酸激酶家族包含九个成员:他们三个(Src,菲英岛和是的)无所不在地分布和六(黑色,Yrk、Fgr Hck, Lck和林恩)是不同的表达取决于组织。Src酪氨酸激酶TWIK-related酸的关键敏感钾1(任务1)钾通道功能,作为辅助因子(28]。模仿缺氧条件下,抑制Src激酶任务1活动减少导致细胞内钙水平增加,从而增强血管收缩和血管重塑28]。然而,这些研究结果必须平衡的达沙替尼剂量研究,这与临床剂量的500倍。除了抑制蛋白激酶,达沙替尼可能诱导细胞凋亡和内皮细胞功能障碍通过增加线粒体活性氧(ROS)独立于Src家族激酶抑制(29日]。然而,没有重大改变日常的小鼠肺血流动力学参数与高剂量的达沙替尼(临床剂量的10倍)4周(29日]。考虑到可能的PKI剂量对发病的影响多环芳烃,次要目标可能也有重要的贡献,应该进一步阐明在临床前研究(30.- - - - - -32]。
TEC和林恩与胸膜积液通过免疫介导机制和可能是一个共同的信号通路解释这类疾病的高比例PKI-related PAH情况下(14,33]。符合dasatinib-induced胸腔积液的发生率很高,老鼠接受高剂量的达沙替尼发达胸腔积液后一段至少5周,支持直接联系高剂量的达沙替尼和胸腔积液的发展34]。有趣的是,这项工作突出,高循环水平的达沙替尼改变肺内皮渗透性ROS-dependent的方式在体外和在活的有机体内,导致胸腔积液。
骨形态形成蛋白信号通路成员异构在我们的研究结果显示。尽管ALK1、ALK5和BMPR1显示正相关在主或敏感性分析,BMPR2,遗传多环芳烃的主要原因,在我们的研究中没有任何相关性。骨形态形成蛋白信号通路参与细胞增殖、线粒体功能异常和炎症(18]。突变的BMPR2BMPR2受体的基因编码,占70 - 80%的遗传多环芳烃;此外,BMPR2浓度也已被证明能够降低患者肺组织中多环芳烃(35]。然而,估计表明,只有∼20%的个人与一个已知的基因突变在BMPR2将开发多环芳烃在他们的生活中,因此BMPR2突变表型表达的是必需的,但仅是不够的,增加一个人的发展中多环芳烃的机会(18,36]。有趣的是,Carusoet al。(37]最近表明,BMPR2减少,通过微mir - 124,导致线粒体华宝表型,或许可以解释线粒体ROS发现增加了Guignabertet al。(29日]。
没有相关联的血小板源生长因子和血管内皮生长因子蛋白激酶强化血管重塑的事实并不是一个多环芳烃由PKI的主要组成部分,它的观察是一致的多环芳烃在PKI停用后逆转。尽管如此,有一些证据表明发生不可逆转的PAH应该通过活性氧生成(26,38]。
基因突变被认为是宽容的疾病和需要额外的后生,炎症或环境因素发展的多环芳烃在这些突变的个体39]。同样,基于在体外和在活的有机体内发现,pki增加发展中多环芳烃的风险,但需要一个类似的遗传,表观遗传或环境“第二次打击”,这还有待确认(29日]。根据出版的系列,更高比例的男性可能会PKI-induced PAH,而多环芳烃的发病率在女性比男性高出四倍普通人群(18]。众所周知,雄性有一个糟糕的预后主要是因为右心室适应性反应的多环芳烃;因此我们不能排除激素和性参与引发多环芳烃(40]。
聚类分析,我们试图确定一个PKI家庭特别参与多环芳烃。结果主要是按照文献和一致的化学结构pki (41]。有趣的是,达沙替尼关联概要文件对蛋白激酶参与药物类中多环芳烃似乎独一无二的。然而,pki如vandetanib或crizotinib共享一个相似关联概要文件bosutinib, nilotinib ruxolitinib,但用于实体器官恶性肿瘤,并不与多环芳烃的报告(图4)。这个观察可能有助于阐明潜在的血液学的疾病在《创世纪》的角色之外的PAH抑制蛋白激酶。
鉴于药物警戒通知是基于自发报告系统,病例的数量和比例的药品可能取决于许多因素,如媒体安全警报、市场营销或选择性以来通知。因此,准确的人口暴露于一个给定的药物是未知的。说明这个变化,时间趋势分析显示大量增加的速度报道后第一个病例系列出版物和案例报告。然而,尽管这些偏见,相对风险之间的相关性和衡量比例失调被发现11]。此外,虽然我们检索所有病例的选择在这项研究中我们不能排除虚假的PAH的实例包括;的确,只有两例右心catheterisation异常结果。不幸的是,引入的药物不良事件不发生之后实现数据库中,以避免虚假的药物警戒信号,因此他们不能被用于选择。在两种情况下(达沙替尼和一个ruxolitinib)之前暴露于干扰素被发现,但没有考虑与多环芳烃发生强大到足以被排除在外。此外,新发病和加重多环芳烃被认为是类似的。comedications不幸的是,我们的研究,相关的疾病和药物剂量的高速率的限制在VigiBase ICSRs报告缺失的数据。这加强了药物不良反应报告所有可疑的药物警戒系统的重要性,以提高他们的效率42]。
在目前pharmacovigilance-pharmacodynamic分析,我们认为多环芳烃是由一个单一的蛋白激酶和我们没有占co-inhibition多种蛋白激酶。然而,我们试图解决这个限制通过执行聚类分析来识别高危组pki。最后,我们的研究没有能够发现抑制/激活非蛋白激酶细胞目标(如。水解酶G protein-coupled受体,电压门控离子通道或ligand-gated离子通道)。因此,其他目标的作用不能排除PKI-induced PAH的发病机理。
结论
我们所知,这是第一个药物警戒调查分析多环芳烃与pki相关联的风险。比例失调的分析表明,达沙替尼,以及bosutinib ponatinib, ruxolitinib nilotinib,有一个显著的比例失调的信号。这项研究强调了潜在的角色Src蛋白激酶家族和TEC pki引起的多环芳烃。总的来说,这项研究有助于更好的理解多环芳烃pki和识别潜在的利益目标,需要进一步探讨。
补充材料
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:l .短号没有披露。
利益冲突:c .艺没有披露。
利益冲突:m . Roustit拨款外的联合疗法的提交工作报告。
利益冲突:c . Guignabert没有披露。
利益冲突:mc。Chaumais报告非金融支持从Actelion股价从拜耳和个人费用,在提交工作。
利益冲突:m·亨伯特报告个人费用从Actelion股价,拜耳,葛兰素史克公司,默克和联合治疗,在进行这项研究的。
利益冲突:b Revol没有披露。
利益冲突:f·德斯巴没有披露。
利益冲突:d . Montani报告赠款和个人费用从Actelion股价和拜耳,BMS和个人费用,葛兰素史克,默沙东公司和辉瑞公司在提交工作。
利益冲突:J-L。Cracowski报告赠款Bioprojet和Topadur外提交的工作。
- 收到了2018年12月31日。
- 接受2019年2月17日。
- 版权©2019人队